尹　琴，周　華，戎靖楓，單艷梅，徐基杰

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院(上海 201203)

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·綜述與進展·

信號轉導子和轉錄激活子3與慢性心力衰竭研究進展

尹琴，周華，戎靖楓，單艷梅，徐基杰

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院(上海 201203)

摘要：慢性心力衰竭與多種細胞內信號通路相關，而其中與信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)信號通路的關系極為密切。STAT3可以被多種因素激活，包括細胞因子、生長因子、神經激素、機械負荷和缺血，并參與機體調節(jié)。STAT3蛋白通過旁分泌途徑影響血管和細胞外基質從而保護心肌細胞并防止其肥大。STAT3可以作為線粒體定位蛋白而參與能量代謝。STAT3通過廣泛的細胞和分子機制參與心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的過程。

關鍵詞：慢性心力衰竭；中醫(yī)藥；信號轉導子；轉錄激活子3

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟結構或功能性疾病導致的心室充盈和(或)射血能力受損而引起的一組綜合征，是大多數心血管疾病的終末階段，也是最主要的死亡原因。高發(fā)病率、高死亡率和高治療費用使CHF成為當代臨床醫(yī)生高度關注和研究的問題。心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展是一個極其復雜的過程，在此過程中細胞內的信號轉導起著重要作用。信號轉導子和轉錄激活子3(Signal Transducer and Activator of Transcription3，STAT3) 是諸多細胞內信號通路的關鍵蛋白，參與心肌細胞凋亡、心肌能量代謝、心室重構、炎癥反應等病理生理改變。本研究擬對STAT3與CHF病理生理的關系及STAT3介導中醫(yī)藥治療CHF方面進行綜述。

1STAT3概述

STAT3是STAT蛋白家族中的一員。目前研究發(fā)現在哺乳動物中有7個STAT家族成員：STAT12、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6[1]，均可在心肌細胞中表達[2]，其中STAT3 在心力衰竭的發(fā)生、 發(fā)展中起著重要作用。多種因子可激活STAT3。研究表明，細胞因子家族中包括白介素(IL)-5、IL-6、IL-11、心肌營養(yǎng)素(CT)-1、白血病抑制因子(LIF)、抑瘤素M(OSM)等，通過它們的共同受體糖蛋白(gp)130激活STAT3，使其形成同源或異源二聚體并轉移至細胞核內，在其啟動因子區(qū)域通過與特定的DNA結合激活轉錄下游的靶基因[3-6]。也有報道稱除了IL-6-gp130系統外，其他許多配體受體也可激活STAT3，例如生長因子受體型酪氨酸激酶(RTK)或非受體型酪氨酸激酶(NRTK)[7]。另有研究證明，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、瘦素分別通過與其相應的受體結合后也可激活STAT3[8]。值得注意的是，Li 等[9]在用促紅細胞生成素(Epo)治療小鼠心肌梗死的實驗中發(fā)現促紅細胞生成素受體(EpoR)可誘發(fā)STAT3信號通路。STAT3的激活涉及細胞質內的JAK和Tyk-2，此二者通過gp130系統激活STAT3，使與gp130結合后的STAT3的酪氨酸羧基末端磷酸化[10]。STAT3在大多數未分化和成熟的細胞、組織器官中均有表達，對許多細胞具有促進其增殖、分化的作用，有利于細胞生存，但在正常生理條件下此作用被嚴格控制[11]。另外，STAT3是腫瘤生長的高度相關因素之一。研究表明，STAT3對幾種抗凋亡基因的表達起著正調節(jié)作用，例如B-cell淋巴瘤(Bcl)-xL、生存素等[12]；此外STAT3抑制腫瘤抑制基因P53的表達，下調促凋亡基因[13]。

2STAT3與心肌細胞凋亡

STAT3具有抗心肌細胞凋亡的作用[14]。Harada等[15]研究表明，在缺血/再灌注過程中，缺乏STAT3的大鼠比正常大鼠更易出現心肌細胞凋亡和更大的心肌梗死面積。STAT3是心肌保護的核心組成部分[16]，這與抗氧化酶如錳超氧化物歧化酶(MnSOD)轉錄上調、抗凋亡及誘導細胞保護蛋白有關，其中就包括Bcl-xL和熱休克蛋白70(Hsp70)[4]。Takahashi等[17]、工鴻程[18]、Wagner等[19]的研究都發(fā)現，Bcl-xL過度表達能抑制細胞凋亡，使細胞出現新的凋亡或增殖，Bcl-xL和(Bcl-2)分別通過其蛋白區(qū)域中的BH1和BH2與Bax結合形成同源或異源二聚體，參與調控細胞的凋亡，Bcl-2/Bax比率是決定抑制細胞凋亡作用強弱的關鍵因素。Negoro等[20]在急性心肌梗死大鼠模型中發(fā)現，用AG490抑制STAT3的磷酸化可以增加大鼠心肌中Bax基因的表達和凋亡細胞的數量，這就表明STAT3具有抗心肌細胞凋亡的作用。

目前國際、國內對STAT3的研究文獻很多，主要是采用siRNA技術沉默STAT3基因表達可以促進心肌細胞凋亡，這就從反面證明了STAT3信號轉導途徑具有抗心肌細胞凋亡作用?？傊?，許多實驗數據都表明STAT3在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中具有抗凋亡作用是不可忽視的。

3STAT3與心肌能量代謝

心臟的泵功能始終需要高能量來維持，這是一個高三磷酸腺苷(ATP)依賴過程，包括離子轉輸、橫紋肌功能和細胞內Ca2+的平衡。當心力衰竭或心臟肥厚時，就會有能量和底物代謝改變，包括高能磷酸化合物改變、線粒體功能障礙以及心臟產能時底物利用從脂肪酸向葡萄糖轉化[21]。Wegrzyn等[22]研究表明，STAT3對線粒體的能量代謝有潛在的直接影響；Ser727磷酸化位點對線粒體呼吸至關重要，STAT3對DNA結構域、二聚化基序、Tyr705磷酸化位點都有著影響。眾所周知的是在線粒體中，STAT3與線粒體蛋白基因依賴性誘發(fā)型致死性干擾素(GRIM)-19相互作用，抑制其轉錄活性[23-24]；且STAT3與GRIM-19相互作用還可形成復合物Ⅰ和Ⅱ，即電子傳遞鏈(ECT)，通過氧化磷酸化產生能量。Elschami等[25]在研究中發(fā)現，當STAT3缺乏時會導致線粒體超微結構的中斷、增加線粒體的自噬。

4STAT3與心室重構

4．1STAT3對腎素-血管緊張素系統(RAS)的影響慢性心力衰竭心室重構與腎素-血管緊張素系統的關系密切，而JAK/STAT信號通路與腎素-血管緊張素系統之間的相互作用是近年來研究的一個熱點，尤其是STAT3與心肌局部腎素-血管緊張素系統之間的相互作用。腎素是由腎近球細胞合成和分泌的，是一種蛋白水解酶。血漿中的血管緊張素原在腎素的作用下水解生成血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)，它在血管緊張素轉換酶的作用生成血管緊張素Ⅱ。AngⅠ不具有生理活性，AngⅡ可通過內分泌、自分泌、旁分泌以及胞內分泌作用于細胞的血管緊張素受體，引起相應的生理效應。研究表明，高血壓、心肌肥厚、心衰時可導致腎素-血管緊張素系統的功能紊亂[26]，其中AngⅡ在高血壓、心肌肥厚、心衰、心肌梗死等心血管疾病中有著不可替代的地位[27]。

關于STAT3與AngⅡ之間的關系已有相關的文獻報道。2011年Savoia等[28]研究表明，在培養(yǎng)的心肌細胞中，AngⅡ可直接激活STAT3并增加白介素-6相關細胞因子的合成和釋放。STAT3在白血病抑制因子(LIF)的刺激下能迅速發(fā)生磷酸化，促進心肌細胞增生，抑制心肌細胞凋亡，從而發(fā)揮對心肌細胞的保護作用[29]。但有報道，通過STAT3調節(jié)LIF誘導的細胞保護活動可被AngⅡ抑制[30]。

AngⅡ是腎素-血管緊張素系統的主要效應物，通過與AngⅡ 1型受體(AT1R)結合在心室重構中起著重要作用[31]。長期的AngⅡ刺激可下調AT1R介導的信號通路的活性，包括PI3K / AKT，MAPKs的和JAK/ STAT3，使AT1R相關蛋白(ATRAP)減少[32]。有研究發(fā)現，在AT1R-TG小鼠中Tyr705或Ser727的STAT3磷酸化不受影響，但STAT3 mRNA和總蛋白會增加。此外，在這些小鼠的細胞核中發(fā)現了與心肌肥厚和心功能不全相關的非磷酸化STAT3，還觀察到非磷酸化STAT3和輔助激活因子具有相互作用[33]。這些都表明非磷酸化STAT3在心室重構中引發(fā)的不良影響與AT1R相關。Li等[34]在研究蛋白酶是否參與AngⅡ誘導的心肌肥厚的實驗中發(fā)現，利用蛋白酶體抑制劑硼替佐米(BTZ)抑制蛋白酶的活性可明顯減弱AngⅡ誘導的心肌肥大和心肌纖維化，而這些作用與AngⅡ 1型受體相關蛋白(ATRAP)降解的抑制和AT1R介導的絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、STAT3信號通路的失活相關。

4．2STAT3對炎癥細胞因子的影響炎癥反應是慢性心力衰竭重要的病理生理學機制之一。在炎癥反應過程中，各種細胞通過產生炎癥介質，促進了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及惡化。目前，在心力衰竭患者或心力衰竭動物模型中發(fā)現的相關炎癥細胞因子有腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1、 IL-6、IL-10、IL-11、IL-17等，其中研究較多的是TNF-α和IL-6。研究表明STAT3是一種急性期反應蛋白，同時也是一種炎癥介質[35]，且大多數促炎因子能夠激活STAT3。

IL-6家族在心力衰竭發(fā)病機制中有著重要用，是炎癥反應的主要介質，其功能的發(fā)揮是通過激活STAT3實現的。IL-6細胞因子家族通過它們的共同受體gp-130激活STAT3。低劑量IL-6可以有效地激活AK2/STAT3信號通路[36]。IL-17是一種前炎性細胞因子，對心室重構的影響也日益受到重視。研究證明，1L-17可以誘導JAK1、 JAK2、 JAK3和Tyk2以及STAT1、 STAT2、 STAT3、 STAT4的磷酸化活化，從而激活JAK-STAT信號途徑[37]。TNF-α的細胞毒效應可以直接引起心肌細胞的凋亡和壞死，研究顯示，抑制STAT3可下調TNF-α水平從而產生心肌保護作用[38]。

IL-10是一個抗炎性細胞因子，可以抑制多種炎性細胞因子的產生，對心衰患者心肌有一定的保護作用[39]。STATA3可促進細胞因子的促炎活動，同時也可能響應IL-10的抗炎作用[40]。近年研究表明，IL-11是IL-6細胞因子家族中另一個具有抗炎作用的細胞因子，它對小鼠心肌梗死后具有保護作用[41]。IL-11的心臟保護作用主要是依賴于STAT3的，且和炎性細胞因子IL-6、TNF-α的抑制相關[41]。

盡管最早認為STAT3是炎癥介質，但最近研究表明STAT3也可能具有抗炎作用。因此STAT3是發(fā)揮抗炎作用還是促炎作用主要取決于病理生理狀態(tài)的性質。

5STAT3介導中醫(yī)藥治療慢性心衰

中醫(yī)藥對治療慢性心力衰竭具有良好效果，因此近年來對中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的實驗研究、臨床研究也不斷深入，尤其是對其分子機制的研究。研究發(fā)現許多中藥、中成藥、中藥復方對慢性心力衰竭發(fā)揮其良好的治療作用與STAT3有密切關系。劉穎等[42]通過建立體外乳鼠心肌細胞缺氧/復氧模型，分別將乳鼠心肌細胞分為正常對照組、缺氧/復氧組、附子多糖(FPS)組、STAT3特異性阻斷劑Stattic加附子多糖組和Stattic組。在此實驗中發(fā)現缺氧后給予附子多糖處理，心肌細胞中Bcl-xL mRNA表達上調，而Bcl-xs mRNA表達下降CytC自線粒體的釋放減少，Caspase-3的活性降低，細胞凋亡減少，表明FPS對缺氧/復氧心肌細胞具有保護作用；同時，此實驗也發(fā)現FPS后處理使得P-STAT3的表達進一步增加，給予Stattic則明顯抑制了P-STAT3的表達。此實驗結果提示STAT3參與了FPS后處理的心肌保護機制，推測可能機制為FPS后處理激活了STAT3轉移到細胞核，促進了Bcl-xL的表達，抑制了Bcl-xs的表達，保護了線粒體，阻礙了CytC的釋放，抑制了心肌細胞的凋亡。

心肌肥厚是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素，研究也證實隨著左心室肥厚的發(fā)生、發(fā)展，心力衰竭的發(fā)生率會增加6倍～10倍。丹參具有活血化瘀止痛的功效，是治療胸痹的常用藥，現代藥理研究丹參具有改善心肌缺血、缺氧的狀態(tài)，其中的主要有效成分包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB等。嚴麗等[43]研究發(fā)現，丹參酮ⅡA可以逆轉左心室肥厚，降低心肌肥厚大鼠組織中JAK1和STAT3的表達，且和劑量無關；丹參酮ⅡA能有效防止心肌肥厚的發(fā)生很可能與JAK/STAT信號通路的抑制有關。

李瑩潔等[44]研究發(fā)現，心力衰竭模型大鼠STAT3的活性增加，說明STAT3信號的上調可能是肥大心肌轉向衰竭的重要原因。付仲穎等[45]將40只SD大鼠分為對照組、模型組、參附注射液組、貝那普利組，然后用阿霉素腹腔注射法對模型組、參附注射液組、貝那普利組建立慢性心力衰竭大鼠模型，研究發(fā)現除對照組之外，其他組大鼠JAK1、STAT3蛋白表達增加；與模型組相比較，用藥組大鼠JAK1、STAT3蛋白表達下降，但是參附注射液組與貝那普利組之間無統計學意義。說明參附注射液可減少JAK1、STAT3蛋白的表達，阻斷JAK-STAT細胞信號傳導通路的介導，從而抑制心肌重塑，改善心肌舒縮功能。方顯明等[46]研究發(fā)現，對心力衰竭大鼠給予安心顆粒干預，心肌細胞中gp130、JAK1、STAT3蛋白表達減少，但心功能各指標均有所改善，說明安心顆?？勺钄郕AK-STAT細胞信號傳導通路，從而改善心功能。

6結語

STAT3在慢性心力衰竭的過程中發(fā)揮著重要作用，且許多中藥發(fā)揮其治療心衰的作用也與STAT3相關。所以，在治療心衰的過程中，可把調節(jié)STAT3信號通路作為治療靶目標，以有利于心肌的能量代謝、心肌細胞的生存，抑制心室重構；同時也應該更加深入的研究STAT3介導中醫(yī)藥治療心衰的具體機制，以便發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。但STAT3的過度激活也會帶來許多不良影響，例如在心肌中某些STAT3靶基因過度上調可能損害心臟功能，STAT3的持續(xù)激活可引起組織的惡性分化和腫瘤的生長。因此，更加深入的研究在心衰過程中如何控制STAT3及其下游機制，這樣才能最大限度的發(fā)揮STAT3對心臟的保護作用，而盡可能減少該信號系統的危害性。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-03-20)

中圖分類號：R541R256

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．014

文章編號：1672-1349(2016)05-0495-05

通訊作者：周華，E-mail：zhouhuan@hotmail．com

基金項目：國家自然科學基金青年基金項目(No.81303104)；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心新興前沿技術項目(No.SHDCI2012119)