金 童張師前*（ 棗莊市立醫(yī)院婦一科，山東 棗莊 770； 齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 500）

?

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷及治療的研究進(jìn)展

金 童1張師前2*
（1 棗莊市立醫(yī)院婦一科，山東 棗莊 277101；2 齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250012）

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECC）約占所有宮頸癌的1%，其罕見且為致死性疾病。到目前為止，很少有回顧性研究治療及無前瞻性研究。因其病理學(xué)特點(diǎn)與小細(xì)胞肺癌相似，治療原則多借鑒小細(xì)胞肺癌。大多數(shù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，均是一些單中心的小數(shù)據(jù)的研究。SGO和GCIG關(guān)于NECC的診治指南是基于回顧性研究及專家共識，本文為了闡明NECC最好的治療決策，對文獻(xiàn)進(jìn)行評估，盡可能為NECC患者提供治療方案。

宮頸；小細(xì)胞；大細(xì)胞；神經(jīng)內(nèi)分泌癌

宮頸癌占女性最常見腫瘤的第四位，2012年全世界新診斷528000例宮頸癌，且266000例死亡［1］。2015年美國估計(jì)診斷為宮頸癌的12900例，其中4100例死亡［2］。我國每年約有15萬新發(fā)宮頸癌病例，約占全球患者總數(shù)的1/3，近8萬婦女死于此病。在美國及其他發(fā)達(dá)國家，有效的篩查使宮頸癌獲得很好的預(yù)后。83%的宮頸癌診斷時(shí)局部區(qū)域性病變，僅12%的有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其預(yù)后與分期密切相關(guān)，絕大部分為早期宮頸癌，5年生存率：局灶病變?yōu)?1%，區(qū)域病變?yōu)?7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為16%。而宮頸鱗癌5年總生存率為70%，而腺癌為25%。早期宮頸癌以手術(shù)治療為主，而晚期宮頸和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則以放化療為主［3］。

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC）是少見的惡性腫瘤，在美國每年診斷為宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌100～200例，占宮頸癌的1%，具有較高的侵襲性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性［4］。由于NECC發(fā)病率罕見，對預(yù)后因素及好的治療方案的研究，絕大部分是回顧性分析及基于小樣本的研究。此外，很少有實(shí)驗(yàn)從分子層面研究其治病因素及誘因。本篇文章意在對NECC的診斷、治療文獻(xiàn)進(jìn)行評估，以便指導(dǎo)治療。

1　診斷、病理、分子

NECC與最常見的鱗癌和腺癌相似，絕大部分是在早期診斷，但其常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其臨床表現(xiàn)為陰道出血、排液、盆腔痛和盆腔壓迫癥狀，副癌綜合征非常罕見［5］。NECC還有不典型癥狀，可能在常規(guī)的檢查或巴士篩查中診斷出來。通過組織活檢診斷NECC，偶爾會在子宮切除時(shí)才能夠做出最后的診斷。NECC的準(zhǔn)確診斷對病理專家來說是一個(gè)挑戰(zhàn)，不同的病理診斷嚴(yán)重影響患者的治療及預(yù)后。通過常規(guī)的H&E染色不能明確診斷，如肺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌或肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌。還可能把NECC與其他高級別病變的宮頸癌相混淆，如：子宮下段未分化癌、胚胎橫紋肌肉瘤、分化差的鱗癌和淋巴瘤［6］。純的NECC僅占36%～89%，通常與鱗癌、腺癌混合存在［7］。

罕見的NECC在混合瘤中的比重可能影響其預(yù)后，目前沒有文獻(xiàn)報(bào)道如何在混合瘤成分中辨別其比例。典型的NECC影響腫瘤的行為及預(yù)后，因此，在宮頸混合癌中不管NECC的占有比例的多少，均應(yīng)按照NECC治療原則進(jìn)行管理。

有助于神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷的免疫組化標(biāo)志物包括：嗜鉻粒蛋白（chromogranin，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesionmolecular，又名CD56）和神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）［8］。幾個(gè)小樣本研究企圖通過另外的免疫組化標(biāo)志物區(qū)分：NECC和non-NECC，早期和晚期轉(zhuǎn)移的NECC。其標(biāo)志物包括甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、p16和p63。這些標(biāo)志物在NECC中常見，但TTF-1 和p16并不一定陽性，而p63為陰性［9］。此外，一些研究者已經(jīng)檢測到HPV感染是NECC發(fā)病的證據(jù)?？赡艽嬖诟呶Ｐ虷PV感染（如16、18型）。幾乎所有宮頸鱗癌及腺癌檢測到HPV，而在NECC中少于50%，HPV是否誘發(fā)NECC發(fā)生還不清楚［10］。

NECC分四類：小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、典型類癌、非典型類癌［11］。早期的宮頸類癌是非常罕見的，而其典型的生物學(xué)行為是分化好的腫瘤。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌更罕見，其有明顯的組織學(xué)表現(xiàn)，其生物學(xué)行為更類似于小細(xì)胞癌，因此二者管理是相同的。由于NECC在組織學(xué)上彼此不可區(qū)分，重要的是排除可能從其他部位轉(zhuǎn)移到宮頸。僅憑病理學(xué)診斷是不夠的，在那些在早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的，更傾向于NECC的診斷，通過肺部、腹部和盆腔的影響學(xué)診斷指導(dǎo)治療。然而，PET/CT用于此種罕見腫瘤的診斷，沒有前瞻性研究表明其優(yōu)于CT。與高級別肺部神經(jīng)內(nèi)分泌癌不一樣，在缺乏其他部位廣泛轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)，不建議常規(guī)行骨髓穿刺或中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響學(xué)檢查。

2　分期及預(yù)后

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)分期與淋巴結(jié)狀態(tài)是影響NECC預(yù)后的一致性因素［5］。婦科腫瘤專家通常采用婦產(chǎn)科FIGO分期系統(tǒng)對宮頸癌進(jìn)行分期。這是一種臨床分期，不考慮淋巴結(jié)狀態(tài)。其他分期系統(tǒng)有TMN及小細(xì)胞肺癌雙重分期系統(tǒng)VALSG（the Veterans'Affairs Lung Study Group）。VALSG分期分為局限性和廣泛性。通過FIGO分期，在SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）基礎(chǔ)上研究宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌：41%為Ⅰ期，17%為Ⅱ期，15%為Ⅲ期，27%為Ⅳ期（主要為IVB期）［12］。一個(gè)大宗病例報(bào)道［5］，通過多個(gè)單中心研究的資料綜合和已出版的文獻(xiàn)資料的meta分析得出類似結(jié)論，72%的患者診斷為Ⅰ～ⅡA期（按照非神經(jīng)內(nèi)分泌癌原則進(jìn)行管理，即手術(shù)±放化療），而non-NECC僅12%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［13］。然而，上面提到的分期系統(tǒng)，并沒有考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)NECC淋巴結(jié)陽性率平均為40%，而non-NECC僅為10%～15%［14］。從某種程度上講，同樣的分期，由于NECC有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較non-NECC差。早期的NECC患者5年DFS僅32%～63%，而局部晚期為0%～18%，超過宮頸外轉(zhuǎn)移的為0%。相對于non-NECC患者5年DFS則分別為：91%、57%和16%［13］。

幾個(gè)相關(guān)研究已經(jīng)建議NECC其他的影響預(yù)后的因素，但是還沒有達(dá)成一致意見，需要進(jìn)一步研究。這些預(yù)后因素包括：年齡、人種、腫瘤大小和浸潤深度。另外，一些研究發(fā)現(xiàn)更有趣的變量，CgA和吸煙可能與不良預(yù)后有關(guān)，早期的NECC行根治性子宮切除，晚期患者術(shù)后給予輔助化療，可以提高生存期［15］。

3　治療及隨訪

盡管NECC患者可能混有鱗癌和腺癌，只要存在任何高級別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分，均應(yīng)按照NECC治療方案進(jìn)行治療。目前沒有NECC前瞻性研究可以指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)治療，僅一些研究（包括2011年SGO （Society of Gynecologic Oncology）和2014年GCIG（Gynecologic Cancer Inter-Group）基于專家共識和可獲得回顧性研究文獻(xiàn)發(fā)布了達(dá)成共識的指南指導(dǎo)性意見［16］：神經(jīng)內(nèi)分泌癌采用綜合治療［17］。由于該病侵襲性的特點(diǎn)，所有治療原則均采用多種形式的治療。一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，65%的NECC患者接受了多種形式的治療［18］。

對于早期腫瘤＜4 cm的NECC患者，一些研究者建議行根治性子宮切除術(shù)及淋巴結(jié)切除術(shù)，切除或不切除雙附件，術(shù)后通常給予EP化療（VP16+DDP），和或放療。在實(shí)際臨床工作中，習(xí)慣采用三種形式的治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)后給予聯(lián)合放化療，隨后給予系統(tǒng)的化療。給藥方案，不接受放療的患者：DDP 60 mg/m2 iv D1+VP16 120 mg/m2D1-3，每21 d為1個(gè)療程；接受同步放療的患者：DDP 50 mg/m2iv D1 +VP16 100 mg/m2D1-3，每21 d為1個(gè)療程，之后不給予放療?；颊呓邮軆芍芷诘姆呕熀?，補(bǔ)充3個(gè)療程的化療［29］。

對于早期腫瘤＞4 cm的NECC患者，SGO和GCIG指南建議給予新輔助化療，反應(yīng)明顯的患者，給予手術(shù)，隨后給予進(jìn)一步的系統(tǒng)的化療和或放療。局部晚期患者，給予放化療，隨后給予系統(tǒng)的化療。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者給予姑息治療。

這些建議是基于有限數(shù)據(jù)獲得的，對于NECC的基本治療是有指導(dǎo)意義的。但是NECC復(fù)雜的治療方案在很多方面意見是不統(tǒng)一的。如前哨淋巴結(jié)還未用于腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣。如檢測到淋巴結(jié)陽性，避免行傳統(tǒng)的根治性子宮切除，僅切除NECC原發(fā)腫瘤是否獲益，還不清楚。也不知道放化療后行全子宮切除術(shù)是否有益。侵襲性強(qiáng)的宮頸癌不適合保守性手術(shù)，尤其是大多數(shù)需要進(jìn)一步放化療的患者，因此不能保留生育功能。另外，NECC的輔助治療的順序還存在爭議：放化療后再系統(tǒng)化療，還是系統(tǒng)化療后再放化療，或者三明治法治療。同樣同步放化療的化療藥物也是不一致：如單用順鉑還是順鉑+依托泊苷。最后，頭部預(yù)防性放療是肺部神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療的一部分，然而，不建議常規(guī)在肺部以外的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括出現(xiàn)在宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

患者治療結(jié)束，影像學(xué)檢查陰性后，建議每3個(gè)月復(fù)查1次，包括常規(guī)的癥狀評估、體格檢查及盆腔檢查。盡管缺乏證據(jù)表明早期影像學(xué)檢查是否影響患者生存結(jié)局，但是對于高危的患者（如NECC），仍建議定期影像學(xué)檢查，如CT、PET/CT，而非高危宮頸癌不建議常規(guī)行上述影像學(xué)檢查，僅建議每年檢查胸片。

4　復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展、研究進(jìn)展、新的治療方案

NECC初始治療的資料很少，其復(fù)發(fā)的治療及管理就更少。NECC，特別是SCNECC，在病理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床生物學(xué)行為，與小細(xì)胞肺癌更相似。因此，復(fù)發(fā)的NECC患者，多數(shù)專家采用小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的治療方案。對于初始治療未使用EP化療的患者，治療時(shí)，可以作為首選方案；對于行EP化療后進(jìn)展或以前使用EP化療的患者，大多數(shù)學(xué)者采用小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展的單藥治療方案，包括：多西紫杉醇、拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵怠Ｒ恍W(xué)者還建議多藥聯(lián)合方案，VAC/ EP交替使用［16］。

有學(xué)者通過檢測NECC患者基因突變的分子，給予靶向治療。如無基因突變靶點(diǎn)，則采用細(xì)胞毒性化療藥物，如借鑒運(yùn)用于復(fù)發(fā)宮頸鱗癌和腺癌的GOG240 Ⅲ期臨床試驗(yàn)的化療方案，包括拓?fù)涮婵?、紫杉醇、貝伐單抗?0］。因超過95%的NECC表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），在傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物添加貝伐單抗可以提高患者生存率［21］。

目前GOG/NRG通過建立“罕見腫瘤協(xié)會”，設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)，相信Ⅱ期臨床試驗(yàn)將會在幾年后便可運(yùn)用于如NECC這些罕見疾病的臨床研究。正如GCIG建議，在少見和侵襲性強(qiáng)的腫瘤方面，如NECC，進(jìn)行國際多中心合作的研究是非常有意義的。

關(guān)于宮頸小細(xì)胞和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是罕見且致死性疾病，極少回顧性研究資料，也沒有前瞻性研究數(shù)據(jù)。其治療是基于小細(xì)胞肺癌的治療方案，由于二者間有相似病理特點(diǎn)及臨床生物學(xué)行為。SGO和GCIG均出版了該病的治療指南，基于這些文獻(xiàn)，在早期NECC的治療，包括根治性手術(shù)后給予放療和或順鉑+依托泊苷，局部晚期NECC的治療行包括順鉑+依托泊苷的放化療。晚期NECC行姑息性順鉑+依托泊苷化療和姑息性放療，控制疾病癥狀。對于那些進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者的患者，治療方案選擇有限。參照小細(xì)胞肺癌二線化療藥物，如拓?fù)涮婵?、伊立替康、或泰索帝。因?yàn)镹ECC患者幾乎均表達(dá)VEGF受體，因此，在這些治療方案中增加貝伐單抗可能存在爭議。以及運(yùn)用GOG240方案，包括拓?fù)涮婵?、紫杉醇和貝伐單抗。相信，NECC這種罕見侵襲性強(qiáng)的疾病，通過國際多中心合作是比較有意義的。

［1］ Organization WH.Globocan 2012：estimated cancer incidence，mortality and prevalence worldwide in 2012［EB/OL］.http：//globocan. iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx，2014-10-27/2015-12-06.

［2］ Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

［3］ Alfsen GC，Thoresen SO，Kristensen GB，et al.Histopathologic subtyping of cervical adenocarcinoma reveals increasing incidence rates of endometrioid tumors in all age groups：a population based study with review of all nonsquamous cervical carcinomas in Norway from 1966 to 1970，1976 to 1980，and 1986 to 1990［J］. Cancer，2000，89（6）：1291-1299.

［4］ Satoh TY，Takei I，Treilleux M，et al.2014.Gynecologic Cancer InterGroup（GCIG） consensus review for small cell carcinoma of the cervix［J］.Int J Gynecol Cancer，2014，24（9 Suppl 3）：S102-S108.

［5］ Cohen JG，Kapp DS，Shin JY，et al.Small cell carcinoma of the cervix：treatment and survival outcomes of 188 patients［J］.Am J Obstet Gynecol，2010，203（4）：347.

［6］ Al-Nafussi A.Tumours of the uterine cervix that can be underdiagnosed or misinterpreted［J］.Curr Diagnost Pathol，2003，9（1）：56-70.

［7］ Atienza-Amores M，Guerini-Rocco E，Soslow RA，et al.Small cell carcinoma of the gynecologic tract：a multifaceted spectrum of lesions［J］.Gynecol Oncol，2014，134（2）：410-418.

［8］ Viswanathan AN，Deavers MT，Jhingran A，et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix：outcome and patterns of recurrence［J］.Gynecol Oncol，2004，93（1）：27-33.

［9］ McCluggage WG，Kennedy K，Busam KJ.An immunohistochemical study of cervical neuroendocrine carcinomas：Neoplasms that are commonly TTF1 positive and which may express CK20 and P63 ［J］.Am J Surg Pathol，2010，34（4）：525-532.

［10］ Masumoto N，F(xiàn)ujii T，Ishikawa M，et al.P16 overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix［J］.Human Pathol，2003，34（8）：778-783.

［11］ Albores-Saavedra J，Larraza O，Poucell S，et al.Carcinoid of the uterine cervix：additional observations on a new tumor entity［J］. Cancer，1976，38（6）：2328-2324.

［12］ Chen J，Macdonald OK，Gaffney DK.Incidence，mortality，and prognostic factors of small cell carcinoma of the cervix［J］.Obstet Gynecol，2008，111（6）：1394-1402.

［13］ Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics，2014［J］.CA Canc J Clin，2014，64（1）：9-29.

［14］ Wang KL，Chang TC，Jung SM，et al.Primary treatment and prognostic factors of small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix：a Taiwanese Gynecologic Oncology Group study［J］.Eur J Canc，2012，48（10）：1484-1494.

［15］ Lee JM，Lee KB，Nam JH，et al.Prognostic factors in FIGO stage IB-IIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically：results of a multi-center retrospective Korean study［J］.Ann Oncol，2008，19（2）：321-326.

［16］ Gardner GJ，Reidy-Lagunes D，Gehrig PA.Neuroendocrine tumors of the gynecologic tract：A Society of Gynecologic Oncology（SGO）clinical document［J］.Gynecol Oncol，2011，122（1）：190-822.

［17］ Satoh T，Takei Y，Treilleux I，et al.Gynecologic Cancer InterGroup （GCIG） consensus review for small cell carcinoma of the cervix ［J］.Int J Gynecol Cancer，2014，24（9 Suppl 3）：S102-108.

［18］ Zaid T，Burzawa J，Basen-Engquist K，et al.Use of social media to conduct a cross-sectional epidemiologic and quality of life survey of patients with neuroendocrine carcinoma of the cervix：a feasibility study［J］.Gynecol Oncol，2014，132（1）：149-153.

［19］ Jennifer Burzawa，Naomi Gonzales.Challenges in the diagnosis and management of cervical neuroendocrine carcinoma［J］.Anticancer Ther，2015，15（7）：805-810.

［20］ Tewari KS，Sill MW，Long HJ 3rd，et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer［J］.N Engl J Med，2014，370（8）：734-743.

［21］ Tangjitgamol S，Ramirez PT，Sun CC，et al.Expression of HER-2/ neu，epidermal growth factor receptor，vascular endothelial growth factor，cyclooxygenase-2，estrogen receptor，and progesterone receptor in small cell and large cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix：a clinicopathologic and prognostic study［J］.Int J Gynecol Canc，2005，15（4）：646-656.

R736

A

1671-8194（2016）19-0028-03

E-mail：r370112@126.com