王秀華，張婉直

(西安力邦肇新生物科技有限公司，西安　710077)

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沙坦類降壓藥與美托法宗聯(lián)合用藥的成藥性評(píng)價(jià)

王秀華，張婉直

(西安力邦肇新生物科技有限公司，西安710077)

摘要：目的通過(guò)單次及多次給藥的協(xié)同降壓作用，探索復(fù)方藥物組成及用藥劑量。方法采用自發(fā)性高血壓模型大鼠(SHR)作為研究對(duì)象，給藥后觀測(cè)血壓、心率、尿量和腎功能等水平，檢測(cè)數(shù)據(jù)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果各受試物對(duì)SHR均有顯著的降壓作用，并且合用均較單用的降壓作用明顯。結(jié)論沙坦類降壓藥與美托法宗合用有一定的協(xié)同降壓作用，其降壓作用與復(fù)代文相當(dāng)，但利尿作用則較復(fù)代文弱，提示對(duì)電解質(zhì)紊亂有一定預(yù)防作用。

關(guān)鍵詞：沙坦類降壓藥；復(fù)代文；美托法宗；閾劑量；協(xié)同降壓作用

心腦血管疾病已成為人類死亡病因的頭號(hào)殺手，而降壓達(dá)標(biāo)則是減少心腦血管病發(fā)生及死亡的關(guān)鍵。由于高血壓是多重機(jī)制產(chǎn)生的疾病，為增強(qiáng)降壓效果而不增加不良反應(yīng)，低劑量單藥治療療效不滿意的，可以采用2種或多種降壓藥物聯(lián)合治療，低劑量復(fù)方制劑也可作為降壓治療的起始藥和維持藥[1-4]。

噻嗪類利尿劑具有良好的療效和性價(jià)比。美托法宗與氫氯噻嗪都作用于遠(yuǎn)曲小管，阻斷Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少Na+和C1-重吸收，促進(jìn)Na+、C1-和水的排出[5]。沙坦類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的降壓強(qiáng)度和幅度與其他標(biāo)準(zhǔn)降壓藥基本相同[6]。噻嗪類利尿劑與沙坦類的聯(lián)合，是目前公認(rèn)的可優(yōu)先選擇的聯(lián)合降壓治療方案[7]，臨床上復(fù)方制劑有復(fù)代文、安博諾和美嘉素。雖然氫氯噻嗪是大多數(shù)單片復(fù)方制劑中的主要成分，但其降壓療效弱于氯噻酮和美托法宗。目前的高血壓指南并未具體推薦使用何種噻嗪類利尿劑。本研究主要觀察沙坦類降壓藥替米沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦分別與利尿藥美托法宗聯(lián)合使用的協(xié)同降壓作用，以期尋找最佳組合。

1 儀器與材料

1.1 儀器Softron智能無(wú)創(chuàng)血壓計(jì)(北京軟隆生物技術(shù)有限公司，BP-98A Series)；日立生化儀(日本日立公司，HITACHI 7080)。

1.2 試藥復(fù)代文(Novartis Farma S.p.A.(I)，批號(hào)T7015)；替米沙坦(浙江天宇藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20121106)；纈沙坦(珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司，批號(hào)64613070201)；厄貝沙坦(珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司，批號(hào)62514020104)；美托法宗(西安力邦肇新生物科技有限公司，批號(hào)20130901)；羧甲基纖維素鈉(CMC-Na，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20100925)；水合氯醛(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20140304)

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自發(fā)性高血壓模型大鼠SHR，體質(zhì)量280～350 g，雄性，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，合格證號(hào)為SCXK(京)2012-0001。

2 方法

2.1 沙坦類與美托法宗單用單次給藥閾劑量的篩選取自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)20只，適應(yīng)性養(yǎng)1周后，分成5組：陰性對(duì)照組，美托法宗組，纈沙坦組，替米沙坦和厄貝沙坦組。按照各自藥物的臨床劑量，折算SHR的給藥劑量， 陰性對(duì)照組灌胃給予5 g·L-1的CMC-Na；替米沙坦組1，2，4和8 mg·kg-1；纈沙坦組2，4，8和16 mg·kg-1；厄貝沙坦組3.75，7.5，15和30 mg·kg-1；美托法宗組0.025，0.05，0.1和0.2 mg·kg-1。預(yù)摸4個(gè)藥物對(duì)SHR降壓的閾劑量：灌胃給藥，首先給予最低劑量，1 h后測(cè)定該大鼠血壓，若無(wú)降壓，重復(fù)給予上次劑量，再觀察1 h，若無(wú)降壓作用，再次給藥。上述藥物均做到有降壓作用的劑量為止，該劑量就為藥物對(duì)SHR的閾劑量。20只SHR分2次實(shí)驗(yàn)，洗脫時(shí)間為3～4 d，使每組的動(dòng)物數(shù)為8只。觀察時(shí)間點(diǎn)為0，1，2，3和4 h。觀察受試物單次給藥對(duì)SHR血壓和心率的影響。

2.2 沙坦類與美托法宗聯(lián)合單次給藥協(xié)同降壓作用雄性SHR40只，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，分為8組，每組5只動(dòng)物。即陰性對(duì)照組(5 g·L-1的CMC-Na)、替米沙坦組、纈沙坦組和厄貝沙坦組、美托法宗組、替米沙坦+美托法宗組、纈沙坦+美托法宗組和厄貝沙坦+美托法宗組。SHR單次灌胃給藥，用Softron智能無(wú)創(chuàng)血壓計(jì)檢測(cè)大鼠血壓和心率。觀察時(shí)間點(diǎn)為0，1 h的血壓和心電圖。各組大鼠代謝7 d后，重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，使每組的動(dòng)物數(shù)為10。各組大鼠再代謝7 d后，分為陰性對(duì)照組(5 g·L-1的CMC-Na)、美托法宗組、替米沙坦+美托法宗組、纈沙坦+美托法宗組和厄貝沙坦+美托法宗組，單次灌胃給藥后，立即放于代謝籠中，接取尿量，統(tǒng)計(jì)1～4 h的尿量。

2.3 纈沙坦+美托法宗與復(fù)代文降壓作用的比較研究取雄性SHR 40只，先測(cè)定給藥前各SHR的血壓和心率，按照收縮壓隨機(jī)分層分組，分成對(duì)照組(為5 g·L-1的CMC-Na)；纈沙坦+美托法宗高劑量組 8+0.1 mg·kg-1、低劑量組 4+0.05 mg·kg-1；復(fù)代文(纈沙坦+氫氯噻嗪)高劑量組 8+1.25 mg·kg-1、低劑量組 4+0.625 mg·kg-1，每組各8只大鼠。每天按照100 g體質(zhì)量灌胃1 mL給藥。測(cè)血壓時(shí)間點(diǎn)為給藥后1，3，7 d，測(cè)定上述藥物給藥2 h后對(duì)SHR血壓和心率的影響。上述大鼠尿量觀察時(shí)間點(diǎn)為各受試物給藥后第2天和第8天，當(dāng)天給藥后立即放于代謝籠中，用代謝籠接取上述各時(shí)間點(diǎn)各大鼠的1，2，3，4 h尿量。大鼠用12 g·L-1的水合氯醛麻醉 0.36 g·kg-1，腹主動(dòng)脈取血，取血清，用日立生化儀，HITACHI 7080測(cè)尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以單因素方差分析進(jìn)行有效性比較，P<0.05為具有顯著性差異。

3 結(jié)果

3.1 沙坦類降壓藥與美托法宗單用單次給藥閾劑量各受試物對(duì)SHR均有一定的降壓作用，且具有良好的劑量依賴性。各受試物的第一檔劑量降壓作用不明顯，從第二檔劑量開(kāi)始對(duì)SHR的血壓下降百分率與對(duì)照組相比有顯著性差異(P<0.01，P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1～3。各受試物對(duì)SHR的心率影響均不明顯。

表1 受試物單次給藥對(duì)SHR收縮壓的影響

Tab.1 Effect on systolic blood pressure of SHR after single dose administration

±s，n=8)

組別劑量/mg·kg-1收縮壓給藥前1次2次3次4次對(duì)照組CMC-Na180.2±7.3179.6±5.9183.0±7.5178.3±6.3174.5±2.3--0.3±2.51.6±3.8-1.0±3.8-1.1±2.7纈沙坦2/4/8/16182.3±6.4176.2±7.4145.4±12.0137.5±10.6127.5±14.6--3.2±6.2-20.2±6.0**-24.6±5.0**-30.7±8.4**替米沙坦1/2/4/8181.2±8.8179.2±9.1150.6±12.5134.3±19.4128.3±17.7--0.9±6.2-16.9±6.0**-25.8±10.6**-30.7±7.5**厄貝沙坦3.75/7.5/15/30176.6±6.9176.7±6.2145.1±12.1139.7±18.5133.3±7.8-0.2±5.5-17.7±7.7**-20.8±10.9**-25.2±5.9**美托法宗0.025/0.05/0.1/0.2175.9±6.5175.3±6.5153.5±16.6146.3±17.1136.7±13.7--0.3±2.0-12.7±8.2**-16.6±10.8**-22.2±8.5**

注：*P<0.05，**P<0.01vsCMC-Na。

表2 受試物單次給藥對(duì)SHR平均壓的影響

Tab.2 Effect on mean blood pressure of SHR after single dose administration

±s，n=8)

組別劑量/mg·kg-1平均壓給藥前1次2次3次4次對(duì)照組CMC-Na149.2±11.8145.5±10.5144.8±13.2138.3±13.7139.6±6.8--2.1±8.0-2.6±9.8-6.9±11.5-2.7±6.6纈沙坦2/4/8/16150.9±9.4137.3±6.7118.7±10.9110.3±18.7105.3±16.9--8.7±7.2-21.1±8.8**-27.0±10.5**-31.2±13.7**替米沙坦1/2/4/8145.8±8.6146.6±10.2127.0±18.1108.2±18.6100.7±24.1-1.0±10.7-12.3±15.6-25.3±14.8*-33.6±17.5*厄貝沙坦3.75/7.5/15/30149.2±5.3146.1±12.1119.1±15.2115.8±16.2106.3±14.5--1.8±11.1-19.8±13.0*-22.3±11.8*-28.6±9.9**美托法宗0.025/0.05/0.1/0.2145.3±6.1144.4±12.5123.3±16.4115.0±20.9113.0±12.1--0.6±6.2-15.0±12.0*-20.5±15.8-21.8±10.9**

注：*P<0.05，**P<0.01 vs CMC-Na(SHR)。

表3 受試物單次給藥對(duì)SHR舒張壓的影響

Tab.3 Effect on diastolic blood pressure of SHR after single dose administration

±s，n=8)

組別劑量/mg·kg-1舒張壓給藥前1次2次3次4次對(duì)照組CMC-Na133.6±14.4128.5±13.5125.7±17.4118.2±19.0121.8±9.6--3.1±12.1-5.3±15.2-10.6±18.1-4.0±9.8纈沙坦2/4/8/16135.3±12.2113.7±14.6105.2±11.496.8±23.794.2±18.3--15.4±13.4-21.6±12.2*-28.6±15.6-31.2±18.1*替米沙坦1/2/4/8128.0±10.7130.3±13.5115.3±22.195.2±18.886.8±28.0-2.6±15.1-8.5±23.1-24.7±18.2-35.1±24.9厄貝沙坦3.75/7.5/15/30135.5±8.7130.8±15.5106.2±17.9103.8±15.693.0±18.5--2.9±15.3-20.8±18.1-23.0±14.0-30.7±13.5**美托法宗0.025/0.05/0.1/0.2129.6±6.9129.0±16.5108.0±17.499.3±23.7101.3±13.3--0.6±10.1-16.2±16.4-22.8±20.2-21.3±14.1

注：*P<0.05，**P<0.01 vs CMC-Na(SHR)。

3.2沙坦類降壓藥與美托法宗聯(lián)合單次給藥協(xié)同降壓作用

3.2.1 沙坦類降壓藥與美托法宗聯(lián)合單次給藥對(duì)血壓和心率的影響與陰性對(duì)照組相比，各受試物對(duì)SHR均有顯著的降壓作用，并且合用均較單用的降壓作用明顯。結(jié)果見(jiàn)表4～6。各受試物對(duì)SHR的心率影響均不明顯。

表4 受試物單次給藥對(duì)SHR收縮壓的影響

Tab.4 Effect on systolic blood pressure of SHR after single compound formulation administration

±s，n=10)

組別劑量/mg·kg-1收縮壓給藥前給藥后對(duì)照組CMC-Na182.5±9.2182.4±7.4 -0.1±3.4 美托法宗0.1181.9±8.9153.3±5.7**--15.6±4.7## 纈沙坦8183.2±8.5145.7±10.2**--20.3±7.3##纈沙坦+美托法宗8+0.1183.1±7.3132.6±7.4**--27.5±4.3##替米沙坦8182.0±7.4147.0±7.0** --19.2±4.5## 替米沙坦+美托法宗8+0.1182.7±8.3134.5±15.2**--26.2±9.6##厄貝沙坦15181.7±8.1150.7±7.5** --17.0±3.1## 厄貝沙坦+美托法宗15+0.1182.4±7.4132.6±14.9**--27.1±9.5##

注：**P<0.01 vs CMC-Na血壓絕對(duì)值；##Pvs CMC-Na變化百分率。

表5 受試物聯(lián)合單次給藥對(duì)SHR平均壓的影響

Tab.5 Effect on mean blood pressure of SHR after single compound formulation administration

±s，n=10)

組別劑量/mg·kg-1平均壓給藥前給藥后對(duì)照組CMC-Na150.8±9.9150.8±14.0 -0.1±8.9 美托法宗0.1146.7±9.7125.3±10.9**--14.2±10.1##纈沙坦8152.5±10.3122.2±11.1**--19.3±11.0##纈沙坦+美托法宗8+0.1152.9±11.2111.9±12.6**--26.6±8.3##替米沙坦8145.6±10.3121.4±10.3**--16.2±9.7##替米沙坦+美托法宗8+0.1145.2±10.4108.2±20.1**--25.2±13.9##厄貝沙坦15153.0±7.7125.9±8.3**--17.5±7.7##厄貝沙坦+美托法宗15+0.1108.9±17.1**153.9±9.1--28.9±12.4##

注：**P<0.01 vs CMC-Na血壓絕對(duì)值；##Pvs CMC-Na變化百分率。

表6 受試物聯(lián)合單次給藥對(duì)SHR舒張壓的影響

Tab.6 Effect on diastolic blood pressure of SHR after single compound formulation administration

±s，n=10)

組別劑量/mg·kg-1舒張壓給藥前給藥后對(duì)照組CMC-Na135.1±11.8135.0±16.9 -0.4±13.6 美托法宗0.1129.1±12.1111.4±14.4**--12.9±15.6##纈沙坦8137.1±13.2110.4±12.5**--18.4±14.8##纈沙坦+美托法宗8+0.1137.8±14.7102.0±15.3**--25.5±11.1##替米沙坦8127.4±15.3108.5±12.4**--13.5±15.1#替米沙坦+美托法宗8+0.1126.5±14.295.0±22.7**--24.3±18.2##厄貝沙坦15138.6±9.5113.4±9.6** --17.5±11.9## 厄貝沙坦+美托法宗15+0.1139.7±11.597.1±18.3**--30.0±14.9##

注：**P<0.01 vs CMC-Na血壓絕對(duì)值；##Pvs CMC-Na變化百分率。

3.2.2 沙坦類降壓藥與美托法宗聯(lián)合單次給藥對(duì)尿量的影響與對(duì)照組相比，各受試物組排尿量均有所增加，其中3～4 h，各受試物組的尿量與陰性對(duì)照組SHR相比均有顯著增多。結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 受試物聯(lián)合單次給藥對(duì)SHR尿量的影響

Tab.7 Effect on urine volume of SHR after single compound formulation administration

±s，n=10)

組別劑量/mg·kg-1尿量/mL1h1h3h4h對(duì)照組CMC-Na1.1±0.82.1±0.82.5±0.83.2±1.1美托法宗0.11.4±0.93.0±1.1*4.3±1.2**5.0±1.2**纈沙坦+美托法宗8+0.12.0±1.23.4±2.04.4±2.4*5.2±2.5*替米沙坦+美托法宗8+0.11.5±1.12.8±1.44.1±2.3*4.9±2.2*厄貝沙坦+美托法宗15+0.12.4±1.5*4.6±1.8**5.7±2.1**6.4±2.2**

注：*P<0.05，**P<0.01 vs CMC-Na。

3.3 纈沙坦+美托法宗與復(fù)代文降壓作用

3.3.1 纈沙坦與美托法宗聯(lián)合多次給藥對(duì)SHR血壓和心率的影響與陰性對(duì)照組相比，給藥第1天纈沙坦+美托法宗顯著降低SHR的血壓，給藥第3天直至給藥第7天，降壓作用較單次給藥的降壓作用更強(qiáng)。與陽(yáng)性對(duì)照藥復(fù)代文相比，纈沙坦和美托法宗合用對(duì)SHR降壓作用與復(fù)代文相當(dāng)。結(jié)果見(jiàn)表8～10。各受試物對(duì)SHR心率影響均不明顯。

表8 纈沙坦和美托法宗聯(lián)合多次給藥對(duì)SHR收縮壓的影響

±s，n=8)

組別劑量/mg·kg-1收縮壓給藥前第1天第3天第7天對(duì)照組CMC-Na185.4±9.2184.9±5.3 186.3±4.5 189.0±8.5 --0.1±4.0 0.6±4.4 2.0±4.3 纈沙坦+美托法宗高8+0.1185.8±13.3142.9±10.6**134.0±14.1**133.9±13.2**--23.0±4.5##-27.8±5.7##-27.9±4.9##纈沙坦+美托法宗低4+0.05185.7±4.2158.9±14.0**143.5±10.5**140.5±15.3**--14.4±7.3##-22.7±5.8##-24.3±7.8##復(fù)代文高8+1.25185.5±7.6145.7±10.0**133.6±9.5**132.3±11.5**--21.4±5.1##-27.9±5.1##-28.7±5.0##復(fù)代文低4+0.625185.5±11.0156.8±7.1**149.8±10.8**141.2±13.1**--15.3±5.4##-19.3±3.6##-23.9±5.7##

注：**P<0.01 vs CMC-Na；##P<0.01 vs CMC-Na變化百分率。

表9 纈沙坦和美托法宗聯(lián)合多次給藥對(duì)平均壓的影響

Tab.9 Effect on mean blood pressure of SHR after multiple administrations of valsartan and metolazone

±s，n=8)

組別劑量/mg·kg-1平均壓給藥前第1天第3天第7天對(duì)照組CMC-Na146.0±16.4154.3±10.1 147.9±12.1 150.1±11.2 - 6.5±10.3## 2.4±14.1## 3.5±8.5##纈沙坦+美托法宗高8+0.1151.2±18.6110.8±11.4**103.4±16.7**111.5±11.8**--26.0±11.7##-30.8±13.0##-25.7±8.2##纈沙坦+美托法宗低4+0.05149.6±11.9133.1±8.6* 120.5±11.9**117.0±14.7**--10.5±9.5 -19.2±8.3##-21.9±6.0##復(fù)代文高8+1.25152.8±8.8 118.0±10.2**109.8±12.0**108.7±14.6**- -22.7±5.9##-28.0±7.7##-29.0±7.0##復(fù)代文低4+0.625148.7±17.6125.0±16.2*123.5±17.8**116.0±13.7**--15.2±12.1#-16.9±7.4#-21.7±6.7##

注：*P<0.05，**P<0.01 vs CMC-Na；#P<0.05，##P<0.01 vs CMC-Na變化百分率。

表10 纈沙坦和美托法宗聯(lián)合多次給藥對(duì)舒張壓的影響

Tab.10 Effect on diastolic blood pressure of SHR after multiple administrations of valsartan and metolazone

±s，n=8)

組別劑量/mg·kg-1舒張壓給藥前第1天第3天第7天對(duì)照組CMC-Na126.2±21.2138.8±14.1 128.8±17.5 130.7±14.3 -12.4±19.9 6±23.0 5.2±14.0纈沙坦+美托法宗高8+0.1134.3±23.1100.8±9.9**85.1±12.5**100.4±13.2**--22.3±18.3##-34.8±16.0##-23.7±12.7##纈沙坦+美托法宗低4+0.05131.6±16.5117.9±6.1**109.0±13.9* 105.3±15.5**--9.1±13.0# -16.4±11.9# -20.1±5.6## 復(fù)代文高8+1.25136.4±13.7104.1±12.5**97.9±14.4**96.9±17.4**--23.5±7.2##-27.9±10.5##-29.1±8.8##復(fù)代文低4+0.625130.5±23.1109.1±21.3**110.3±22.0 103.8±15.5**--14.7±20.1#-13.8±20.1 -18.7±15.7##

注：*P<0.05，**P<0.01 vs CMC-Na；#P<0.05，##P<0.01 vs CMC-Na變化百分率。

3.3.2 纈沙坦和美托法宗聯(lián)合多次給藥對(duì)腎功能的影響纈沙坦與美托法宗合用對(duì)SHR的尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)影響不明顯。結(jié)果見(jiàn)表11。

表11 纈沙坦和美托法宗聯(lián)合多次給藥對(duì)腎功能的影響

Tab.11 Effect on renal function levels of SHR after multiple administrations of valsartan and metolazone

組別劑量/mg·kg-1血清生化水平BUN/mmol·L-1CRE/μmol·L-1對(duì)照組CMC-Na11.3±0.636.6±3.6纈沙坦+美托法宗高8+0.110.8±1.041.8±6.2纈沙坦+美托法宗低4+0.0510.3±0.344.0±7.7復(fù)代文高8+1.259.7±1.039.6±5.1復(fù)代文低4+0.6259.7±0.934.4±4.5

3.3.3 纈沙坦與美托法宗聯(lián)合多次給藥對(duì)尿量的影響 各受試物給藥第2天和第8天，SHR在1～4 h的尿量均有所增多。結(jié)果見(jiàn)表12。

表12 纈沙坦和美托法宗聯(lián)合多次給藥對(duì)尿量的影響

Tab.12 Effect on urine volume of SHR after multiple administrations of valsartan and metolazone

組別劑量/mg·kg-1第2天1h1h3h4h第8天1h1h3h4h對(duì)照組CMC-Na1.1±0.62.5±0.82.9±0.63.1±0.91.3±0.83.0±0.83.3±0.73.7±0.7纈沙坦+美托法宗高8+0.13.1±1.1**4.9±2.3*5.5±2.3**6.1±2.1**3.2±1.1**4.9±1.3**5.6±1.6**6.0±1.7**纈沙坦+美托法宗低4+0.052.4±1.2*4.1±1.3**4.4±1.1**5.1±0.8**2.4±1.23.3±1.53.9±1.34.1±1.2復(fù)代文高8+1.253.4±1.3**5.7±2.0**6.5±1.9**6.6±1.9**3.8±1.2**6.2±1.6**6.7±1.7**7.0±1.8**復(fù)代文低4+0.6252.6±0.9**4.3±1.6*5.5±1.9**6.2±1.9**1.6±0.63.1±0.44.1±0.5*4.8±0.9*

注：*P<0.05，**P<0.01 vs CMC-Na(SHR)。

4 討論

沙坦類能阻斷各種途徑產(chǎn)生的所有血管緊張素Ⅱ與其特殊受體結(jié)合，從而減弱或阻斷其升壓作用；沙坦類不影響轉(zhuǎn)換酶的作用，因此體內(nèi)不會(huì)蓄積大量的緩激肽，從而避免了普利類的干咳反應(yīng)；沙坦類藥物對(duì)心、腦和腎臟都有良好的器官保護(hù)作用。

本研究結(jié)果表明：纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦和美托法宗的降壓起效劑量分別為4，4，7.5和0.05 mg·kg-1。但考慮到其降壓幅度，最終我們選擇了比起效劑量高一檔的劑量作為其閾劑量，即分別為8，8，15和0.1 mg·kg-1。

沙坦類降壓藥與美托法宗聯(lián)合單次給藥協(xié)同降壓作用研究結(jié)果表明：與陰性對(duì)照組相比，各受試物對(duì)SHR均有顯著的降壓作用，并且合用均較單用的降壓作用明顯。與對(duì)照組相比，各受試物組的SHR排尿量均有所增加。由于纈沙坦與美托法宗的半衰期較接近，均為8～9 h，因此選擇纈沙坦和美托法宗聯(lián)合給藥作進(jìn)一步研究。

實(shí)驗(yàn)中雖然復(fù)代文和纈沙坦+美托法宗均未表現(xiàn)出對(duì)腎功能的影響，但給藥僅7 d，可能由于時(shí)間較短還未明顯影響到腎功能。

參考文獻(xiàn)：

[1]中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010[J]．中華高血壓雜志，2011，19(8):701-743.

[2]Neutel J M，F(xiàn)ranklin S S，Oparil S，et a1．Efficacy and safety of irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for rapid control of severe hypertension[J]．J Clin Hypertens(Greenwich)，2006，8(12):850-857．

[3]林金秀，吳可貴. 1999年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際高血壓聯(lián)盟關(guān)于高血壓治療指南[J].高血壓雜志，1999，7(2):97.

[4]李欣，楊世民.抗高血壓藥物的合理使用分析[J].西北藥學(xué)雜志，2010，25(3):222-223.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)高血壓學(xué)組.利尿劑治療高血壓的中國(guó)專家共識(shí)[J].中華高血壓雜志，2011，19(3): 214-222.

[6]王章亞.氯沙坦治療老年原發(fā)性高血壓療效觀察[J]. 西北藥學(xué)雜志，2006，21(5):225-226.

[7]沈國(guó)強(qiáng)，周文君.纈沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合治療原發(fā)性老年人高血壓臨床療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)，2003，23(12):49.

Druggability review on combination of ARB antihypertensive drugs and metolazone

WANG Xiuhua，ZHANG Wanzhi(Xi′an Libang Zhaoxin Biological Technology Limited Company，Xi′an 710077，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the composition and dosage of compound formulation by synergetic antihypertensive effect of single and multiple doses administration.MethodsSpontaneous hypertensive rats (SHR) were chosen as the objects of the study. Blood pressure， heart rate，urine volume and renal function levels were observed after the administration. The statistical analysis was determined by using SPSS 20.0 software. ResultsThe results of the study showed significant antihypertensive effects on SHR and the effects of compound formulation were more obvious than using single formulation. ConclusionThe compound formulations of ARB and metolazone had obvious synergetic antihypertensive effect and the antihypertensive effects of compound formulation were same to Co-Diovan，however the diuretic effects were less than Co-Diovan，which prompted a certain preventive effect on electrolyte disorder.

Key words:ARB antihypertensive drug； Co-Diovan； metolazone； threshold dose； synergetic antihypertensive effect

收稿日期：(2015-06-23)

中圖分類號(hào)：R965

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2016)01-0070-06

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.01.022