逄曉云，崔 敏

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127）

1例育齡狼瘡性腎炎患者維持期治療方案的優(yōu)化

逄曉云，崔 敏

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127）

目的 探討育齡狼瘡性腎炎患者維持期治療方案的優(yōu)化。方法 評(píng)估疾病控制情況，權(quán)衡各種藥物治療方案對(duì)控制狼瘡性腎炎疾病及對(duì)妊娠的影響，制訂維持期治療方案。結(jié)果 各種維持期治療方案在療效、費(fèi)用及生殖毒性方面均有差異。結(jié)論 制訂育齡婦女狼瘡治療方案時(shí)，必須綜合考慮藥物療效及對(duì)生殖的影響。

狼瘡性腎炎；妊娠；免疫抑制；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病，好發(fā)于育齡婦女。狼瘡性腎炎（LN）為其中較嚴(yán)重的類型，通常需長(zhǎng)期藥物治療，但部分藥物有一定的生殖毒性，甚至導(dǎo)致胎兒畸形，同時(shí)妊娠也可能會(huì)導(dǎo)致狼瘡惡化或復(fù)發(fā)[1]。筆者針對(duì)1例育齡狼瘡性腎炎患者維持期治療方案的制訂，提出了臨床藥師的優(yōu)化建議。

1 病例資料

患者，女，29歲，因“確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎10月余”入院?；颊?0個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)泡沫尿，雙下肢及顏面水腫伴面部紅斑。我院查血肌酐（SCr）78μmol／L，尿蛋白（UPRO）500 mg／L；血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）2．56×109／L，血紅蛋白（Hb）105 g／L；抗核抗體（ANA）1∶1 600（＋）；雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）103．7 U／m L，補(bǔ)體(C3)0．59 g／L；腎臟活檢提示狼瘡性腎炎Ⅳ型。使用足量激素潑尼松（Pred）1mg／（kg·d）＋環(huán)磷酰胺（CTX）每月沖擊治療 1次，聯(lián)用羥氯喹片0．1 g、每日1次改善皮損，纈沙坦片80mg、每日1次控制蛋白尿，現(xiàn)環(huán)磷酰胺沖擊治療9次，累計(jì)劑量5．0 g，潑尼松已減量至10mg／d。為評(píng)估病情入院。入院體格檢查示體溫（T）36．8℃，脈搏（P）82次／分，呼吸（R）18次／分，血壓（BP）100／70mmHg；無(wú)貧血貌，面部皮膚稍紅，心肺陰性，雙下肢不腫。輔助檢查示24 h尿蛋白0．06 g；尿常規(guī)Pro（－），紅細(xì)胞（WBC，－），RBC（－）；血SCr 73μmol／L，白蛋白43 g／L，WBC 14．1×109／L，Hb 129 g／L，血小板(PLT)353×109／L；dsDNA 3．7U／mL；C31．39 g／L。臨床評(píng)估狼瘡腎炎完全緩解，計(jì)劃轉(zhuǎn)為狼瘡維持治療。由于患者為已婚未育青年女性，近期有生育要求，權(quán)衡藥物對(duì)疾病及生育的影響，建議繼續(xù)使用激素及羥氯喹，停用環(huán)磷酰胺，改硫唑嘌呤片（AZA）50mg，每日1次，口服，暫停使用纈沙坦。

2 藥物治療方案的分析及優(yōu)化

2．1 病情評(píng)估

該患者確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎?、粜停鶕?jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）2012指南[1]，Ⅳ型狼瘡患者誘導(dǎo)治療推薦糖皮質(zhì)激素（H），聯(lián)合環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯（MMF），療程6～9個(gè)月，經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)治療緩解后，可進(jìn)入維持治療。該患者經(jīng)過(guò)10個(gè)月的H＋CTX誘導(dǎo)治療，目前24 h UPRO＜0．3 g，尿沉渣檢查正常，血清白蛋白（ALB）≥35 g／L，SCr正常，無(wú)發(fā)熱、貧血等腎外狼瘡活動(dòng)表現(xiàn)，評(píng)估狼瘡?fù)耆徑?，可進(jìn)入維持期治療。

2．2 免疫抑制方案的優(yōu)化及分析

Ⅳ型狼瘡的常用維持期治療方案包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF，AZA或CTX，小劑量糖皮質(zhì)激素（＜10mg／d）在狼瘡性腎炎的維持期治療中是必要的，且妊娠期使用安全、有效，故建議患者每日10mg潑尼松長(zhǎng)期口服。

研究顯示，以死亡率、終末期腎病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)等作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)用AZA或MMF的療效優(yōu)于聯(lián)用CTX，而聯(lián)用MMF的療效則略優(yōu)于AZA或與后者相當(dāng)。因此，2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）[2]、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAS）[3]及KDIGO指南均推薦維持期治療首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF或AZA治療方案，相比MMF及AZA則更具價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

同時(shí)，該患者有較強(qiáng)的生育意愿，在考慮療效、費(fèi)用等的同時(shí)，必須考慮藥物的生殖毒性及致畸風(fēng)險(xiǎn)?；顒?dòng)期的LN患者流產(chǎn)率高達(dá)35%，LN患者懷孕可能給腎臟疾病帶來(lái)額外風(fēng)險(xiǎn)。因此KDIGO指南建議，未獲得LN完全緩解前應(yīng)勸告女性患者推遲懷孕。該患者狼瘡已獲得完全緩解，但考慮到之前使用的環(huán)磷酰胺有一定致畸作用，建議短期內(nèi)避孕，6～12周后再考慮妊娠。維持治療首選的2種免疫抑制劑AZA及MMF，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）妊娠分級(jí)均為D級(jí)，但大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)卻顯示MMF有致畸作用，懷孕前至少提前6周停止藥物治療；相反，AZA每日劑量不超過(guò)2mg／kg時(shí)，胎兒異常的概率較低[4]。故建議患者使用糖皮質(zhì)激素＋AZA免疫抑制方案，至少避孕6～12周。

2．3 輔助治療方案的優(yōu)化及分析

羥氯喹可預(yù)防狼瘡性腎病復(fù)發(fā)，延緩腎功能惡化進(jìn)程，并可改善血脂代謝，預(yù)防血管血栓形成。研究顯示，妊娠期間停用羥氯喹可能導(dǎo)致LN復(fù)發(fā)，且羥氯喹FDA妊娠分級(jí)C級(jí)，建議懷孕時(shí)繼續(xù)使用[5]。

EULAS指出，當(dāng)患者 24 h UPRO≥0．5 g，或UPRO／SCr＞50 mg／mmol，或有高血壓時(shí)，應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑／血管緊張素受體拮抗劑（ACEI／ARB）治療，控制血壓于130／80 mmHg之下。由于此藥的致畸作用，應(yīng)在受孕或確診懷孕時(shí)立即停止使用[6]。該患者目前24 h UPRO僅0．06 g，血壓100／70mmHg，無(wú)ACEI或ARB類藥物使用適應(yīng)證，為避免患者意外妊娠增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，建議停用。

3 結(jié)語(yǔ)

此例育齡狼瘡性腎病患者維持期治療方案的優(yōu)化提示，制訂育齡婦女狼瘡治療方案時(shí)，必須綜合考慮藥物療效、價(jià)格及對(duì)生殖的影響，且給育齡婦女選藥時(shí)，既要考慮藥物的FDA妊娠分級(jí)，又要考慮藥物的劑量及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[1]Kidney Disease：Improving Global Outcomes（KDIGO）Glomerulonephritis Work Group．KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis[J]．Kidney InterSuppl，2012，2（2）：139－274．

[2]Hahn BH，McMahon MA，Wilkinson A，et al．American College ofRheumatology Guidelines for screening，treatment，and management of lupus nephritis[J]．Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（6）：797－808．

[3]Bertsias GK，Tektonidou M，Amoura Z，et al．Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association－European Dialysis and Transplant Association（EULAR／ERAEDTA）recommendations for themanagementofadultand paediatric lupusnephritis[J]．Ann Rheum Dis，2012，71（11）：1 771－1 782．

[4]Gordon C．Pregnancy and autoimmune diseases[J]．Best PractRes Clin Rheumatol，2004，18（3）：359－379．

[5]Abarientos C，Sperber K，Shapiro DL，et al．Hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis and its safety in pregnancy[J]．Expert Opinion on Drug Safety，2011，10（5）：705－714．

[6]Kwok LW，Tam LS，Zhu T，et al．Predictors ofmaternal and fetal outcomes in pregnancies of patients with systemic lupus erythematosus[J]．Lupus，2011，20（8）：829－836．

R979．5；R952

A

1006－4931(2016)04－0105－03

逄曉云，女，碩士研究生，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）021－68383350（電子信箱）xiaoyunpang＠126．com。

2015－06－17)