李永莉

【摘要】目的：研究嚴(yán)重敗血癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥代動力學(xué)特點。方法：選取32例革蘭陰性敗血癥患者，給予25mg·t·kg-l阿米卡星治療，采用非房室模型處理分析阿米卡星在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)。結(jié)果：在32例革蘭陰性敗血癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥物分布平均值（0.36±0.05）L·kg^-1，血液清除率平均值（3.88±0.98） mL·min^-1 ·kg^-1。且患者的肌酐清除率（CCr）和血清肌酸酐（SCr）的相關(guān)性在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著意義。結(jié)論：嚴(yán)重的敗血癥患者采用高劑量的阿米卡星（≥25mg·kg^-1）治療時，要考慮到患者與普通人群的藥代動力學(xué)不同，考慮到敗血癥對其藥代動力學(xué)的影響并及時檢測其血藥濃度的變化。

【關(guān)鍵詞】阿米卡星；嚴(yán)重敗血癥；藥代動力學(xué)

敗血癥嚴(yán)重感染患者的發(fā)病率、死亡率高，不當(dāng)?shù)目股刂委熆赡軐?dǎo)致最終治療失敗，使患者死亡率增高。阿米卡星是一種典型的氨基糖苷類抗菌藥，可用于嚴(yán)重的革蘭陰性敗血癥患者的臨床治療。阿米卡星有劑量依賴性，同時阿米星卡的藥效依賴于藥物濃度。因阿米星卡的藥代動力學(xué)在敗血癥重癥患者體內(nèi)可能發(fā)生變化，對患者體內(nèi)的藥物濃度造成影響，從而影響藥效。因此探究嚴(yán)重敗血癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥代動力學(xué)，進一步為該藥的臨床應(yīng)用提供參考和依據(jù)，具有重要意義。本研究對32例革蘭陰性敗血癥患者給予25mg·kg^-1阿米卡星治療并計算分析了阿米星卡的藥代動力學(xué)特點，具體如下。

1、資料與方法

1.1臨床資料

選取我院在2014年1月-2015年4月期間收治的32例嚴(yán)重革蘭陰性敗血癥患者，給予阿米卡星進行治療。所有患者均對本研究知情且同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡<18周歲或者>65周歲的患者；（2）燒傷面積>20%體表面積的患者；（3）腹水及腎功能不全者；（4）前庭功能異常的患者；（5）妊娠期婦女；（6）使用其他氨基糖苷類藥物時間>2周的患者；（7）有氨基糖苷類藥物過敏史的患者；（8）腦膜炎、心內(nèi)膜炎、及免疫缺陷患者；（9）重癥肌無力患者。

1.3血藥濃度測定

在患者靜脈輸液前和開始靜脈輸液后的不同時間點通過輸液的裝置進行血液標(biāo)本采集。采集血液標(biāo)本時間點：靜脈輸液前Imin、靜脈輸液后0.25h、0.5h、1.5h、4.0h、8.0h、12.0h、18.0h、24.0h。采集的血液標(biāo)本體積為5ml，不加抗凝劑，待20min后血液凝集，進行離心（溫度保持4℃），吸取血清置于冰箱-80℃保存。利用TDx（Germany）分析儀檢測阿米卡星的血藥濃度。

1.4數(shù)據(jù)收集處理

記錄患者基本信息，根據(jù)快速生理和慢性健康評價表（APACHE II）對患者進行疾病嚴(yán)重性分級；記錄患者的各項檢查指標(biāo)：血清肌酸酐、全血細胞計數(shù)、血尿素氮、肝功能實驗、電解質(zhì)檢測等。利用Cockcroft and Gault方程評估肌酸酐清除率。

1.5藥代動力學(xué)檢測

應(yīng)用non-compartmental模型處理分析患者體內(nèi)阿米卡星的各藥代動力學(xué)指標(biāo)：藥物分布總?cè)萘縑d、總體清除率Cl、代謝半衰期（tl/2），24h內(nèi)的曲線下面積AUC、峰值即阿米卡星輸液30min后濃度、波谷即阿米卡星輸液24h后濃度。通過預(yù)測Vd平均值獲得最佳濃度，通過波谷確定毒性閾值。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理分析

用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0進行t檢驗、卡方檢驗及Pearson correlation相關(guān)性分析，以P<0.05為存在顯著性差異，認(rèn)為結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。

2、結(jié)果

2.1患者基本信息和檢查結(jié)果

選取的32例患者均被確診患有嚴(yán)重革蘭陰性敗血癥，可以使用阿米星卡進行治療?；颊哔Y料及檢查結(jié)果見表1。

2.2藥代動力學(xué)結(jié)果

靜脈輸液60min以上時，阿米卡星達到中間劑量1500mg。阿米卡星藥代動力學(xué)參數(shù)見表2。重癥患者Vd19及C120分別是（0.35+0.07） L·kg^-1、（3.87±0.94）mL·min^-1·kg^-1，與非重癥患者Vd和Cl比較，具有顯著性差異（P<0.05）。

2.3血藥濃度檢測結(jié)果

75%患者阿米卡星的峰值濃度>64mg·L^-1，全部患者波谷濃度>5mg·L^-1。阿米卡星Vd與APACHE II評分具有明顯相關(guān)性（P<0.05）?；颊甙⒚卓ㄐ荂Cr和SCr具有明顯相關(guān)性（P<0.05）。

3、討論

本研究顯示，嚴(yán)重敗血癥患者體內(nèi)阿米卡星的藥代動力學(xué)參數(shù)相對輕度患者或者正常志愿者，已經(jīng)發(fā)生了很大變化。因此治療嚴(yán)重敗血癥患者，需要給予更大劑量的藥物以達到其有效血藥濃度。嚴(yán)重敗血癥患者的氨基糖苷類藥物藥代動力學(xué)受多種因素的影響，在本研究中重癥患者第一階段體內(nèi)Vd是（0.42土0.12） L·kg^-1 ，明顯高于正常的志愿者指標(biāo)，具有顯著性差異。

通過研究我們發(fā)現(xiàn)，阿米卡星的首劑量與其Vd有一定比例關(guān)系，而Vd同時又受APACHE II評分的影響。因此，足夠的首劑量藥物有利于達到并保障藥物的有效濃度，從而使藥物能夠發(fā)揮其治療作用，降低發(fā)生細菌耐藥性的幾率。

本研究討論了與嚴(yán)重敗血癥患者生理變化密切相關(guān)的因素，以及臨床上的一些相關(guān)因素對氨基糖苷類藥物阿米卡星的藥物代謝動力學(xué)產(chǎn)生的影響。概括而言，確定阿米卡星首劑量時應(yīng)該參考患者血液動力學(xué)指標(biāo)變化選擇合理恰當(dāng)?shù)氖讋┝?，以達到藥物有效濃度保證發(fā)揮最佳藥效，這對嚴(yán)重敗血癥患者的治療具有指導(dǎo)意義。