樓丹飛，李越華

·綜述與進展·

中藥復方雙向調(diào)節(jié)血管新生的研究進展

樓丹飛，李越華

缺血性心腦血管疾病和腫瘤嚴重地威脅著人類的生命和健康，血管新生其中發(fā)揮著重要作用，促進和抑制血管新生已分別成為治療缺血性心腦血管疾病和抗腫瘤的新策略。中醫(yī)在血管新生的治療中積累了豐富經(jīng)驗，研究發(fā)現(xiàn)常用的一些中藥復方是通過影響血管新生來發(fā)揮藥效的，其作用機制主要體現(xiàn)在對血管新生的正/反雙向調(diào)節(jié)。本研究總結歸納近年來中藥復方雙向調(diào)節(jié)血管新生的相關報道，以期為今后相關研究提供借鑒。

中藥復方；血管新生；缺血性心腦血管疾??；腫瘤

血管新生(angiogenesis)是指在原有毛細血管基礎上通過動員骨髓中的內(nèi)皮祖細胞(EPCs)，誘導其分化成內(nèi)皮細胞(EC)，血管內(nèi)皮細胞增殖、游走、芽生、血管分裂及分支而形成新的毛細血管網(wǎng)，使其功能與局部的需要相適應的生物學過程。血管新生是一個多步驟的動態(tài)過程，受血管新生誘導因子和抑制因子的調(diào)節(jié)，牽涉到內(nèi)皮細胞，可溶性因子及細胞外基質(zhì)成分之間復雜的相互作用[1]。

血管新生可分為生理性和病理性兩類。生理性血管生成在血管萌生、形成、成熟和重塑或退化中起重要作用，是機體正常發(fā)育、生殖和組織修復的基礎；病理性血管生成是各種缺血性疾病、腫瘤、慢性炎癥等疾病的重要特征。血管新生功能的異常是多種疾病發(fā)生根本原因，在冠心病、中風、傷口愈合延遲等病變過程中，血管新生不足將會導致循環(huán)障礙和組織壞死，無法滿足機體生長需要。反之，在腫瘤、糖尿病眼病和風濕性關節(jié)炎等疾病中，過度的血管新生將會導致病理組織過度增長，進而損壞正常組織[2-4]。因此，通過某種手段促進或抑制血管新生而開展的治療性血管新生已經(jīng)成為缺血性疾病和腫瘤等疾病的治療新策略。

中醫(yī)藥在血管新生相關疾病的治療中積累了豐富經(jīng)驗，很多中藥不僅可以促進血管新生，還可以抑制血管新生，表現(xiàn)出“雙向調(diào)節(jié)”作用。本研究以缺血性心腦血管疾病和腫瘤為例，就中藥復方在這兩類疾病治療中的相關進展進行綜述。

1 血管新生與缺血性心腦血管疾病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是一種最常見的缺血性心臟病，心肌缺血是導致心肌梗死，心功能不全甚至心力衰竭的主要原因。缺血性心臟病局部血管管腔狹窄或堵塞，引起局部缺血，可在一定程度上誘發(fā)多種血管新生相關因子基因表達，促使病變區(qū)短暫的血管新生，但是這種自身代償性血管新生數(shù)量有限，過程緩慢。通過藥物治療可增加血管新生相關因子的基因表達，促進治療性血管新生，使缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)建立，從而達到使機體適應局部的缺血缺氧變化，改善血供的目的[5]。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊內(nèi)常出現(xiàn)病理性新生血管，它們可以促進粥樣硬化病變的發(fā)展，甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生。因此，抑制斑塊內(nèi)血管新生可能成為增強斑塊穩(wěn)定性，防治急性冠脈綜合征的靶點，具有潛在的治療意義。同樣在腦缺血時也伴隨著血管新生，被認為是一種自然防御機制，能幫助缺血的腦組織恢復氧供及提供營養(yǎng)，進而改善神經(jīng)功能。

麝香保心丸能促進心肌梗死大鼠冠狀動脈側(cè)支的血管生成，建立側(cè)支循環(huán)，增加缺血心肌血管密度，促進缺血心肌區(qū)域新生血管的形成。其機制可能與誘導內(nèi)皮細胞及缺血心肌表達血管內(nèi)皮細胞生成因子和堿性成纖維細胞生成因子上調(diào)有關[6-7]。有研究者用血清藥理學實驗方法，將其作用于雞胚絨毛尿囊膜血管生成模型、牛腎上腺微血管內(nèi)皮細胞、人臍靜脈內(nèi)皮細胞，結果證實該藥能促進雞胚絨毛尿囊膜血管生成和促進微血管內(nèi)皮細胞增殖并形成管腔[8]。

通心絡能夠促進局灶性腦缺血大鼠梗死灶邊緣血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達增高，從而保護腦血管內(nèi)皮細胞，促毛細血管生成，最終達到保護腦功能的作用[9]。王文健等[10]通過雞胚尿囊膜模型發(fā)現(xiàn)通心絡可劑量依賴性的促血管新生。高懷林等[11]研究發(fā)現(xiàn)，通心絡結合干細胞移植具有協(xié)同促進作用，能促進新生血管、改善下肢供血和加快傷口愈合，是一種安全、有效的中西醫(yī)結合治療糖尿病足的新方法。

血府逐瘀湯通過上調(diào) VEGF-VEGFR2 途徑，誘導內(nèi)皮細胞增殖、遷移和血管形成[12]。林凡等[13]研究的結果表明血府逐瘀湯可能通過適度刺激人內(nèi)皮細胞一氧化氮(NO)產(chǎn)生，發(fā)揮促進血管新生作用，又避免增生過度的不良反應。超微血府逐瘀湯能夠促進心肌缺血大鼠缺血心肌血管新生，對缺血心肌具有保護作用，其作用機制可能與上調(diào)心肌局部堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管緊張素1(Ang-1)蛋白表達有關[14]。

秦臻等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，當歸補血湯可能通過促進 EPCs 集落形成、增殖、黏附、遷移和體外血管形成的能力來促進動脈粥樣硬化 EPCs的活性，而這一作用與其上調(diào)家兔血清中VEGF 和基質(zhì)細胞衍生因子 1(SDF-1) 的水平有關。雷燕等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當歸補血湯能促進衰老大鼠缺血心肌冠脈側(cè)支的血管生成，對缺血心肌具有保護作用。

補陽還五湯增強大鼠局灶性腦缺血后VEGF及血管內(nèi)皮生長因子受體(Flk1)的表達和提高VEGF蛋白水平，是其抗腦缺血的可能作用機制之一[18]。補陽還五湯能增加內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量，提高內(nèi)皮祖細胞的增殖、遷移和黏附能力，并可能誘導晚期內(nèi)皮祖細胞的分化[19]。

雙龍丸能夠促進缺血心肌血管新生，大劑量應用對VEGF、bFGF及其mRNA均有明顯的上調(diào)作用[20]。芪丹通脈片能夠改善心肌梗死大鼠氣虛血瘀的癥狀，增加心肌梗死邊緣區(qū)新生血管數(shù)和微血管密度，其機制可能與活化缺氧細胞誘導因子-1α(HIF-1α) 信號調(diào)控 HIF-1αmRNA及VEGF mRNA 的表達有關[21]。復方丹參片可增強急性腦缺血大鼠梗死灶周圍血管生長因子的表達，促進梗死灶周圍的血管新生[22]。急性腦梗死后使用常規(guī)治療與常規(guī)治療聯(lián)合應用丹紅治療后病人血中 VEGF有明顯差異，使用丹紅治療前后，血中VEGF含量也有明顯差異[23]。丹參注射液能夠上調(diào)腦梗死大鼠腦組織VEGF的表達及改善神經(jīng)功能，對于加強血管發(fā)生及神經(jīng)重塑的聯(lián)系有積極作用[24]。鐘志英等[25]借助大鼠慢性心肌缺血模型，觀察復方丹參滴丸對心臟重構和心臟功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸可通過動員骨髓干細胞(BMSCs)脫離骨髓進入外周血循環(huán)，發(fā)揮減輕心室擴張、保護心功能的作用。

血管新生是一個復雜、協(xié)調(diào)的過程，它在諸多缺血性疾病如心肌缺血、腦缺血、肢體缺血、腸道缺血、脊髓缺血等中發(fā)揮著重要作用。缺血組織依賴于周圍新生血管的血流供應，加速血管新生對于缺血性疾病的治療具有重要意義。研究表明大量中藥復方具有促進血管新生作用，在缺血性疾病中的臨床療效肯定，并且在血管新生的研究領域具有潛在的特色和優(yōu)勢。

2 血管新生與腫瘤

自 1971 年Folkman[26]首次提出腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管新生過程之后，腫瘤血管新生的調(diào)節(jié)機制和抗血管新生在治療腫瘤中的意義得到全世界的普遍重視。通過抑制腫瘤血管新生，切斷腫瘤的血液供應，可以減緩腫瘤生長速度，降低腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，是目前抗腫瘤研究的重要方向[27]。

張緒慧等[28]研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸可顯著降低H22 荷瘤小鼠瘤塊的腫瘤內(nèi)微血管計數(shù)(MDC)，有效抑制VEGF 的表達，并且存在量效趨勢，其抗腫瘤機制可能與其抑制腫瘤的血管生成有關。鱉甲煎丸可能通過抑制腫瘤組織中 VEGF 的高表達及下調(diào)其受體 Flt-1 的表達抑制肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[29]。

六神丸是清熱解毒最常用的經(jīng)典方劑。有專家認為[30]六神丸能抗增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，抗血管生成，抗腫瘤轉(zhuǎn)移。另有學者研究發(fā)現(xiàn)[31-32]，六神丸可以通過抗腫瘤血管生成途徑實現(xiàn)抗腫瘤作用，與化療藥物聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。桃紅四物湯協(xié)同化療能夠有效地降低乳腺癌患者血清 VEGF 水平，由此阻斷血管新生，抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移[33]。復方苦參注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)節(jié)律化療可能通過協(xié)同抑制人胃癌裸鼠移植瘤組織的VEGF、CXC趨化因子受體4(CXCR4)和基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF-1)表達，以抑制腫瘤血管生成[34]。通過觀察復方苦參注射液對人胃癌SGC-7901細胞的作用，發(fā)現(xiàn)其具有抑制相關腫瘤血管生成因子VEGF、CXCR4的作用，這可能是復方苦參注射液抗腫瘤血管生成的機制之一[35]。徐莉等[36]參麥液可能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的基因表達和增強基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(TIMP-1)的基因表達而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞的遷移，使腫瘤組織內(nèi)微血管的生成速度減慢，進而使腫瘤內(nèi)的微血管密度降低，達到抑制腫瘤生長的目的。尚官敏等[37]研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液能夠協(xié)同化療藥物抑制腫瘤細胞VEGF和bFGF的產(chǎn)生，從而降低血清VEGF和bFGF的水平，提高疾病控制率，改善生活質(zhì)量。

中藥在腫瘤治療中具有很大優(yōu)勢，無論是抑制腫瘤血管新生，抑制腫瘤細胞增殖，減少復發(fā)轉(zhuǎn)移，還是減輕放化療等毒副反應，逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性，減輕病人痛苦、提高生活質(zhì)量，延長生存周期等方面都發(fā)揮了重要作用。

3 問題與展望

研究發(fā)現(xiàn)，在不同的組織中，同一種中藥復方表現(xiàn)出促血管新生和抗血管新生兩種截然相反的作用，被同時應用于缺血性疾病和腫瘤的治療中。如王大英等[6]研究表明，麝香保心丸能夠促進血管新生從而降低大鼠心肌梗死面積，而章忱等[38]研究發(fā)現(xiàn)其能夠明顯抑制小鼠腫瘤組織的血管生成。此外，范維琥等[39-40]研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸在促進缺血心肌血管新生的同時，能特異性地抑制斑塊內(nèi)血管生長。

由此可見，中藥影響血管新生機制非常復雜，并非通過某單一因素起作用，乃多層次、多靶點共同作用的結果，同一藥物在不同疾病中可能發(fā)揮截然相反的作用，不同劑量也可能通過不同機制產(chǎn)生不同的效果，因此，明確其作用機制尤為重要。

雖然很多生長因子，如堿性成纖維細胞生成因子、血管內(nèi)皮細胞生成因子在臨床上用于治療缺血性疾病，但其療效并沒有達到預期目標；而國際上通常采用費用昂貴的腫瘤血管抑制因子的合成和提取，療效也并不理想。因此如何發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥促進或/和抑制血管新生的優(yōu)勢，尋找療效可靠地治療性血管新生藥物正在成為研究熱點。

目前對中藥作用于血管新生的研究，多選擇某一單味中藥或中藥有效成分作用于幾個有代表性的、研究相對成熟的調(diào)控因子和信號通路進行研究，無法體現(xiàn)中藥及中藥復方多成分、多靶點、多途徑作用的特點，存在一定的不足和缺陷。因此對血管新生的研究不應停留于中藥對血管新生中某一途徑的影響，而應將血管新生、組織修復、功能恢復等看成一個整體，系統(tǒng)研究中藥對這個整體的影響。此外，血管新生機制多種多樣，因此單一藥物很難實現(xiàn)促進或抑制血管新生的良好效果，中藥聯(lián)合用藥促進或抑制血管新生，應該成為中藥治療性血管新生的研究熱點。

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(本文編輯郭懷印)

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