戴海龍、魯一兵綜述，光雪峰、張偉華審校

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波生坦在先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患者中的應(yīng)用進(jìn)展

戴海龍、魯一兵綜述，光雪峰、張偉華審校

摘要在我國(guó)，先天性心臟?。ㄏ刃牟。┦且鸱蝿?dòng)脈高壓最常見(jiàn)的原因之一，諸多患者因肺動(dòng)脈高壓而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。目前靶向藥物治療降低肺動(dòng)脈高壓是研究的熱點(diǎn)。波生坦為一種非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，目前針對(duì)先心病所致肺動(dòng)脈高壓的研究相對(duì)較少，本文將綜述波生坦在先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者中的應(yīng)用進(jìn)展。

關(guān)鍵詞綜述；波生坦；心臟缺損，先天性；高血壓，肺性

先天性心臟?。ㄏ刃牟。┖喜⒎蝿?dòng)脈高壓患者早期為動(dòng)力型肺動(dòng)脈高壓，經(jīng)手術(shù)根治心臟畸形可阻止異常增加的肺血流量，阻斷肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展。若未矯正心臟畸形，這些病理過(guò)程最終導(dǎo)致梗阻性肺動(dòng)脈高壓，患者將出現(xiàn)缺損部位的雙向分流或右向左分流，皮膚黏膜出現(xiàn)青紫，稱為艾森曼格綜合征[1]。此時(shí)不能閉合缺損，否則將進(jìn)一步加重右心負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。

靶向藥物治療降低肺動(dòng)脈高壓是目前研究的熱點(diǎn)。靶向治療藥物主要包括前列腺素類、磷酸二酯酶-5抑制劑、內(nèi)皮素（endothelin，ET）受體拮抗劑。研究表明，靶向藥物治療能改善艾森曼格綜合征患者的血液動(dòng)力學(xué)和心功能[2]，本文將綜述ET受體拮抗劑波生坦在先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者中的應(yīng)用進(jìn)展。

1　波生坦

1.1藥理作用

ET是一組含21個(gè)氨基酸的多肽，它有3種異構(gòu)體（ET-1，ET-2和ET-3）。ET-1作為一種強(qiáng)有力的血管收縮和促平滑肌細(xì)胞增殖的血管活性因子，是肺動(dòng)脈高壓的關(guān)鍵性致病因素之一。ET-1含A和B兩種受體，ETA受體主要位于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC），通過(guò)VSMC介導(dǎo)血管收縮和細(xì)胞增殖；ETB受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC均有表達(dá)，通過(guò)釋放一氧化氮和前列腺素I2發(fā)揮血管舒張作用。波生坦是一種相對(duì)分子質(zhì)量低的競(jìng)爭(zhēng)性雙重ET受體拮抗劑，通過(guò)與ETA 和ETB（ETA: ETB=20:1） 的結(jié)合來(lái)阻止ET-1的作用。波生坦能降低全身血管和肺血管的高壓，而不激活其他神經(jīng)或激素系統(tǒng)的反射性反應(yīng)，可以有效阻止發(fā)生炎癥、纖維化和細(xì)胞異常增殖。

1.2藥代動(dòng)力學(xué)

正常受試者口服波生坦后3～4 h后血漿濃度達(dá)峰值，血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合率高達(dá)98%以上，生物利用度約為50%，分布容積達(dá)18 L，不受食物影響，不滲入紅細(xì)胞，清除率大約為8 L/h，終末消除半衰期為5.4 h。波生坦可以分布到已知含有ET受體的組織，包括動(dòng)脈血管壁、心臟、肺、腎臟和腎上腺等，而在小鼠的肝臟和血漿中濃度最高，在腦中的濃度較低，不易檢測(cè)到。波生坦主要在肝臟誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞色素P450同工酶（CYP）2C9和3A4引發(fā)自身的新陳代謝，然后產(chǎn)生三種代謝產(chǎn)物：R48-5033、R47-8634、R64-1056。90%以上的藥物由膽汁消除，不到3%的原形藥物隨尿液排出，因此腎功能不全者無(wú)須調(diào)整劑量。

1.3藥物相互作用

波生坦是CYP2C9和CYP3A4 藥酶的誘導(dǎo)藥，也是這兩種藥酶同工酶的底物，因此與此兩種藥酶的其他底物（如環(huán)孢霉素、格列本脲、氟伐他汀、華法林等）、誘導(dǎo)藥（如利福平、卡馬西平）和阻滯藥（如葡萄酒、紅霉素、酮康唑）等同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能發(fā)生相互作用。CYP3A4抑制劑如酮康唑、利托納韋等，CYP2C9及CYP3A4抑制劑如氟伐他汀和伊曲康唑等，都可增加波生坦的血清濃度。波生坦可以降低華法林以及由這些藥酶代謝的其他藥物的血清濃度，包括口服避孕藥。環(huán)孢素可顯著增加波生坦的血清濃度，格列本脲可增加波生坦的肝損害作用。

1.4安全性與耐受性

波生坦具有較好的耐受性，其最常見(jiàn)的副作用是肝臟毒性。應(yīng)用波生坦而肝功能指標(biāo)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素）大于正常上限值3倍的患者可達(dá)10%，但隨著劑量的減低或停止用藥，肝功能將恢復(fù)正?；蛴兴纳?。Roberts等[3]對(duì)4 994例服用波生坦治療30個(gè)月的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，7.6%的患者肝功能指標(biāo)超過(guò)正常上限值3倍，年發(fā)生率10.1%，3.7%的患者終止波生坦治療。由于有潛在的肝毒性，患者在服用波生坦前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)肝功能，服藥中應(yīng)每月監(jiān)測(cè)。服藥前轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限值3倍者，不推薦應(yīng)用該藥物；服用過(guò)程中轉(zhuǎn)氨酶升高3～5倍者可考慮降低藥物劑量，甚至停藥，觀察2周轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到用藥前水平后可繼續(xù)應(yīng)用；轉(zhuǎn)氨酶升高6～8倍者可考慮停藥，觀察2周轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到用藥前水平后可繼續(xù)應(yīng)用；而轉(zhuǎn)氨酶升高8倍以上或膽紅素升高超過(guò)正常上限值2倍時(shí)，應(yīng)該立即停藥，換用其他藥物治療。其他不良反應(yīng)包括頭疼、潮紅、貧血、體重增加、下肢水腫等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，波生坦可致畸胎，包括頭、口腔、顏面以及大血管畸形等。此外，波生坦可導(dǎo)致死胎率增加，故妊娠婦女應(yīng)禁用。

2　波生坦在先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者中的臨床應(yīng)用

2.1波生坦單藥應(yīng)用

ET是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑并有促有絲分裂、致炎和致纖維化作用，其在艾森曼格綜合征患者血漿及肺組織中的含量升高[4]。BREATHE-5試驗(yàn)[5]為波生坦治療艾森曼格綜合征的第一個(gè)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，54例世界衛(wèi)生組織肺功能Ⅲ級(jí)的艾森曼格綜合征患者接受安慰劑（17例）或波生坦（37例）治療16 周后，波生坦組肺血管阻力降低5.9 Wood單位，肺動(dòng)脈平均壓降低5.5 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），6 min步行距離增加53.1 m。治療期間因不良反應(yīng)停藥者，波生坦組有2 例（5%），安慰劑組5例（12%）。Mehta等[6]給予21例艾森曼格綜合征患者波生坦治療（19±12）個(gè)月，結(jié)果6 min步行距離和心功能較前均明顯改善，血氧飽和度從80.5% 增加到87%，肺動(dòng)脈收縮壓和肺動(dòng)脈平均壓也顯著下降，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。Duffels等[7]報(bào)道24 例合并唐氏綜合征的艾森曼格綜合征患者服用波生坦治療并隨訪11.5 個(gè)月時(shí)，患者普遍能較好耐受，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，生活質(zhì)量十分穩(wěn)定。Avellana等[8]報(bào)道13例接受波生坦治療的先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者，隨訪5年得出長(zhǎng)期波生坦治療先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者是安全的，能夠改善患者的臨床癥狀。D'Alto等[9]報(bào)道，74例先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者（其中合并唐氏綜合征18例）給予波生坦治療1年，患者的心功能分級(jí)、6 min步行距離、血液動(dòng)力學(xué)均較前明顯改善。Hislop等[10]給予59例先心病合并肺動(dòng)脈高壓的兒童患者（其中合并唐氏綜合征18例）波生坦治療后發(fā)現(xiàn)，波生坦治療先心病合并肺動(dòng)脈高壓兒童是安全、有效的。Crepaz 等[11]研究顯示，長(zhǎng)期波生坦治療可改善成人艾森曼格綜合征伴唐氏綜合征患者的運(yùn)動(dòng)耐量和運(yùn)動(dòng)后的氧飽和度。國(guó)內(nèi)荊志成等[12]給予34例先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者波生坦治療24周，患者的心功能分級(jí)較前明顯改善，平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力較前下降。以上結(jié)果表明，先心病伴肺動(dòng)脈高壓患者對(duì)波生坦耐受良好，治療后運(yùn)動(dòng)耐量和血液動(dòng)力學(xué)明顯改善。葉衛(wèi)華等[13]研究顯示，波生坦治療6個(gè)月可緩解先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的癥狀，降低肺動(dòng)脈壓力，改善運(yùn)動(dòng)耐量和心功能分級(jí)，而肝、腎功能沒(méi)有明顯的變化。Guo等[14]對(duì)接受波生坦治療的215例先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，短期波生坦治療可提高先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的6 min步行距離，長(zhǎng)期波生坦治療可提高靜息血氧飽和度。

2.2波生坦聯(lián)合其他靶向治療藥物

接受波生坦單藥治療的部分患者生活質(zhì)量仍然較差，有研究表明，靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用可改善患者的心功能及血液動(dòng)力學(xué)。McLaughlin等[15]的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究中，67例肺動(dòng)脈高壓（其中45%為艾森曼格綜合征）患者口服波生坦聯(lián)合吸入伊洛前列素12 周后， 心功能分級(jí)和6 min步行距離均有所改善，臨床情況惡化時(shí)間延緩，肺動(dòng)脈平均壓和肺血管阻力顯著降低。Raposo-Sonnenfeld等[16]報(bào)道西地那非及波生坦聯(lián)合治療顯著改善了7 例肺動(dòng)脈高壓（其中1例為室間隔缺損）患者的心功能分級(jí)和活動(dòng)耐量等指標(biāo)。D'Alto 等[17]報(bào)道32例先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者（其中室間隔缺損12例，單心室6例，房間隔缺損6例，心內(nèi)膜墊缺損l8例），經(jīng)波生坦和西地那非聯(lián)合治療6個(gè)月后，心功能從（2.9±0.3）級(jí)增加到（2.1±0.4）級(jí)（P=0.042），6 min步行距離從（293±68）m增加到（360±51）m（P=0.005），6 min步行試驗(yàn)?zāi)┭躏柡投葟模?3±15）%提高到（72±10）%（P=0.047），Borg呼吸困難指數(shù)從（4.4±2.3） 改善到（2.9±1.5，P=0.036），血清B型利鈉肽原從（760±943）pg/ml 降到（303±366）pg/ml（P=0.008）， 肺血流量從（3.1±1.2）L/（min·m2）提高到（3.4±1.0）L/（min·m2）（P=0.002），肺血管阻力指數(shù)從（24±16）WU/m2降為（19±9）WU/m2（P=0.003）。我們的研究顯示，波生坦聯(lián)合西地那非治療6個(gè)月可改善先心病合并重度肺動(dòng)脈高壓患者的心功能、肺動(dòng)脈壓力等指標(biāo)，而未出現(xiàn)影響治療的嚴(yán)重副反應(yīng)[18]。Dardi等[19]的研究顯示，原發(fā)性、遺傳性、先心病或結(jié)締組織相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者中，在波生坦或西地那非單藥治療失敗后，波生坦和西地那非聯(lián)合治療可明顯改善臨床和血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

2.3波生坦聯(lián)合手術(shù)療法

以往認(rèn)為，對(duì)于發(fā)展為梗阻性肺動(dòng)脈高壓的先心病患者，肺血管重塑是不可逆的。近年有個(gè)案報(bào)道靶向藥物治療能逆轉(zhuǎn)肺血管重塑過(guò)程，降低肺血管阻力并成功閉合缺損。Ussia 等[20]報(bào)道1例63歲動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者，心功能Ⅲ級(jí)，右心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓65 mmHg，雙向分流，口服利尿劑及標(biāo)準(zhǔn)劑量波生坦3個(gè)月后，復(fù)查肺動(dòng)脈平均壓55 mmHg，遂行介入封堵動(dòng)脈導(dǎo)管，術(shù)后肺動(dòng)脈平均壓42 mmHg。再隨訪3個(gè)月，肺動(dòng)脈平均壓為35 mmHg，繼續(xù)口服波生坦。術(shù)后8個(gè)月時(shí)，心功能分級(jí)改善了2級(jí)，6 min步行距離較前增加。Schwerzmann等[21]報(bào)道1例房間隔缺損伴雙向分流患者，經(jīng)1年持續(xù)性靜脈前列環(huán)素治療，心功能分級(jí)改善了2級(jí)，心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓從53 mmHg降到32 mmHg，肺血管阻力從8.8 Wood降到2.8 Wood；試封堵發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈平均壓和肺血管阻力分別下降至20 mmHg和1.3 Wood，遂行介入封堵，術(shù)后3個(gè)月超聲心動(dòng)圖復(fù)查肺動(dòng)脈收縮壓由治療前的110 mmHg降至55 mmHg；術(shù)后口服波生坦，中遠(yuǎn)期隨訪心功能仍穩(wěn)定在Ⅰ級(jí)。Hoetzenecker等[22]報(bào)道1例72歲房間隔缺損伴重度肺動(dòng)脈高壓患者，雙向分流，經(jīng)10個(gè)月波生坦治療后成功行修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后隨訪肺動(dòng)脈壓僅輕度升高。成革勝等[23]回顧分析靶向藥物聯(lián)合介入封堵治療的14例先心病合并重度肺動(dòng)脈高壓患者，經(jīng)波生坦或西地那非靶向治療，封堵后股動(dòng)脈血氧飽和度由（90.4±2.7）%升至（93.1±2.2）%（P<0.01），肺動(dòng)脈收縮壓由（104.8±16.5）mmHg降至（82.3±33.9）mmHg（P<0.01），主動(dòng)脈壓由（137.1±14.7）mmHg升至（104.5±18.1）mmHg（P>0.05）。13例封堵術(shù)后肺動(dòng)脈收縮壓持續(xù)下降至正常水平，1例肺動(dòng)脈收縮壓逐漸上升至90 mmHg，而6 min步行距離較術(shù)前增加。

3　展望

以上研究表明，波生坦靶向治療能改善先心病合并肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量、心功能、血液動(dòng)力學(xué)情況，能降低肺動(dòng)脈壓力、肺血管阻力，甚至能逆轉(zhuǎn)肺血管重塑過(guò)程，但許多數(shù)據(jù)來(lái)源于小規(guī)模研究，中遠(yuǎn)期療效觀察較少，需要較大規(guī)模的中遠(yuǎn)期隨訪的臨床隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。波生坦與其他藥物聯(lián)合治療尤其是聯(lián)合手術(shù)療法的安全性與有效性仍需進(jìn)一步探究。

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（編輯：朱柳媛）

收稿日期：（2015-10-25）

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016） 02-0206-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.026

作者簡(jiǎn)介：戴海龍 主治醫(yī)師 博士 主要研究方向?yàn)樾难芗膊〉幕A(chǔ)與臨床診療研究 Email: dhlkm@qq.com 通訊作者：張偉華Email: 46944404@qq.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81360037）；云南省自然科學(xué)基金（2011FB237）

作者單位：650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院 心內(nèi)科