新型含嘧啶的苯氧乙酸酯類衍生物的合成*

夏　瑩，烏　恩，布　仁，巴俊杰，潘樂鴦，額爾敦(內蒙古醫(yī)科大學藥學院，內蒙古呼和浩特　010110)

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新型含嘧啶的苯氧乙酸酯類衍生物的合成*

夏瑩，烏恩，布仁，巴俊杰，潘樂鴦，額爾敦
(內蒙古醫(yī)科大學藥學院，內蒙古呼和浩特010110)

摘要:以對羥基苯甲醛和一氯乙酸為起始原料，經羥醛縮合、關環(huán)及酯化等反應合成了6個含有嘧啶雜環(huán)的新型苯氧乙酸酯類衍生物，其結構經1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS表征。

關鍵詞:苯氧乙酸;嘧啶;胡椒基;降血脂;合成

金資助項目(YKD2014BQ12)

通信聯系人:額爾敦，博士，講師，Tel.0471-6653172，E-mail:eerdun0803@163.com

高脂血癥是代謝系統的常見疾病，其發(fā)病范圍廣、起病隱匿，對身體危害大，嚴重影響生活質量，已成為全世界都在努力克服的難題。

近年來研究常用苯氧乙酸藥效團與雜環(huán)原子核如嘧啶、哌啶、吡啶、噁唑及吲哚等拼合，展現出顯著的降血脂活性，藥理實驗發(fā)現其在降低甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白及升高高密度脂蛋白方面均優(yōu)于非諾貝特［1－8］。

胡椒基衍生物具有抗氧化、抗高血壓、抗胃潰瘍、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜抗驚厥、殺菌消炎、胰島素增效、降血脂和抗心血管疾病等多種作用，其中蓽茇提取物的降血脂作用被廣泛關注。研究結果表明蓽茇及其有效成分具有明顯的降血脂作用［9－13］。

酯化產物在藥代動力學方面具有優(yōu)勢。2011 年Bandgar等［14］合成了非諾貝特酸酯的前藥并對其進行生物活性評價。結果表明，二者的親脂性相似，但前藥表現出顯著的降血脂活性，在口服給藥50 mg·kg－1·d－1，連續(xù)用藥8 d后，小鼠血漿中甘油三酯降低47%; 2012年Bandgar等［15］合成了苯扎貝特的酯類前藥并用瑞士白鼠對其進行生物活性評價，和苯扎貝特做對照，其中一個化合物口服給藥50 mg·kg－1·d－1，連續(xù)用藥8 d后，小鼠血漿甘油三酯水平下降了30%，顯示出優(yōu)越的降脂活性，另外幾個前藥和苯扎貝特比較，親脂性更強。此外，烏恩研究小組［16］早在1993年前后就通過藥理實驗研究胡椒堿的降血脂作用，并在2013年做了胡椒堿及胡椒酸甲酯降血脂作用的對比研究，結果表明胡椒酸甲酯具有較好的降血脂作用。

Scheme 1

以上研究結果表明，(1)酯化產物在藥代動力學方面的性質要優(yōu)于原形藥物［14－16］;(2)側鏈取代基為強電負性基團時，藥理作用相應增強;(3)在苯氧乙酸結構的基礎上引入雜環(huán)可以提高活性［1－8］;(4)天然產物胡椒基衍生物降血脂療效肯定且毒副作用小［11－13］。

鑒于此，本課題組參考文獻［8］方法已經合成了一系列含有嘧啶的苯氧乙酸衍生物，在前期研究［16］的基礎上，本文擬通過酯化反應引入天然降血脂成分胡椒基團，從而提高二者的藥理協同作用。即以對羥基苯甲醛和一氯乙酸為起始原料，經取代、羥醛縮合及關環(huán)反應制得苯氧乙酸衍生物(4a和4d); 4a和4d分別與甲醇(5a)，異丙醇(5b)或芝麻酚(5c)反應經酯化反應合成了6個含有嘧啶雜環(huán)的新型苯氧乙酸酯類衍生物(6a～6f，Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR，IR 和HR-ESI-MS表征。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

XRC-1型雙目顯微熔點儀(溫度未校正); Bruker 500 M AVANCEⅢ型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標); IR-440型紅外光譜儀(KBr壓片); Q Exactive型質譜儀。

4a和4d參考文獻［8］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)6a，6b，6d和6e的合成(以6a為例)

在反應瓶中依次加入4a 101.7 mg(0.3 mmol)，三乙胺0.45 mL及甲醇10 mL，攪拌下緩慢加入HATU 171.0 mg(4.5 mmol)的DMF(2 mL)溶液，于室溫反應36 h(TLC檢測)。濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=1∶1］純化得6a。

用類似方法合成6d(后處理:攪拌下將反應液緩慢加入10 mL蒸餾水中，析出固體，依次經過濾、水洗及干燥處理)。

以異丙醇(10 mL)為溶劑，用類似方法合成6b和6e(經蒸餾水中析出固體的方法純化)。

6a:咖啡色固體，收率73.42%，m.p.127℃～130℃;1H NMR δ:8.274～8.202(m，2H，ArH)，8.184～8.160(m，2H，ArH)，7.666(s，1H，a-H)，7.368～7.333(m，2H，ArH)，7.078～7.046(m，2H，ArH)，6.702(s，2H，NH2)，4.898(s，2H，CH2)，3.723(s，3H，OCH3);13C NMR δ:169.54，165.03，164.84，164.33，163.93，163.06，159.99，134.38，134.36，130.78，129.78，129.71，129.03，128.86，116.01，115.84，115.05，114.97，101.41，65.07，52.34; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H16N3O3F{［M + H］+} 354.124 8，found 354.126 6。

6b:灰色固體，收率89.83%，m.p.79℃～82℃;1H NMR δ:8.302～8.274(m，2H，ArH)，8.198(d，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.682(s，1H，a-H)，7.447～7.421(m，2H，ArH)，7.050(d，J=8.7 Hz，1H，ArH)，6.626(s，2H，NH2)，5.025～4.974(m，1H，OCH)，4.850(s，2H，CH2)，1.235～1.163(m，6H，CH3);13C NMR δ:168.51，160.15，129.85，129.78，129.07，116.03，115.86，115.02，101.50，68.91，65.37; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C21H20N3O3F{［M + H］+} 382.156 1，found 382.156 1。

6d:土黃色固體，收率75.19%，m.p.158℃～161℃;1H NMR δ:8.200～8.143(m，4H，ArH)，7.598(s，1H，a-H)，7.067～7.021(m，4H，ArH)，6.600(s，2H，NH2)，4.892(s，2H，CH2)，3.853(s，3H，CO2CH3)，3.738(s，3H，OCH3);13C NMR δ:169.55，164.63，164.44，164.29，161.62，159.87，130.98，130.20，128.96，128.94，114.93，114.36，100.84，65.07，55.77，52.34; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H19N3O4{［M +H］+}366.144 8，found 366.145 5。

6e:土黃色固體，收率82.05%，m.p.112℃～114℃;1H NMR δ:8.205～8.146(m，4H，ArH)，7.602(s，1H，a-H)，7.067～7.034(m，4H，ArH)，6.599(s，2H，NH2)，5.040～4.990(m，1H，OCH)，4.877(s，2H，CH2)，3.839(s，3H，OCH3)，1.236～1.175(m，6H，CH3);13C NMR δ:168.55，164.62，164.42，164.29，161.62，159.92，130.91，130.20，128.97，128.91，114.92，114.36，100.81，68.90，65.31，55.77; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C22H23N3O4{［M + H］+} 394.176 1，found 394.176 0。

(2)6c和6f的合成(以6c為例)

在反應瓶中依次加入4a 101.7 mg(0.3 mmol)，5c 49.7 mg(0.36 mmol)，HATU 171.1 mg(0.45 mmol)，三乙胺約0.45 mL及DMF 10 mL，攪拌下于室溫反應過夜。加入蒸餾水析出大量固體，依次經過濾、水洗及干燥得6c。

用類似方法合成6f。

6c:土黃色固體，收率89.11%，m.p.155℃～158℃;1H NMR δ:8.384～8.356(m，2H，ArH)，8.323～8.279(m，2H，ArH)，7.843(s，1H，a-H)，7.465～7.430(m，2H，ArH)，7.255(d，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.951(d，J=8.5 Hz，1H，ArH)，6.882(d，J=2.0 Hz，1H，ArH)，6.663～6.642(m，1H，ArH)，6.073(s，2H，OCH2O)，5.226(s，2H，NH2)，4.932(s，2H，CH2);13C NMR δ:168.07，165.87，163.89，161.13，148.14，145.68，144.57，130.81，130.74，130.12，116.51，116.34，115.49，114.49，108.51，104.16，102.34，102.29，65.23; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H18N3O5F{［M + H］+} 460.130 3，found 460.132 6。

6f:黃綠色固體，收率73.21%，m.p.189℃～192℃;1H NMR δ:9.013(s，2H，NH2)，8.259(d，J=8.7 Hz，2H，ArH)，7.834(s，1H，a-H)，7.448(d，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.398(s，2H，CH2)，7.268(d，J=8.7 Hz，2H，ArH)，7.149(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.946(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.872(s，1H，ArH)，6.641(d，1H，ArH)，6.070(s，2H，OCH2O)，5.194(s，3H，OCH3);13C NMR δ:167.44，162.65，160.70，152.22，147.59，145.13，144.03，138.91，131.41，129.66，120.10，115.01，114.38，113.90，113.25，107.93，103.55，101.73，101.43，64.72，55.53; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C26H21N3O6{［M + H］+} 472.150 3，found 472.153 2。

2　結果與討論

2.1表征

1H NMR分析表明，6a～6c中與氟原子相連的苯環(huán)上的氫由于受氟的影響，由理論上的雙峰變?yōu)槎嘀胤濉?c和6f中叉甲二氧基上的氫吸收峰均位于δ 6.070～6.073，可知δ 6附近吸收峰為胡椒基的特征峰。

13C NMR分析表明(6f為例)，既存在苯氧乙酸結構的碳原子，也同時出現了5c分子的特征峰。與5c的13C NMR相比，均不同程度向低場移動，其中C22吸收峰由δ 101.2移至δ 101.4，略微向低場移動，這是由于受到苯氧乙酸結構的影響。其中C16吸收峰位于δ 144.0，與5c的δ 150.4相比稍有降低，由此可見苯氧乙酸與5c通過酯基連在一起，形成了芝麻酚苯氧乙酸酯。

HR-ESI-MS分析結果與各化合物的相對分子質量相符，同位素分布對應一致，與Scheme 1預期結構吻合。

2.2合成

以對羥基苯甲醛、一氯乙酸、胍鹽酸鹽及5c等為原料，經羥醛縮合、關環(huán)及酯化等反應合成6a～6f，用無水乙醇重結晶均可獲得晶體。整個合成過程力求使用對毒性較小的水和醇做反應溶劑，實現了綠色合成。

采用全合成的方法，在含嘧啶的苯氧乙酸結構的基礎上引入具有調血脂活性的天然產物結構胡椒基，使西藥藥效團與天然產物結構有機結合，期望提高二者在降血脂方面的藥理協同作用，以期獲得藥理活性更高、毒副作用更小的降血脂新藥，有關藥理實驗尚在進行中。

參考文獻

［1］Maria G P，Ernesto S，Fabio G.Reaction of caesium 4-chlorophenate and chlorohydrins fromthreonines:Synthesis of clofibrate analogues［J］.Tetrahedron Asymm，2005，16:783－791.

［2］Ye X Y，Farrelly D，Flyann N.Design，synthesis，and structure-activity relationships of piperidine anddehydropiperidine carboxylic acids as novel，potent dual PPARα/γ agonists［J］.Bioorg Med Chem Lett，2008，18:3545－3552.

［3］Suzuki M，Iwasaki H，Fujikawa Y，et al.Synthesis and biological evaluations of condensed pyridine and condensed pyrimidine based HMG-CoA reductase inhbitors［J］.Bioorg Med Chem Lett，2001，11:1285－1287.

［4］Sashidhara K V，Kumar M，Sonkar R，et al.Indolebased fibrates as potential hypolipidemic and antiobesity agents［J］.J Med Chem，2012，55(6):2769－2779.

［5］Bernd K，Hans H，Roland H.Structure-based design of indole propionic acids as novel PPARα/γ co-agonists ［J］.Bioorg Med Chem Lett，2006，16:4016－4023.

［6］Filzen G F，Bratton L D，Geyer A.Synthesis and SAR of selective benzothiophene，benzofuran，and indolebased peroxisome proliferator-activated receptor δ agonists［J］.Bioorg Med ChemLett，2007，17:3630－3637.

［7］Mokale S N，Elgire R D，Sakle N S，et al.Microwave-assisted synthesis，hypolipidemic and hypoglycemicactivity of some novel 2-(4-(2-amino-6-(4-substitutedphenyl)-pyrimidin-4-yl)-phenoxy)-2-methyl propanoic acid derivatives［J］.Arch Pharm，2012，345(1):22－27.

［8］Santosh N Mokale，Maheshwari T Shete，Sameer I Shaikh，et al.Synthesis and hypolipidemic activity of novel 2-(4-(2-amino-6-(4-substituted phenyl)pyrimidin-4-yl)-2-substituted phenoxy)acetic acid derivatives［J］.Chem Biol Drug Des，2012，79:548－552.

［9］李熙燦，趙小軍，謝學明.蓽茇揮發(fā)油清除自由基作用及其與分子結構的關系［J］.中國新藥與臨床藥理，2006，17(3):218－219.

［10］白音夫，楊宏昕.蓽茇揮發(fā)油對動物實驗性胃潰瘍的保護作用［J］.中草藥，2000，31(1):41－45.

［11］李月廷，王海梅，吳恩，等.胡椒酸甲酯對大鼠血清膽固醇的調整作用及機理等報道［J］.中草藥，1993，24(l):27－29.

［12］Ramasamy S V，Namasivayam N.Efficacy of piperinean alkaloidal constituent from pipernigrum on erythrocy tean tioxidant status in high fat diet and antithyroid drug indueed hyperlipidemic rats［J］.Cell Biochemistry and Function，2006，24(6):491－499.

［13］烏恩，烏樂，吳恩巴雅爾.幾種胡椒基羧酸酯降血脂作用的研究［J］.內蒙古醫(yī)學院學報，1994，16(l):36－38.

［14］Bandgar B P，Sarangdhar R J，Khan F，et al.Synthesis and biological evaluation of orallyactive hypolipidemic agents［J］.J Med Chem，2011，54(16):5915－5926.

［15］Bandgar B P，Sarangdhar R J，Fruthous K，et al.Synthesis and biological evaluation of ester prodrugs of Benzafibrate as orally active hypolipidemic agents ［J］.Eur J Med Chem，2012，57:217－24.

［16］烏恩，周昊霏，韓松原.胡椒堿與胡椒酸甲酯降血脂作用對比研究［J］.西部醫(yī)學，2013，25(8):1146－1147.

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Synthesis of Novel Phenoxy Acetic Acid Derivatives Containing Pyrimidine

XIA Ying，WU En，BU Ren，BA Jun-jie，PAN Le-yang，E Er-dun
(College of Pharmacology，Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China)

Abstract:Six novel phenoxy acetic acid derivatives containing a pyrimidine heterocycle group were synthesized by aldol condensation，ring closure and esterification，etc，using p-hydroxybenzaldehyde and chloroacetic as the starting materials.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，IR and HR-ESI-MS.

Keywords:phenoxy acetic acid; pyrimidine; piperonyl; lipid-lowering; synthesis

作者簡介:夏瑩(1986－)，女，蒙古族，內蒙古赤峰人，碩士研究生，主要從事藥物化學的研究。E-mail:juzi572413@163.com

基金項目:內蒙古自然科學基金資助項目(2015MS0207);教育部歸國留學基金(2015)資助項目;內蒙古醫(yī)科大學博士啟動基

收稿日期:2014-11-12;

修訂日期:2015-08-12

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1026 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O626; O621.3