王一楠，李　君，于滋潤，韓越楊，馬　琳 (綜述)，楊慶曉(審校)

(吉林大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外一科，吉林 長春 130041)

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吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)病機制及研究進展

王一楠1，李君2，于滋潤2，韓越楊2，馬琳2(綜述)，楊慶曉3*(審校)

(吉林大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外一科，吉林 長春 130041)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barresyndrome,GBS)的發(fā)病機制目前爭議較大，大部分學者認為主要是自身免疫介導的周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為伴隨或者不伴隨有自主神經(jīng)功能或感覺神經(jīng)障礙，四肢對稱性弛緩性癱瘓，常累及腦神經(jīng)。中國發(fā)病率0.8/10萬，國外發(fā)病率0.6/10萬。不受季節(jié)、性別、年齡的限制，男性高于女性，且多為青年[1]。

1發(fā)病機制

1.1分子模擬機制分子模擬(molecularmimicry)學說的研究結(jié)果來看[2]，由于外來的致病因子，本身與機體的某組織結(jié)構(gòu)有著非常相似或者相同的抗原決定簇，使機體免疫系統(tǒng)受到刺激產(chǎn)生抗體，這種抗體不僅能夠與外來抗原物質(zhì)相結(jié)合，同時還可導致錯誤識別，引起免疫損傷?？赡苡捎谠摍C制作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，致使周圍神經(jīng)纖維免疫損害。

1.2宿主因素實驗研究和臨床研究結(jié)果來看，在感染了相同的空腸彎曲菌菌株之后，但并不是所有的宿主都會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害。顯示病原體在對不同宿主入侵時，都會表現(xiàn)出較為顯著的個體差異性。有大量文獻報道表示，人類白細胞抗原與數(shù)十種均表現(xiàn)為多態(tài)性相關(guān)性，絕大部分屬于自身免疫性疾病。但目前針對HLA分型與GBS的發(fā)病是否有相關(guān)性，仍無明確定論，主要是由于地理區(qū)域的不同，種族的不同，以及分型復雜等因素，常導致結(jié)果出現(xiàn)較大的偏差。

1.3前驅(qū)感染超過66.67%患者在4周時間有胃腸道或者呼吸道感染。曾經(jīng)有報道指出[3]，巨細胞病毒(CMV)、空腸彎曲菌、肺炎支原體(Mp)等均屬于前驅(qū)感染病原體。近幾年來，國內(nèi)外均有研究報道表示[4]，在GBS患者中，約15%-91%的患者均為空腸彎曲菌感染，尤其是針對以腹瀉為主要臨床癥狀的患者，大多數(shù)都與急性運動軸索神經(jīng)病(acutemotoraxonalneuropathy,AMAN)亞型有較大關(guān)聯(lián)?？漳c彎曲菌是彎曲菌屬，是革蘭陰性桿菌，微氧狀態(tài)是其最佳的生長環(huán)境；其與其他革蘭陰性致病菌相似，菌體表面包含有內(nèi)毒素，化學結(jié)構(gòu)主要為脂寡糖或者脂多糖。在GBS相關(guān)的樹種空腸彎曲菌亞型中，包括了人類神經(jīng)細胞膜以及含糖脂成分，其神經(jīng)節(jié)苷酯有著與GBS相同抗原決定簇，使神經(jīng)功能與神經(jīng)節(jié)苷酯有著密切關(guān)聯(lián)性。以此推測，大多數(shù)GBS患者通常都會表現(xiàn)為非常高的抗神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a、GM1與GD1b等自身抗體滴度反應。用血清學對GBS患者靜脈血進行處理，從將空腸彎曲菌分離出來，并對脂多糖進行提取，將該脂多糖注入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)，可誘發(fā)小鼠自身免疫表現(xiàn)攻擊性，進而出現(xiàn)GBS外周神經(jīng)病變[5]。

1.4不同亞型的發(fā)病機制

1.4.1軸索性GBS發(fā)病機制相較于急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(acuteinflammatorydemyelinatingpolyneurithy,AIDP)，軸索性GBS的發(fā)病機制更容易理解。最主要的特征是，空腸彎曲菌等感染性生物體，攜帶大量神經(jīng)節(jié)苷脂樣抗原，對神經(jīng)節(jié)苷脂進行有針對性較強的自身免疫性攻擊。通過抽取AMAN患者血液，分離血清，發(fā)現(xiàn)空腸彎曲菌中存在大量與神經(jīng)節(jié)苷酯非常相似的結(jié)構(gòu)[6]。也有相同的觀點報道，在不同GBS相關(guān)菌株中，存在著大量的GM2、GM1b等神經(jīng)節(jié)苷酯結(jié)構(gòu)[7]。其中GD1a、GM1、GM1b與Ga1NAc-GD1a是四種最主要的神經(jīng)節(jié)苷酯，屬AMAN潛在把抗原，均屬于IgG抗體，是亞型IgG1與IgG3補體結(jié)合。我們所了解的GBS血清中的大量抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體，屬于多克隆狀態(tài)，能夠與相關(guān)神經(jīng)節(jié)苷酯出現(xiàn)較為顯著的廣泛性交叉反應。

1.4.2AIDP的發(fā)病機制長時間認為AIDP是與實驗性自身免疫性神經(jīng)炎(experimentalautoimmuneneuritis,EAN)相似的疾病，由T細胞介導所引起的免疫性疾病。不同AIDP發(fā)病機制有顯著不同。在AIDP病例中，并不存在某個單一抗原，其發(fā)病與抗基膜成分、抗神經(jīng)節(jié)苷酯、蛋白質(zhì)均有一定不同程度的關(guān)聯(lián)。有研究[8],在中國、日本以及荷蘭AIDP患者的血清，發(fā)現(xiàn)血清中均含有抗神經(jīng)節(jié)苷脂，主要為GalNAc-GD1a以及GM1b抗體。另有報道[9]，在發(fā)達國家AIDP患者血清，發(fā)現(xiàn)14%-25%的患者其血清中存含有抗GM1抗體IgG型，這種抗體與持續(xù)性運動功能的嚴重程度以及損害程度均有緊密聯(lián)系。在部分AIDP患者中，蛋白抗原發(fā)揮重要的作用。超過半數(shù)的AIDP患者血清中，均能夠觀察到有抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM2抗體。由于狂犬病疫苗所導致的抗髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體、AIDP，均與T細胞的反應有著較大關(guān)系。此外，部分AIDP患者與周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22可能存在關(guān)聯(lián)。

1.4.3MillerFisher綜合征的發(fā)病機制在對MillerFisher綜合征患者血清檢測，超過85%的患者血清中有GQ1b抗體[10]。MillerFisher綜合征的臨床特點與特異性GQ1b抗體有著密切的關(guān)聯(lián)，抗GQ1b抗體能與神經(jīng)節(jié)苷酯GT1a發(fā)生顯著的交叉反應，超過半數(shù)MillerFisher綜合征患者都能夠表現(xiàn)出較為明顯的抗神經(jīng)節(jié)苷脂反應，例如，GD1b、GD3與GT1b。此外，MillerFisher綜合征所表現(xiàn)出的口咽肌無力，與抗GT1a抗體反應也有明顯關(guān)系，眼肌麻痹主要與抗GQ1b抗體反應存在著顯著的關(guān)聯(lián)。Chiba等報道，抗GQ1b抗體本身存在于近結(jié)處的髓鞘以及郎飛結(jié)點的髓鞘，再經(jīng)定量分析獲取抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，結(jié)果表明，用于對眼外肌腦神經(jīng)進行支配的抗GQ1b抗體含量，MillerFisher綜合征患者的相較于周圍神經(jīng)和其他腦神經(jīng)，其含量超出了2倍甚至更多[11]。在與背根神經(jīng)節(jié)的大型神經(jīng)元的結(jié)合中，抗GD1b特異性單克隆抗體能夠進行優(yōu)先的結(jié)合，并且梭內(nèi)肌肉纖維、肌梭纖維也被視為抗GD1b的標記。針對上述情況，這種類型的抗體分布范圍，MillerFisher綜合征的特異性可直接導致周圍本體感覺神經(jīng)傳導受到損害，并因此致使肌肉的牽拉反射受到較大影響。

2GBS的治療方法研究

臨床通過運用免疫治療方案給予AIDP患者治療[12]，不僅能夠達到較好的改善效果，同時還可縮短恢復時間，有助于病情發(fā)展的控制。疾病的早期階段主要是對預防病情發(fā)展；高峰階段則主要給予患者精心護理，同時輔以免疫治療。

2.1免疫治療

2.1.1靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIg)該方法是具有循證醫(yī)學依據(jù)的治療方法，其能夠?qū)颊叩闹委煵〕踢M行縮短，控制病情發(fā)展，盡可能地縮減輔助通氣時間，無論是近期療效，還是遠期療效，是公認的較為理想的治療方案。

2.1.2血漿置換治療該方法同樣是具有循證醫(yī)學依據(jù)的治療方法，最初在GBS治療中，采用的方法就是血漿置換(plasmaexchange,PE)，并且在當時被視為是GBS治療的首選方法。PE治療同樣具有較為顯著的臨床效果，其能夠有所縮短患者病程，控制病情發(fā)展，縮短輔助通氣機使用時間。

2.1.3糖皮質(zhì)激素在國外多項臨床研究報道中指出[13]，在對GBS治療中，單純的采用糖皮質(zhì)激素是不具備任何治療效果的，甚至是將其與IVIg聯(lián)合使用，其效果也并不顯著。

3展望

就當前我們所掌握的治療方法給予GBS患者治療，已經(jīng)有67%-80%的患者在綜合治療中取得了較為顯著的效果，僅表現(xiàn)出輕微的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或者得到了完全恢復，當然仍然有一部分存在不同的后遺癥，致使其正常生活和工作受到了影響[14]。為此，在下一步的研究中，我們應更加深入的了解GBS各種亞型的發(fā)病機制，并針對性提出治療措施和研究方案，同時加強長期療效觀察，以期望能夠為GBS患者提供更好的臨床治療方案。

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*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)06-1036-03

(收稿日期：2015-10-17)