陳朝豐綜述,胡小平審校(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院 廣東 汕頭 515041;.北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518036)
二十甲營養(yǎng)不良研究進(jìn)展
陳朝豐1,2綜述,胡小平2審校
(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院 廣東 汕頭 515041;2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518036)
二十甲營養(yǎng)不良是指甲的特發(fā)性疾病或者與其相關(guān)的疾病在甲的表現(xiàn)。本病臨床特點(diǎn)是營養(yǎng)不良的甲板變脆變薄及縱嵴出現(xiàn)。最常見的病理特征為上皮細(xì)胞出現(xiàn)海綿狀水腫及炎癥細(xì)胞外滲,也可出現(xiàn)扁平苔癬樣或銀屑病樣改變。二十甲營養(yǎng)不良病因尚不明確,目前有多種方法可對本病進(jìn)行干預(yù),但尚未發(fā)現(xiàn)確切的治療方案。本文主要就二十甲營養(yǎng)不良的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷治療等相關(guān)進(jìn)展等作一綜述,旨在使廣大醫(yī)療工作者對本病引起重視。
二十甲營養(yǎng)不良;甲病變;發(fā)病機(jī)制
二十甲營養(yǎng)不良(Twenty-nial dystrophy,TND)近年來備受關(guān)注,本病于1977年最先由Hazelrigg[1]報(bào)道,起初認(rèn)為該病只在兒童中發(fā)病,后研究發(fā)現(xiàn),二十甲營養(yǎng)不良可累及青少年及成年人[2]。臨床上,典型的二十甲營養(yǎng)不良表現(xiàn)為甲板縱嵴與縱溝交替出現(xiàn),點(diǎn)狀凹陷,甲板無光澤,尤如被砂皮紙搽過,顏色灰黃或灰白色,甲質(zhì)碎,易出現(xiàn)裂隙。病理活檢可表現(xiàn)為非特異性濕疹樣變、扁平苔蘚樣變及銀屑病樣變等多種模式。目前,該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,有研究者推測,二十甲營養(yǎng)不良的發(fā)病可能與遺傳及免疫異常等多種因素有關(guān)。甲營養(yǎng)不良不僅影響甲的健康及美觀,而且對患者的心理及社交活動造成重大影響。
目前,二十甲營養(yǎng)不良尚無確切的流行病學(xué)報(bào)道,大部分資料都是小樣本的臨床觀察。通常認(rèn)為TND可發(fā)生在任何年齡,兒童發(fā)病率較高。Lee YB等[3]對88例二十甲營養(yǎng)不良患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)男女發(fā)病比例為1∶1.67。在另一項(xiàng)研究中,Grover C等[4]對32例TND進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率(52.5%)稍高于女性。也有文獻(xiàn)報(bào)道本病無明顯的性別差異[5]。但當(dāng)二十甲營養(yǎng)不良伴發(fā)斑禿時,男性發(fā)病率高于女性患者[6]。Lee YB還發(fā)現(xiàn)男性患者的高發(fā)年齡為30歲,女性為40歲[3],而兒童起病高峰通常在3~12歲[7]。二十甲營養(yǎng)不良發(fā)病隱匿,逐漸加重。成人與青少年兒童的病程有明顯的差異,成年人的病程較青少年兒童長,而且成年患者病情的嚴(yán)重程度與病程密切相關(guān),病程愈長,病情愈重,而在兒童患者中,TND通常有自愈傾向[3]。
二十甲營養(yǎng)不良可作為甲的特發(fā)性疾病或者是其他疾病在甲的表現(xiàn)。本病病因及發(fā)病機(jī)制不清,有研究者推測疾病的發(fā)生與遺傳和免疫等因素密切相關(guān)。
2.1遺傳相關(guān)因素
2.1.1常染色體顯性遺傳:多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),家族多發(fā)性二十甲營養(yǎng)不良的發(fā)病與常染色體顯性遺傳相關(guān)。Balci S等[8]對一對同患二十甲營養(yǎng)不良的母女進(jìn)行基因檢測,發(fā)現(xiàn)常染色體存在平衡易位,表現(xiàn)為46, XX,t(6q13;10p13)。作者認(rèn)為這個突變位點(diǎn)可能與二十甲營養(yǎng)不良發(fā)病密切相關(guān)。Arias AM等[9]也對一個患嚴(yán)重二十甲營養(yǎng)不良的家族進(jìn)行遺傳學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)該家族連續(xù)5代有直接血緣關(guān)系的37人中有21人患有嚴(yán)重的二十甲營養(yǎng)不良,該病在這個家族中的遺傳模式也表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。Pavone L等[10]在西西里島上的一個家庭中也發(fā)現(xiàn)類似的情況。學(xué)者推測家族性二十甲營養(yǎng)不良可能是常染色體突變引發(fā)的顯性遺傳疾病。
2.1.2常染色體隱性遺傳:有學(xué)者提出二十甲營養(yǎng)不良是與Wnt信號通路相關(guān)的常染色體隱性遺傳疾病。Wilson NJ[11]對3例來自不同家庭的二十甲營養(yǎng)不良患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)這3例患者都是出生后開始出現(xiàn)甲板增厚或萎縮,而且逐漸加重,家庭中其他成員無類似發(fā)病情況。作者對這3名患者的家庭成員進(jìn)行DNA測序,發(fā)現(xiàn)每個成員都存在FZD6基因突變,患病成員的FZD6基因突變表現(xiàn)為純合子,家庭中無患病的父母及兄弟姐妹則表現(xiàn)為雜合子,該病在這3個家庭中的遺傳模式為常染色體隱性遺傳。同樣,Naz G等[12]也對2個患有甲營養(yǎng)不良的巴基斯坦家庭進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)FZD6基因外顯子存在突變,所有得病患者突變基因?yàn)榧兒献?,堿基G突變成T,導(dǎo)致正常的密碼子GAA(編碼谷氨酸密碼子)轉(zhuǎn)變?yōu)門AA(終止密碼),從而基因轉(zhuǎn)錄過早終止,使截短蛋白缺乏羧基端。Frojmark AS等[13]也對一個患有二十甲營養(yǎng)不良的家庭進(jìn)行基因檢測,也發(fā)現(xiàn)了FZD6基因出現(xiàn)突變,作者對編碼FZD6蛋白的基因序列進(jìn)行多重比較,發(fā)現(xiàn)在不同脊柱動物中,位于584的谷氨酸殘基具有高度同源性,證明FZD6基因在脊柱動物中的重要性。在動物實(shí)驗(yàn)中,Chang YC等[14]從分子水平證明了FZD6基因缺陷對甲生長的影響。作者通過比較FZD6基因在野生型小鼠和基因缺陷型小鼠中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)在這兩種小鼠中,由FZD6基因編碼的角蛋白及其相關(guān)蛋白、轉(zhuǎn)谷酰胺酶及其底物存在差異表達(dá)。在FZD6基因缺陷的小鼠,與甲生長相關(guān)的硬角質(zhì)蛋白Krt86、Krt81、Krt34、Krt31和表皮角質(zhì)蛋白Krt6A、Krt6B以及轉(zhuǎn)谷酰胺酶明顯減少,作者推測這可能是導(dǎo)致甲營養(yǎng)不良發(fā)生的原因。
2.1.3其他遺傳因素:二十甲營養(yǎng)不良的遺傳性還表現(xiàn)為同卵雙胞胎中同時發(fā)病,Karakayali G[15]和Commens CA[16]等人報(bào)道了同卵雙胞胎同患難治性二十甲營養(yǎng)不良,出生后起病,漸加重。
2.2免疫相關(guān)因素:二十甲營養(yǎng)不良可作為甲的特發(fā)性疾病或與其相關(guān)的疾病在甲的表現(xiàn)。其中常見的相關(guān)疾病有:斑禿[17]、扁平苔蘚[18]、銀屑?。?]、白癜風(fēng)[19]、色素失禁[1]、尋常型魚鱗?。?0]、免疫球蛋白(IgA)異常[21]、血液系統(tǒng)的異常[22]、血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、匙狀甲[23]等。其中最常見的是斑禿、扁平苔蘚及銀屑病,所以有學(xué)者推測二十甲營養(yǎng)不良可能是由免疫系統(tǒng)異常所誘發(fā)的疾?。?]。
Baran對文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié),將臨床表現(xiàn)不同的二十甲營養(yǎng)不良分為四個類型:甲板增厚型、甲板縱嵴無光澤型、甲板脆薄有光澤型、混合型。但這個分類系統(tǒng)存在一定的缺陷,臨床工作中,有很多病例不能合適的歸分到以上這個分類系統(tǒng)[24]。Lee YB對88例二十甲營養(yǎng)不良進(jìn)行歸納總結(jié),并對Baran分類系統(tǒng)進(jìn)行改良,將該病分為五種臨床類型,分別為萎縮型、增厚型、點(diǎn)狀凹陷型、淺表脆裂型和深在脆裂型,進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),點(diǎn)狀凹陷型最常見,而且病程最短[3]。
還有學(xué)者對特發(fā)性二十甲營養(yǎng)不良和家族性二十甲營養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié),發(fā)現(xiàn)二者的臨床表現(xiàn)也存在差異。特發(fā)性二十甲營養(yǎng)不良起病較晚,典型臨床表現(xiàn)為病甲甲板缺乏光澤,出現(xiàn)縱嵴和點(diǎn)狀凹陷,表面粗糙如同砂皮紙,甲質(zhì)易碎裂,所有病甲損害程度相似。而家族性嚴(yán)重性二十甲營養(yǎng)不良表現(xiàn)為病甲損害不均一,可出現(xiàn)甲板變薄或增厚、點(diǎn)狀凹陷、縱嵴、匙狀甲、灰白色和失去光澤等多種臨床表現(xiàn),而且家族性嚴(yán)重二十甲營養(yǎng)不良大多在出生或兒童時發(fā)?。?];但在少數(shù)情況下,家族性二十甲營養(yǎng)不良也可在成年時起病。
二十甲營養(yǎng)不良需要與脆甲癥、老年性甲、斑禿、銀屑病和扁平苔癬進(jìn)行鑒別診斷。脆甲癥表現(xiàn)為縱向淺表性甲脆裂但無甲縱嵴,甲板光滑不粗糙,光澤度良好[26]。老年性甲表現(xiàn)為輕微縱嵴和甲彎曲,但癥狀并未累及全部指(趾)甲[27]。斑禿甲損害主要表現(xiàn)為淺小的點(diǎn)狀凹陷,需與有光澤的二十甲營養(yǎng)不良鑒別[28]。扁平苔癬可出現(xiàn)甲板變薄、粗糙及縱向裂隙,但二十甲營養(yǎng)不良不出現(xiàn)翼狀胬肉[29]。
甲板的生成主要是來源于甲母質(zhì),二十甲營養(yǎng)不良可能的致病因素是甲母質(zhì)的生長異常,因此診斷二十甲營養(yǎng)不良主要依靠典型的臨床表現(xiàn)和病理活檢。甲病理活檢理想的手術(shù)方法是縱向取甲組織,后進(jìn)行連續(xù)縱向切片和HE染色,必要時可行特殊染色。二十甲營養(yǎng)不良的病理學(xué)特征可表現(xiàn)為非特異性濕疹樣變、扁平苔癬樣和銀屑病樣改變[25]。
關(guān)于甲病理學(xué)改變的機(jī)制尚未明確,有學(xué)者提出甲母質(zhì)的非特異性濕疹樣改變可能與基因易感性有關(guān);也有人認(rèn)為這是發(fā)生在甲母質(zhì)的自身免疫性疾病。但通常當(dāng)近端甲母質(zhì)炎癥重于遠(yuǎn)端時,甲板受損程度更嚴(yán)重。
查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),二十甲營養(yǎng)不良無統(tǒng)一有效的治療方案。雖然文獻(xiàn)已報(bào)道了多種治療方法,但均缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。Sakata S等[30]對12名確診為二十甲營養(yǎng)不良患兒進(jìn)行隨訪跟蹤,所有患者均未進(jìn)行任何治療,發(fā)現(xiàn)有6名患者癥狀完全緩解,作者認(rèn)為兒童二十甲營養(yǎng)不良有自限性。Tosti A[7]也提出相同的觀點(diǎn)。因此當(dāng)兒童患二十甲營養(yǎng)不良時,應(yīng)向患兒父母及患兒認(rèn)真解釋本病,避免過度就醫(yī)。
5.1局部治療
5.1.1皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇激素:對無合并其他疾病的二十甲營養(yǎng)不良患者,可單純進(jìn)行甲母質(zhì)區(qū)注射皮質(zhì)類固醇激素[32]。
5.1.2局部外用藥物:Soda R[33]等人使用他扎羅汀凝膠治療二十甲營養(yǎng)不良,病甲予外用藥物,每晚1次,連用3個月,成功治愈1名二十甲營養(yǎng)不良伴發(fā)禿斑的患者。有研究發(fā)現(xiàn),外用化療藥物5-氟尿嘧啶也可用治療該病,但該化療藥物對甲周有強(qiáng)烈的刺激性,極易出現(xiàn)其他并發(fā)癥,治療時需謹(jǐn)慎[34]。Khandpur S等[19]運(yùn)用曲安奈德(10mg/ml)封包近端甲皺襞和側(cè)位甲皺襞,每周2次,8個月后,取得滿意療效。
5.2系統(tǒng)治療:Tosti等[35]對15例患二十甲營養(yǎng)不良伴發(fā)扁平苔蘚的兒童行肌注曲安奈德治療,每月0.5~1mg/kg,評估其臨床療效,發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇激素對治療二十甲營養(yǎng)不良伴發(fā)扁平苔蘚有顯著療效,但有2名患兒在隨訪期間復(fù)發(fā)。
系統(tǒng)治療的另一類藥物是維A酸類藥物,有報(bào)道阿維A和依曲替酯可治療二十甲營養(yǎng)不良[36]。Tosti等[37]報(bào)道了1例二十甲營養(yǎng)不良伴發(fā)銀屑病患者,通過每日口服阿維A(0.3mg/kg/d),3個月后甲損害的癥狀得到明顯改善,甲板粗糙、縱嵴、甲下角化過度和點(diǎn)狀凹陷都接近痊愈。使用較高濃度的阿維A(0.5mg/kg/d)治療該疾病同樣可取得好的治療效果[36],但高濃度阿維A對機(jī)體的副作用較大。
環(huán)孢霉素A也可用于治療二十甲營養(yǎng)不良。Pierard GE等[38]使用3mg/kg/d的環(huán)孢霉素成功治愈5名二十甲營養(yǎng)不良伴發(fā)銀屑病患者,每名患者治療前后均使用光學(xué)輪廓測定對病甲的“粗糙度”進(jìn)行評估,治療2~3個月后,病甲的癥狀得到改善,但甲的好轉(zhuǎn)的速度比皮膚緩慢。
Sowden JM等[39]發(fā)現(xiàn)口服維生素也可治療該病,作者通過每日口服20mg維生素成功治愈2名二十甲營養(yǎng)不良伴發(fā)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者。在其他系統(tǒng)治療的報(bào)道中,還包括口服強(qiáng)的松[40]和抗瘧藥等[41]。
5.3光化學(xué)治療:Halkier-Sorensen L等[42]通用局部PUVA治療二十甲營養(yǎng)不良也取得顯著療效。作者對受損指甲進(jìn)行局部外用補(bǔ)骨脂素后予0.7~1.4 J/cm2紫外光照射,每周3次。7個月后全部指甲顯著改善,而未經(jīng)治療趾甲無改變。后續(xù)予0.7J/cm2的維持劑量治療,每周3次,無復(fù)發(fā)。
二十甲營養(yǎng)不良是一種慢性甲病,該病是甲的特發(fā)性疾病和(或)與其他病密切相關(guān),如斑禿,銀屑病和扁平苔癬等。本病診斷主要依靠典型的臨床表現(xiàn)及病理改變。目前,二十甲營養(yǎng)不良病因不明,缺乏統(tǒng)一有效的治療方案,系統(tǒng)治療通常是為了控制各種潛在性疾病。而關(guān)于甲的生長發(fā)育的調(diào)控機(jī)制也尚不明確,對二十甲營養(yǎng)不良的研究仍需要廣大科研工作者及臨床醫(yī)生付出艱辛的努力。
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Advances in Twenty-nail dystrophy
CHEN Chao-feng1,2,HU Xiao-ping2
(1.Shantou University Medical College,Shantou 515041,Guangdong,China; 2.Department of Dermatology, Shenzhen Hospital,Peking University, Shenzhen 518036,Guangdong,China)
Twenty-naiI dystrophy(TND)may present as an idiopathic disorder of the nails or it can be associated with other dermatological conditions. The dystrophic nail fndings seen in TND are characterized by brittle, thin nails, and with excessive longitudinal ridging. The most common histopathologic features associated with Twenty-naiI dystrophy are spongiosisand exocytosis of infammatory cells into the nail epithelia; typical features of lichen planusor or psoriasis can also be detected. The cause of Twenty-naiI dystrophy is still unknown, there are a lot of methods to intervene it, but no any method can really cure it. Here we reviews its epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment basing on related literatures,and aims at causing much attention from health works about this disease.
Twenty-nial dystrophy; nail lesions; pathogenesis
R758.72
A
1008-6455(2016)08-0112-04
2016-04-28
2016-07-26
編輯/張惠娟
深圳市衛(wèi)計(jì)委科研項(xiàng)目(201606004)
胡小平,(1977-),男,陜西省安康市人,博士,副主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師;E-mail:xiaoping7752@sohu.com