王振洲 朱海林 劉金平 李平亞*

（吉林大學(xué)藥學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130021）

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中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展

王振洲 朱海林 劉金平 李平亞*

（吉林大學(xué)藥學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130021）

【摘要】為了改善中藥有效成分的理化性質(zhì)、提高生物活性或降低毒性，得到生物活性強(qiáng)、生物利用度高、不良反應(yīng)低的新的活性成分，對(duì)從中藥中提取分離得到的活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是藥物研究與開發(fā)重要內(nèi)容之一。本文綜述了采用化學(xué)法對(duì)具有代表性的中藥有效成分的結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】中藥；有效成分；結(jié)構(gòu)修飾；綜述

1 芒果苷的結(jié)構(gòu)修飾

芒果苷藥理活性非常廣泛，除了是知母根莖中的抗病毒活性成分外，還能夠治療糖尿病、抗腫瘤、抗病毒、抗輻射、心血管、免疫調(diào)節(jié)、解熱、抗菌、改善記憶、防止紫外線所致皮膚老化等[1]。

秦懷洲等[2]報(bào)道了芒果苷藥理作用受到了限制的原因主要是跨膜通透性小，因此，為了提高其跨膜的通透性，利用化學(xué)方法對(duì)芒果苷進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，得到新的脂溶性很高的的芒果苷?；苌?。僅需相當(dāng)于芒果苷1/4的摩爾劑量，便夠獲得與其相當(dāng)?shù)目寡谆钚?，提示其抗炎活性比芒果苷的高?/p>

杜正彩等[3-5]采用化學(xué)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾制成一種芒果苷七丙脂化衍生物，該衍生物能明顯的抑制由二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹；對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的患有糖尿病的小鼠，有顯著的治療效果。

2 木香烯內(nèi)酯和去氫木香酯的結(jié)構(gòu)修飾

木香作為傳統(tǒng)中藥，具有調(diào)氣解郁、抑菌護(hù)肝、理氣疏肝、止痛安胎等作用。但是由于其活性成分的藥效不是很高，尚不能直接作為藥物來使用?，F(xiàn)代研究表明，木香除了含有一些倍半萜類外，其主要活性成分是具有α-亞甲基-γ-內(nèi)酯化學(xué)結(jié)構(gòu)的去氫木香內(nèi)酯和木香烯內(nèi)酯兩大類，具有抑制腫瘤、殺菌和抗?jié)兊人幚砘钚訹6-7]。

Matsuda等[8]通過在C-13位上對(duì)上述兩種內(nèi)酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，衍生得到乙二胺等一系列氨基酸化合物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)去氫木香酯和木香烯內(nèi)酯是治療胃潰瘍的有效成分。

Srivastava等[9]對(duì)木香烯內(nèi)酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使用邁克爾加成反應(yīng)，獲得的產(chǎn)物對(duì)SW-620、MZAPaCa2和K-562等9種腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒性。

Macias等[10]研究了木香烯內(nèi)酯和去氫木香酯中的α-亞甲基-γ-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，采用六甲基磷酰三胺（HMPA）來提高邁克爾加成中羥基的親核性，同時(shí)了穩(wěn)定烯醇結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上得到具有活性的倍半萜內(nèi)酯。研究進(jìn)一步表明，在C-13位上采用邁克爾加成衍生獲得一系列氨基和含氧巰基團(tuán)之后，顯著性的提高了生物活性。

3 小檗堿的結(jié)構(gòu)修飾

小檗堿是黃連的主要成分，小檗堿屬于生物堿類，其生理功能十分豐富，近年來研究發(fā)現(xiàn)，它在治療糖尿病等疾病具有很好的藥理作用[11-15]。

Hong等[16]通過觀察發(fā)現(xiàn)，在一定范圍內(nèi)，小檗堿C-9位取代基親脂性越強(qiáng)，抗菌活性也有一定的提高。其具體的修飾方法主要是通過把氮原子和醚鍵、酯鍵等基團(tuán)進(jìn)行連接。酯鍵修飾主要是將酯鍵和桂皮酸的一些含氧基團(tuán)等相連接。試驗(yàn)證明所得到的衍生物對(duì)肉瘤菌株有抑制作用[17]。

Zhang等[18]通過對(duì)其分子中醚鍵進(jìn)行修飾，得到其衍生物，研究發(fā)現(xiàn)這些衍生物與G四倍體的結(jié)合能力更好，并且可以抑制端粒酶的生物活性。

Pang等[19]通過結(jié)構(gòu)修飾獲得9-乙基修飾物，發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些化合物的乙基末端上連有羥基、氨基等基團(tuán)時(shí)能夠提高其活性。

4 天麻素及天麻苷元的結(jié)構(gòu)修飾

天麻是我國傳統(tǒng)中藥材天麻素和天麻素苷元是主要活性成分藥理活性廣泛。天麻素和天麻素苷元具有緩解神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛等癥狀、鎮(zhèn)靜、神經(jīng)保護(hù)、清除自由基等作用以及對(duì)腫瘤血管生成和生長(zhǎng)的抑制作用。天麻素及天麻苷元生理生化方面的功效眾多，但其活性都不強(qiáng)。席夫堿具有亞胺結(jié)構(gòu)，具有抗炎，殺菌作用[20-22]。

周亞耀[23]以天麻酚（對(duì)羥基苯甲醛）為母體，保持醛基不變，在酚羥基上引入不同的基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，所得的衍生物對(duì)抗乙酰膽堿酯酶均有作用。

5 人參皂苷（元）的結(jié)構(gòu)修飾

人參素有“百草之王”美譽(yù)。針對(duì)人參皂苷含量低、水溶性差、口服生物利用度低等特點(diǎn)，開展了人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾。

劉雅飛等[24]總結(jié)了基于抗腫瘤活性的達(dá)瑪烷型人參皂苷（元）結(jié)構(gòu)修飾的方法，包括酯化法、烷基化法、硫酸化法、氧化法及催化氫化法等，獲得了許多具有抗癌生物活性更強(qiáng)的人參皂苷（元）結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物。

任媛媛等[25]通過對(duì)達(dá)瑪烷型20（S）-原人參二醇側(cè)鏈進(jìn)行手性氧化環(huán)合，得到了奧克梯隆型擬人參皂苷元DQ，改善了水溶性，并且增加了生物活性。

李艷艷等[26]對(duì)人參根總皂苷進(jìn)行酸水解，獲得了20（R）-人參三醇、20（R）-人參二醇以及新人參二醇。使用化學(xué)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到9個(gè)琥珀酸衍生物，新人參二醇-3β，12β-二琥珀酸酯，3，12-二酮-新人參二醇具有較強(qiáng)的抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞SW1116增殖作用。

劉海宇等[27]第一次用高壓堿降解法，對(duì)西洋參莖葉總皂苷進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，得到了9個(gè)降解產(chǎn)物，其中偽人參皂苷R1是新化合物。并研究了其高溫高壓堿解產(chǎn)物的壯陽生物活性，結(jié)果顯示堿解產(chǎn)物能夠明顯改善老齡雄性大鼠的性功能，表現(xiàn)為：提高血NO含量；

肖景楠等[28]研究了人參皂苷M1異丁酸酯衍生物的合成以及制備方法，合成方法簡(jiǎn)單、快速。

6 紫杉醇的結(jié)構(gòu)修飾

紫杉醇是人們?cè)趶拇笃窖蠹t豆杉的樹皮中提取得到的，在抗腫瘤藥物領(lǐng)域中起到關(guān)鍵的作用。紫杉醇是四環(huán)二萜類物質(zhì)，水溶解性差，致使臨床應(yīng)用較少。開發(fā)溶解性好的紫杉醇前藥，同時(shí)提高其生物活性是首要的結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)。

鄧成華等[29]對(duì)1997年以前紫杉醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾所得到80種紫杉醇類似物的合成方法進(jìn)行了總結(jié)。用化學(xué)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾側(cè)鏈修飾包括C-13側(cè)鏈（西部）修飾、3-氮原子上的修飾、C-13側(cè)鏈總體修飾、C-7-羥基修飾、C-9及C-10位修飾；環(huán)骨架修飾包括修飾A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)。

單玲玲等[30]合成了谷氨酸-紫杉醇化合物，然后對(duì)其釋藥動(dòng)力學(xué)曲線、細(xì)胞攝取量和毒性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其其水溶性增加。

劉瑞武等[31]把利用組織培養(yǎng)得到紫杉烷，并以紫杉烷中間體為合成原料合成了共6個(gè)新的紫杉醇衍生物。

杜文婷等[32]通過對(duì)紫杉醇C-2位蘋果酸紫杉醇單酯、C-7位系列2'-乙氧羰基紫杉醇-7-羧酸酯和紫杉醇3'-N-去苯甲?；慕Y(jié)構(gòu)修飾，明顯提高了水溶性。

7 長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿的結(jié)構(gòu)修飾

長(zhǎng)春堿（VBL）和長(zhǎng)春新堿（VCR）是從長(zhǎng)春花植物提取分離得到具有抗腫瘤活性的藥物。然而，由于它們結(jié)構(gòu)上的細(xì)微變化，導(dǎo)致它們?cè)诳鼓[瘤方面有著極大的差異。

肖緒枝等[33]對(duì)長(zhǎng)春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，通過合成手段，得到長(zhǎng)春質(zhì)堿-長(zhǎng)春質(zhì)堿型二聚吲哚生物堿以及文朵靈-文朵靈型二聚吲哚生物堿，又對(duì)長(zhǎng)春質(zhì)堿-文朵靈型二聚吲哚生物堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。一共合成得到了16個(gè)化合物，其中有5個(gè)化合物是結(jié)構(gòu)新穎的二聚吲哚生物堿。

丁亞芳等[34]對(duì)長(zhǎng)春堿類藥物的結(jié)構(gòu)修飾報(bào)道進(jìn)行綜述，包括長(zhǎng)春質(zhì)堿環(huán)的和文多靈環(huán)的修飾。通過對(duì)長(zhǎng)春質(zhì)堿環(huán)的進(jìn)行適當(dāng)修飾，能夠顯著的提高其抗腫瘤的生物活性。

8 青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾

青蒿素是我國唯一被WHO認(rèn)可的必 須按照西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)研究開發(fā)的植物藥。雖然，青蒿素具有較好的治療瘧疾的效果，并且不良反應(yīng)低，但因其親水親油性很差，不容易制成合適的劑型。因此對(duì)青蒿素結(jié)構(gòu)修飾改造是很必要的。

Balint[35]和沈丹丹[36]等對(duì)2007年之前的青蒿素的衍生物已進(jìn)行了比較完整的總結(jié)。

路娟等[37]對(duì)青蒿素的比較有代表性的衍生物進(jìn)行全面綜述。對(duì)青蒿素進(jìn)行催化加氫得到雙氫青蒿素，雙氫青蒿素是青蒿素體內(nèi)的有效代謝產(chǎn)物，抗瘧作用是青蒿素的4~8倍；然后又以雙氫青蒿素為中間體，在酸的作用下形成蒿甲醚，抗瘧作用比青蒿素強(qiáng)10~20倍。

譚君等[38]報(bào)道了以青蒿素為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，通過酯鍵與醚鍵將查爾酮類化合物引入C-10位，成功合成了10個(gè)青蒿素醚類化合物與10個(gè)青蒿素酯類化合物，其中16個(gè)為新化合物。

9 小 結(jié)

綜上所述，關(guān)于中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾傳統(tǒng)的化學(xué)方法還是經(jīng)常被使用，由于化學(xué)方法相對(duì)簡(jiǎn)單，工藝也相對(duì)成熟，所以化學(xué)方法一直是中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾的首選。近幾年，生物轉(zhuǎn)化方法也在逐漸的被利用。只要達(dá)到改善其理化性質(zhì)、提高生物活性或降低不良反應(yīng)的目的，同時(shí)成本低廉、環(huán)境友好就是科學(xué)的結(jié)構(gòu)修飾方法。

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