淺談肝癌的靶向治療與基因檢測(cè)

楊甲梅 葉勝龍

淺談肝癌的靶向治療與基因檢測(cè)

楊甲梅 葉勝龍

2015年1月，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中公布了“人類(lèi)基因組計(jì)劃”所取得的成果，并提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃。中國(guó)也將在“十三五”期間啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科技研發(fā)計(jì)劃”。一時(shí)間，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”成為覆蓋全球的熱門(mén)話題，通過(guò)識(shí)別特定腫瘤的驅(qū)動(dòng)分子機(jī)制來(lái)指導(dǎo)腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)也紛紛搶灘精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，各種個(gè)體化基因檢測(cè)項(xiàng)目如雨后春筍一般涌現(xiàn)。面對(duì)這種"精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)"熱潮，我們是否更應(yīng)該理性思考、避免盲從?第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科研究所副所長(zhǎng)、東方肝膽醫(yī)院楊甲梅教授與復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所副所長(zhǎng)、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葉勝龍教授共同圍繞精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略及其在肝癌治療中的應(yīng)用進(jìn)行闡述，從而明確肝癌靶向治療與精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)=個(gè)體化基因檢測(cè)?

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念究竟如何定義?

提到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，多數(shù)人的印象在于檢測(cè)致病基因，并制定個(gè)體化的治療方案。那么，如何準(zhǔn)確定義“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”呢?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是生物醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)進(jìn)步后應(yīng)運(yùn)而生的新概念，即在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中充分考慮患者的基因情況、生活環(huán)境和生活方式，對(duì)每個(gè)患者獨(dú)特的疾病特征采取精準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后監(jiān)控措施?？梢钥闯觯珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念涵蓋了疾病管理的整個(gè)過(guò)程，不能把“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”僅僅理解成基因測(cè)序。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)進(jìn)行更多深入探索，臨床研究設(shè)計(jì)尚需優(yōu)化

精確診斷是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的一個(gè)重要組成部分，尤以惡性腫瘤基因檢測(cè)的發(fā)展最為迅猛?；驒z測(cè)的目的是識(shí)別腫瘤分子改變的特定基因以及這些基因與療效之間的關(guān)系，但這需要設(shè)計(jì)良好的大樣本臨床研究。而目前所謂“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”所給出的建議大部分基于基礎(chǔ)研究、個(gè)案報(bào)道或小規(guī)模臨床試驗(yàn)，暫不能廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

以肝癌現(xiàn)有的、探索預(yù)測(cè)索拉非尼療效的分子標(biāo)志物或基因位點(diǎn)的臨床試驗(yàn)為例，設(shè)計(jì)上往往存在以下問(wèn)題：

一方面，大多數(shù)此類(lèi)試驗(yàn)均為單臂，即缺乏安慰劑治療的對(duì)照組，這導(dǎo)致解讀結(jié)果時(shí)，難以明確影響預(yù)后的因素和對(duì)療效的預(yù)測(cè)，用總生存期（OS）作為研究終點(diǎn)也存在相似問(wèn)題。

另一方面，用客觀緩解率（ORR）作為衡量索拉非尼治療肝癌療效的指標(biāo)并不合適，即使這一試驗(yàn)設(shè)計(jì)在其他癌癥種類(lèi)中被廣泛運(yùn)用，但因?yàn)樗骼悄嶂委煾伟┑墨@益主要體現(xiàn)在延長(zhǎng)生存期，對(duì)ORR影響不大。疾病控制率（DCR）、至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）可作為合適的替代終點(diǎn)，但這些指標(biāo)不僅反映索拉非尼的療效，與肝癌本身的生物學(xué)特性也有一定關(guān)系。

肝癌外科治療不斷發(fā)展，為精準(zhǔn)治療助力

精準(zhǔn)化治療也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心組成部分之一。以肝癌為例，因肝癌是一種復(fù)雜的全身性疾病，需要多學(xué)科綜合管理，肝切除術(shù)仍是目前療效最好的治療方法。

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大背景下，肝癌外科治療技術(shù)和觀念的也在不斷革新，其中主要包括：術(shù)前多種方法定量化精確評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能、腫瘤局部與周?chē)艿呐応P(guān)系，使用手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)進(jìn)行虛擬肝切除;術(shù)中精準(zhǔn)肝門(mén)解剖，個(gè)體化選擇性地阻斷肝血流、精細(xì)肝葉切除，保護(hù)脈管結(jié)構(gòu)完整性并降低出血量；術(shù)后肝衰防治為主的綜合管理等等。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在肝癌外科治療中的滲透不僅體現(xiàn)在手術(shù)方法學(xué)上的進(jìn)步，而是一種具體化、標(biāo)準(zhǔn)化的手術(shù)為核心的外科治療全過(guò)程。

同樣，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）治療肝癌也越來(lái)越趨向精準(zhǔn)化。超選擇精準(zhǔn)插管栓塞、術(shù)中栓塞程度實(shí)時(shí)三維驗(yàn)證在大型平板數(shù)字減影血管造影（DSA）、新型介入器械和血管造影的輔助下成為可能，有助于提高腫瘤栓塞壞死率、減少重復(fù)栓塞。

總之，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，其內(nèi)涵并不止于基因檢測(cè)，而其最終目的還是期望通過(guò)對(duì)疾病全方位的精準(zhǔn)化管理，延長(zhǎng)患者生存期、提高其生活質(zhì)量。

Benchto bed，基因檢測(cè)結(jié)果是否能指導(dǎo)肝癌治療方案?

肝癌是一種分子發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜的實(shí)體瘤，其發(fā)生發(fā)展涉及多條信號(hào)通路的失調(diào)，包括：RAS/ MAPK、mTOR、IGFR、MET等，可能與點(diǎn)突變、拷貝數(shù)異常、表觀遺傳學(xué)改變、腫瘤抑制基因失活等多種基因改變有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝癌，每個(gè)腫瘤平均有30～40個(gè)突變，其中5～8種可能是驅(qū)動(dòng)突變。由于存在大量腫瘤內(nèi)及腫瘤間的異質(zhì)性，且肝癌驅(qū)動(dòng)基因尚不明確，所以在肝癌治療決策中僅根據(jù)單個(gè)基因組變異狀態(tài)來(lái)指導(dǎo)治療是不合適的。目前最合適的方法仍是基于大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行治療決策。

在晚期肝癌治療中，索拉非尼仍是至今唯一被大多數(shù)國(guó)家批準(zhǔn)的靶向藥物。SHARP、Oriental等大規(guī)模循證研究均證實(shí)了索拉非尼治療肝癌的有效性。許多研究致力于開(kāi)發(fā)改善晚期肝癌患者臨床結(jié)局的新靶向治療藥物，如：舒尼替尼、厄洛替尼、布立尼布等，但在與索拉非尼頭對(duì)頭比較的Ⅲ期臨床研究中均以失敗告終。

眾所周知，索拉非尼是目前肝癌領(lǐng)域公認(rèn)有效的靶向治療藥物，大量臨床研究也應(yīng)運(yùn)而生，旨在探索預(yù)測(cè)索拉非尼療效的分子標(biāo)志物或基因位點(diǎn)，試圖尋找從索拉非尼治療中更能獲益的患者。

其中規(guī)模最大的是對(duì)SHARP研究中納入患者進(jìn)行的生物標(biāo)記物分析，此項(xiàng)研究納入602例晚期肝癌患者，檢測(cè)了包括Ang2、EGF、bFGF、VEGF、sVEGFR-2、sVEGFR-3、HGF、s-c-KIT、循環(huán)Ras等十項(xiàng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅有Ang2和HGF顯示了微弱的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，基線高s-c-KIT和低HGF水平的患者具有從索拉非尼治療中更大獲益的趨勢(shì)。但是SHARP研究仍沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與索拉非尼治療療效顯著相關(guān)的生物標(biāo)記物。

基于上述這些原因，目前發(fā)現(xiàn)的分子標(biāo)志物或基因位點(diǎn)多是用來(lái)評(píng)估肝癌患者預(yù)后，并非預(yù)測(cè)索拉非尼療效的指標(biāo)。因此，目前將基因檢測(cè)作為索拉非尼治療前的必須檢查，還為時(shí)尚早。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》）

201805 第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院（楊甲梅）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（葉勝龍）