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強(qiáng)化瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)造影劑腎病的預(yù)防作用

劉敏，閆杰，張?zhí)K川，楊明，朱磊，程波

(江漢大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北武漢430015)

【摘要】目的:探討慢性腎臟病2期的2型糖尿病患者接受冠狀動(dòng)脈造影檢查的安全性及不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)造影劑腎病(CIN)的預(yù)防作用。方法:選擇需接受冠狀動(dòng)脈造影檢查且腎功能處于慢性腎臟病2期的2型糖尿病患者76例。按簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組法分成兩組，每組入選患者38例，普通治療組患者接受瑞舒伐他汀10 mg、1次/晚治療;強(qiáng)化治療組患者接受瑞舒伐他汀20 mg、1次/晚治療。所有患者冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、血脂;術(shù)前及術(shù)后測(cè)24 h尿蛋白;檢測(cè)術(shù)前24 h和術(shù)后24 h、48 h、72 h及7 d的血肌酐水平。結(jié)果:冠狀動(dòng)脈造影檢查術(shù)后，兩組患者24 h尿蛋白均較術(shù)前升高，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);術(shù)后兩組患者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率均出現(xiàn)一過(guò)性下降，1周后恢復(fù)至術(shù)前水平。強(qiáng)化治療組患者CIN的發(fā)生率低于普通治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論:強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療對(duì)慢性腎病2期的2型糖尿病患者中是安全的，可以減少CIN的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】慢性腎臟病;瑞舒伐他汀;2型糖尿病;腎小球?yàn)V過(guò)率;24小時(shí)尿蛋白;造影劑腎病;冠狀動(dòng)脈造影

冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(coronary arteriography，CAG)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病)的診斷提供了可靠方法，但由于冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)對(duì)比劑的使用，造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)亦成為醫(yī)源性腎功能衰竭的重要原因［1-2］。2型糖尿病患者一般動(dòng)脈粥樣情況較重，往往需要接受冠狀動(dòng)脈造影檢查和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)術(shù)治療，但由于大多數(shù)2型糖尿病患者合并糖尿病腎病，使得這類(lèi)患者成為CIN的高風(fēng)險(xiǎn)人群［3］。既往研究［4］表明他汀類(lèi)藥物可以減少CIN的發(fā)生率，但CIN高風(fēng)險(xiǎn)人群使用他汀類(lèi)藥物的劑量尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)。本研究針對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率輕度降低的2型糖尿病患者，冠狀動(dòng)脈造影前給予不同劑量的瑞舒伐他汀，觀察不同劑量的瑞舒伐他汀對(duì)CIN發(fā)生率的影響。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

從2012年3月至2013年11月期間在本院行CAG檢查的2型糖尿病患者中篩選出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者76例。入選標(biāo)準(zhǔn): (1)年齡＞18歲; (2)eGFR介于60～90 mL/(min×1.73 m2)之間; (3)接受CAG或PCI，且CAG和/或PCI術(shù)過(guò)程順利; (4)入組前至少4周未使用任何種類(lèi)的對(duì)比劑; (5)入組前至少4周未服用他汀類(lèi)藥物; (6)術(shù)前至少1周未服用二甲雙胍或其他可能影響腎功能的藥物; (7)患者同意參加該研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)既往接受腎移植; (2)妊娠或哺乳期婦女; (3)嚴(yán)重肝功能異?；蚋斡不? (4)合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥; (5)中度及以上貧血(血紅蛋白＜90 g/L); (6)行急診PCI術(shù)患者; (7)術(shù)中造影劑劑量過(guò)大，超過(guò)最大用量，即5 mL×體質(zhì)量(kg)/基礎(chǔ)血清肌酐(mg/dl)［5］; (8)既往行冠脈搭橋術(shù)。

1.2研究方法

所有患者按簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組法分為兩組:普通治療組和強(qiáng)化治療組，每組各入選患者38例。所有患者均在冠狀動(dòng)脈造影前72 h開(kāi)始接受瑞舒伐他汀治療，普通治療組患者接受瑞舒伐他汀10 mg、1 次/晚治療;強(qiáng)化治療組患者接受瑞舒伐他汀20 mg、1次/晚治療。所有患者均在晚上21時(shí)服用瑞舒伐他汀。另外所有患者均接受阿司匹林、氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等基礎(chǔ)藥物治療。所有患者在冠狀動(dòng)脈造影前6 h開(kāi)始接受0.9％氯化鈉注射液(100 mL/h)水化治療，術(shù)后繼續(xù)予以0.9％氯化鈉注射液(100 mL/h)水化治療12 h。所有患者術(shù)中使用的對(duì)比劑均為非離子型等滲對(duì)比劑碘克沙醇，使用前預(yù)熱到37℃以減低粘度，術(shù)中記錄每個(gè)患者對(duì)比劑的用量。

所有患者術(shù)前檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、血脂;檢測(cè)術(shù)前24 h和術(shù)后24 h、48 h、72 h及7 d的血肌酐水平，術(shù)前根據(jù)eGFR評(píng)估基礎(chǔ)腎功能;術(shù)前及術(shù)后72 h測(cè)24 h尿蛋白。

1.2.1eGFR的計(jì)算本研究采用我國(guó)腎臟病學(xué)者根據(jù)我國(guó)慢性腎臟病人群特征，改良的腎臟病膳食改良試驗(yàn)(MDRD)公式來(lái)計(jì)算eGFR，評(píng)估患者的基礎(chǔ)腎功能。eGFR (mL/min/1.73m2)= 175×SCr (mg/dl)-1.234×年齡-0.179×(0.79女性)［6］。

1.2.2CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)本研究采用歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)(ESUR)推薦的CIN的定義:血管內(nèi)注射碘造影劑后3 d內(nèi)，在排除其它病因的前提下，腎功能發(fā)生損害，血清肌酐水平升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或比基礎(chǔ)值升高25％［1］。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，冠狀動(dòng)脈造影前后各計(jì)量資料的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn);使用造影劑前后肌酐比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本的t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者入組時(shí)一般資料的比較

由表1可見(jiàn)，兩組患者入組時(shí)的性別、年齡、合并高血壓病患者例數(shù)、行PCI治療患者例數(shù)、基礎(chǔ)腎功能(eGFR)、血紅蛋白、肝功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、血脂、24 h尿蛋白、術(shù)中對(duì)比劑用量等指標(biāo)差異無(wú)顯著性(P＞0.05)，具有可比性。

表1　兩組患者一般資料比較(n =38)

2.2使用對(duì)比劑前后兩組患者血肌酐的比較

使用對(duì)比劑后24～48 h，兩組患者的血肌酐均較使用前升高，術(shù)后48 h升高最為明顯，術(shù)后72 h均逐漸下降至正常。經(jīng)兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，強(qiáng)化治療組的肌酐水平整體低于普通治療組(F = 11.52，P＜0.05)，兩組肌酐水平隨時(shí)間延長(zhǎng)先升后降，治療后強(qiáng)化治療組肌酐上升幅度低于普通治療組;強(qiáng)化治療組患者術(shù)后24、48、72 h肌酐水平均低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為7.58，8.14，6.95; P＜0.05，表2)。

表2　使用對(duì)比劑前后兩組患者血清肌酐的比較(％)

2.3兩組患者CIN發(fā)生率的比較

普通治療組患者CIN發(fā)生率為42.86％ (15/38)，強(qiáng)化治療組為18.42％ (7/38)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.2711，P＜0.05)。

2.4使用對(duì)比劑前后兩組患者24 h尿蛋白的比較

兩組患者術(shù)后與術(shù)前相比24 h尿蛋白均顯著升高，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.154，2.268; P＜0.01);兩組患者治療前及治療后24 h尿蛋白相比均無(wú)顯著性差異(t值分別為1.012，1.156; P＞0.05)。

3　討論

隨著冠心病發(fā)病率的上升和CAG技術(shù)的推廣，越來(lái)越多的患者使用對(duì)比劑，CIN的發(fā)病率亦隨之升高。不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至給患者健康帶來(lái)嚴(yán)重的損害。2型糖尿病患者是CIN的高危人群，特別是伴腎小球?yàn)V過(guò)率降低的患者，這類(lèi)人群接受冠脈造影的安全性是醫(yī)生非常關(guān)注的問(wèn)題。本研究入選2型糖尿病且伴腎小球?yàn)V過(guò)率輕度下降的患者，術(shù)前予以不同劑量的瑞舒伐他汀，研究不同劑量的瑞舒伐他汀對(duì)CIN中的預(yù)防作用。

目前已知的CIN產(chǎn)生的機(jī)制包括: (1)含碘對(duì)比劑的直接化學(xué)毒性:這與對(duì)比劑的滲透壓有關(guān)。本研究中選用的是非離子型等滲對(duì)比劑(碘克沙醇)，其腎毒性低于高滲對(duì)比劑及低滲對(duì)比劑［7］。(2)腎血流動(dòng)力學(xué)變化:注射對(duì)比劑后血管表現(xiàn)為短暫的擴(kuò)張后繼而持續(xù)性收縮，導(dǎo)致腎血流量降低，腎小球?yàn)V過(guò)率減少。其機(jī)制可能為對(duì)比劑使用后血容量增加，引起血管短暫的擴(kuò)張;但由于血漿滲透壓增高而產(chǎn)生滲透性利尿，血容量降低，腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶釋放增加，引起腎血管收縮［8］，導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血。(3)氧化應(yīng)激:直接細(xì)胞毒性和腎血管收縮缺血引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。對(duì)比劑在腎血管內(nèi)停留的時(shí)間越長(zhǎng)對(duì)腎臟造成的損傷越大，對(duì)比劑在腎血管內(nèi)停留的時(shí)間與黏度有關(guān)。本研究中所有對(duì)比劑在使用前均預(yù)熱到37℃，以降低粘度，縮短對(duì)比劑在腎血管內(nèi)停留的時(shí)間，降低腎毒性。

本研究中普通治療組患者CIN發(fā)生率為42.86％，強(qiáng)化治療組CIN發(fā)生率為18.42％，發(fā)病率高于普通人群，這與本研究入選的患者均為CIN高風(fēng)險(xiǎn)人群有關(guān)。強(qiáng)化治療組CIN發(fā)生率較普通治療組降低，這說(shuō)明強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療在預(yù)防CIN中起到了重要作用。他汀類(lèi)藥物是膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，是最強(qiáng)的降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的藥。除了調(diào)脂作用外，其抗炎、抗凝、穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用使得其在臨床廣泛應(yīng)用［9］。Khanal等［10］分析了29 409例行PCI術(shù)治療的患者，其中術(shù)前接受他汀類(lèi)藥物治療的患者CIN的發(fā)病率較未接受他汀類(lèi)藥物治療的患者低(4.37 vs.5.93，P＜0.01)，因CIN導(dǎo)致透析的比率亦低于未服用他汀類(lèi)藥物組(0.32 vs.0.49，P =0.03)，并且證實(shí)他汀是CIN的保護(hù)因素(OR = 0.87;95％可信區(qū)間0.77-0.99)。Patti等［11］研究亦證實(shí)PCI術(shù)前他汀類(lèi)藥物治療可以降低CIN發(fā)生率。

曾有研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物會(huì)引起蛋白尿，但Law等［12］系統(tǒng)回顧了他汀類(lèi)藥物的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比較，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可以引起腎臟疾病或者是蛋白尿，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腎小球率過(guò)濾(GFR)的下將。Athyros［13］在研究中發(fā)現(xiàn)使用他汀的患者肌酐清除率增加4.9％，沒(méi)有使用他汀的患者肌酐清除率下降5.2％。還有很多臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示他汀類(lèi)藥物對(duì)延緩慢性腎臟疾病［14］，對(duì)減少腎移植術(shù)后慢性移植腎腎病進(jìn)展都是有利的［15］。本研究中兩組患者行CAG后尿蛋白均有所增加，但強(qiáng)化治療組低于普通對(duì)照組，這說(shuō)明對(duì)比劑的使用造成了腎損害，尿蛋白增加，他汀類(lèi)藥物的腎臟保護(hù)作用可以減少尿蛋白。

本研究雖然觀察例數(shù)較少，但為CIN高?；颊咝蠧AG檢查時(shí)CIN的預(yù)防提供了方法。CIN是一個(gè)需要多學(xué)科共同努力解決的問(wèn)題，希望本結(jié)果能夠?yàn)檫M(jìn)一步的研究提供線(xiàn)索。

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(學(xué)術(shù)編輯:夏成云)

Preventive effect of high dose rosuvastatin on contrast-induced nephropathy in patient underwent coronary angiography

LIU Min，YAN Jie，ZHANG Su-chuan，YANG Ming，ZHU Lei，CHENG Bo

(Department of Cardiology，the Affiliated Hospital of Jianghan University，Wuhan 430015，Hubei，China)

【Abstract】Objective: To evaluate the safety of patients with diabetes mellitus type 2 and chronic kidney disease stage 2 accepted coronary arteriography (CAG)，and to investigate the preventive effect of different doses of rosuvastatin on contrast-induced nephropathy (CIN).Methods: We enrolled 76 cases of patients with diabetes mellitus type 2 and chronic kidney disease stage 2 which needed to receive CAG.All patients were divided into two groups by simple randomization.Each group enrolled 38 cases of patients.Patients of conventional therapy group received treatment of rosuvastatin 10 mg per night，and patients of intensive therapy group received treatment of rosuvastatin 20 mg per night.Routine blood，liver function，fasting blood glucose，glycosylated hemoglobin A1c，serum uric acid，blood lipids were test in all the patients before CAG.24-hour urine protein was tested before and after CAG.Renal functions of all the patients were tested 24 hours before and 24 hours，48 hours and 72 hours after CAG.Sever days after CAG，the renal function of all the patients were tested again.Results:24-hour urine protein of two groups were increased after CAG，but two groups had not significant difference (P＞0.05).Estimated glomerular filtration rate (eGFR)of the two groups of patients had a transient decrease and recovery to the preoperative level after 1 week.The incidence of CIN of intensive therapy group was lower than that of conventional therapy group.The incidence of two groups had significant difference (P＜0.05).Conclusion: Treatment of rosuvastatin 20 mg per night in patients with diabetes mellitus type 2 and chronic kidney disease stage 2 is safety and can reduce the incidence of CIN.

【Key words】Chronic kidney disease; Rosuvastatin; Diabetes mellitus type 2; Estimated glomerular filtrationbook=378,ebook=111rate;24-hour urine protein; Contrast-induced nephropathy; Coronary arteriography

通訊作者:張?zhí)K川，E-mail: zhangsuchuan@163.com

作者簡(jiǎn)介:劉敏(1971-)，女，湖南人，碩士，副教授，研究方向:心血管病學(xué)。

基金項(xiàng)目:武漢市科技計(jì)劃項(xiàng)目(200951999575)

收稿日期:2015-01-14

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.03.26

【文章編號(hào)】1005-3697(2015)03-0377-04

【中圖分類(lèi)號(hào)】R691.9

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2015-6-19 17∶39網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150619.1739.024.html