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波形蛋白在細(xì)胞內(nèi)外的不同功能與相關(guān)病理①

陳卓方成

(武漢輕工大學(xué)醫(yī)學(xué)院移植免疫實(shí)驗(yàn)室，武漢430023)

真核細(xì)胞骨架是由微管、微絲、中間絲(Intermediate filaments，IFs)構(gòu)成的蛋白纖維網(wǎng)狀支架系統(tǒng)。IFs根據(jù)基因序列分為六種類型，不同類型中間絲的表達(dá)具有明顯的組織細(xì)胞特異性。波形蛋白(Vimentin，Vim)為Ⅲ型中間絲蛋白，主要表達(dá)于中胚層起源的間充質(zhì)細(xì)胞中，如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。Vim在感染、腫瘤、自身免疫、固有免疫等多方面顯現(xiàn)復(fù)雜的功能特性。

1Vim的結(jié)構(gòu)

Vim基因在不同脊椎動(dòng)物中序列高度保守。人Vim基因位于染色體10p13上，含9個(gè)外顯子，開放讀碼框架1 401 bp。Vim單體由466個(gè)氨基酸殘基組成為絲狀纖維分子，相對(duì)分子質(zhì)量約為53 kD。

Vim單體由頭部非螺旋氨基(N)末端(103個(gè)氨基酸)、尾部非螺旋羧基(C)末端(55個(gè)氨基酸)和中間的桿狀主域(308個(gè)氨基酸)構(gòu)成。中間桿狀結(jié)構(gòu)域的四段高度保守的α螺旋(1A、1B、2A、2B)由三個(gè)連接區(qū)域(L1、L12、L2)連接形成兩個(gè)卷曲的超螺旋結(jié)構(gòu)。N端和C端結(jié)構(gòu)域的氨基序列具有高度多態(tài)性，都存在含磷酸化靶點(diǎn)的高度伸展結(jié)構(gòu)域。磷酸化修飾為Vim形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生不同功能提供動(dòng)力，也使Vim能夠參與信號(hào)傳導(dǎo)[1]。

每?jī)蓚€(gè)Vim單體分子平行排列形成1個(gè)超螺旋二聚體，每?jī)蓚€(gè)二聚體反向平行形成沒有極性的四聚體，多個(gè)四聚體首尾相連構(gòu)成一根原纖維，每8根原纖維平行并聯(lián)成1根直徑10 nm的中空?qǐng)A柱狀Vim纖維。免疫熒光標(biāo)記Vim纖維，可觀察到在胞內(nèi)有長(zhǎng)纖維、短纖維和非纖維顆粒形態(tài)[2]。Vim單體在體內(nèi)、外均可自行迅速聚合成Vim纖維，此過(guò)程不需要ATP或者GTP，僅受離子強(qiáng)度的影響。但若desmin(結(jié)蛋白)存在，Vim單體更易與desmin單體聚合成異聚體纖維。Vim的同源多聚體與異聚體纖維為其在胞內(nèi)常有的兩種形式。Vim纖維依賴磷酸化/去磷酸化調(diào)控聚合/解聚的動(dòng)態(tài)平衡，此平衡受Ⅲ型IFs結(jié)合蛋白網(wǎng)格蛋白(Calthrin)調(diào)控。

2Vim胞內(nèi)功能與相關(guān)病理

免疫熒光標(biāo)記顯示真核細(xì)胞內(nèi)Vim呈放射性波浪狀細(xì)絲，與細(xì)胞核膜、細(xì)胞器、細(xì)胞膜連接，以維持胞內(nèi)完整的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及細(xì)胞的正常形態(tài)。目前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)Vim與腫瘤、感染、炎癥發(fā)展、固有免疫等有密切關(guān)系，這些病理狀態(tài)的形成與Vim在真核細(xì)胞分化、黏附、移行、信號(hào)傳導(dǎo)和凋亡等功能中起到的重要作用密不可分。

2.1細(xì)胞骨架功能與凋亡正常成纖維細(xì)胞為梭形細(xì)胞，具有典型的肌動(dòng)蛋白(Actin)細(xì)胞骨架和Vim細(xì)胞骨架，并且成纖維細(xì)胞特異性蛋白(Fibroblast-specific protein 1，F(xiàn)SP1)正常表達(dá)。靶向破壞Vim細(xì)胞骨架后發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，由典型的間中質(zhì)梭形向球形轉(zhuǎn)變，F(xiàn)SP1表達(dá)下調(diào)，actin網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也明顯改變[3]。 Vim KO小鼠內(nèi)皮細(xì)胞核形態(tài)也有內(nèi)陷、褶皺現(xiàn)象。Vim降解或突變誘發(fā)Caspase凋亡信號(hào)促使細(xì)胞凋亡。激活的Caspase家族進(jìn)一步降解Vim成碎片和顆粒物聚集在細(xì)胞核周圍，同時(shí)Vim與細(xì)胞核的聯(lián)系完全或部分消失引起細(xì)胞核凝集及核碎片化，細(xì)胞表現(xiàn)出變圓或細(xì)胞質(zhì)收縮等凋亡特有形態(tài)。這些碎片又進(jìn)一步促進(jìn)Caspase活化，引起凋亡信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大。Lahat等[4]發(fā)現(xiàn)WFA(Vim特異抑制劑)環(huán)氧基團(tuán)與Vim半胱氨酸殘基高度特異性結(jié)合，誘導(dǎo)Vim降解，明顯抑制組織肉瘤和有上皮性-間質(zhì)表型腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。Rodriguez等[5]發(fā)現(xiàn)Vim會(huì)隨著PARP1(基因組功能相關(guān)蛋白酶)下調(diào)而解聚，誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，抑制黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。

2.2調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移功能與間充質(zhì)化在細(xì)胞黏附功能中整合素家族起關(guān)鍵作用，其胞內(nèi)段能招募如網(wǎng)蛋白、黏著蛋白和Vim等細(xì)胞骨架蛋白，然后向細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)及產(chǎn)生黏附有關(guān)的生理功能。Vim調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附可能有2種途徑。一是Vim識(shí)別整合素和黏附分子，形成胞外的錨定結(jié)構(gòu)(橋粒和半橋粒)，以維持細(xì)胞間的錨定銜接。如在內(nèi)皮細(xì)胞中Vim與整合素αVβ3直接結(jié)合形成FAS(黏著斑)，以維持細(xì)胞的黏附狀態(tài)及黏附傾向性[6]。纖維母細(xì)胞的FAS通過(guò)網(wǎng)蛋白1f(Plectin isoform 1f，P1f)與Vim結(jié)合后，使Vim纖維絲形成籠狀結(jié)構(gòu)圍繞于細(xì)胞核周圍，加強(qiáng)了細(xì)胞與胞外基質(zhì)的連接，該結(jié)構(gòu)對(duì)維持細(xì)胞的形態(tài)、極性和細(xì)胞間的黏附具有重要作用[7]。二是胞漿中Vim結(jié)合囊泡形式的Integrin-β1(整合素β1)，囊泡上的PKCs途徑使結(jié)合其上的Vim頭部磷酸化，整個(gè)結(jié)合體到達(dá)胞膜上特定部位后依賴PKCs途徑去磷酸化釋放囊泡至胞膜表面，Vim重新進(jìn)入胞漿再次運(yùn)輸Integrin-β1。這種PKCs依賴的Vim磷酸化/去磷酸化過(guò)程，對(duì)調(diào)控整合素黏著斑、調(diào)控黏附位點(diǎn)大小、穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞必不可少[8]。有研究證實(shí)Vim敲除后會(huì)抑制HEK-293和3T3細(xì)胞在膠原中的遷移和延伸，且細(xì)胞黏附能力、Integrin-β1的表達(dá)及其激活都下降了50%以上[9]。

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)，是指上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程。Vim是此過(guò)程中間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物。EMT過(guò)程中，Vim在上皮細(xì)胞高度表達(dá)，角蛋白骨架轉(zhuǎn)化為Vim細(xì)胞骨架，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為間質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞極性消失、黏附能力減弱、運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。

Ⅱ型EMT包括損傷修復(fù)、組織再生和器官纖維化相關(guān)的EMT。通過(guò)纖維細(xì)胞的產(chǎn)生以修復(fù)由創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)造成的組織損傷。當(dāng)炎癥反應(yīng)緩解后該轉(zhuǎn)化過(guò)程即自行停止。然而炎癥反應(yīng)持續(xù)活化，Ⅱ型EMT過(guò)程也將持續(xù)存在，最終造成器官纖維化。Menko等[10]發(fā)現(xiàn)當(dāng)人眼晶狀體受到損傷，損傷邊緣的某些晶狀體上皮細(xì)胞(修復(fù)祖細(xì)胞)會(huì)轉(zhuǎn)變成修復(fù)細(xì)胞。Vim大量表達(dá)于修復(fù)細(xì)胞的偽足處使得修復(fù)細(xì)胞快速遷移和擴(kuò)散，修復(fù)損傷邊緣。并首次發(fā)現(xiàn)Vim通過(guò)與myosinⅡB結(jié)合調(diào)節(jié)修復(fù)細(xì)胞遷移及損傷修復(fù)的能力。

Ⅲ型EMT是指與上皮細(xì)胞惡性腫瘤相關(guān)的表型轉(zhuǎn)化。原發(fā)性上皮組織腫瘤細(xì)胞通過(guò)Ⅲ型EMT形成具有遷移能力的間充質(zhì)細(xì)胞，隨血流轉(zhuǎn)移至不同部位，再通過(guò)MET(間質(zhì)細(xì)胞-上皮化)過(guò)程形成上皮細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)移灶。Rodriguez等[5]發(fā)現(xiàn)Vim的高表達(dá)能誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移表型增加，包括：ILK(整合素連接激酶)/GSK3-β依賴的E-鈣黏素(內(nèi)皮正常細(xì)胞的標(biāo)志物)下調(diào)，Snail1的激活，增加了細(xì)胞的遷移力，促進(jìn)EMT的發(fā)生。丁隆等[11]研究miR-22基因?qū)Ω伟┘?xì)胞表型轉(zhuǎn)化的作用發(fā)現(xiàn)，miR-22調(diào)控腫瘤細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化成間質(zhì)型細(xì)胞時(shí)，Vim表達(dá)量上調(diào)。

2.3協(xié)同蛋白功能與免疫CD病(胃腸道慢性肉芽腫)是宿主對(duì)AIEC(黏黏-侵襲性大腸桿菌)的固有免疫應(yīng)答缺陷導(dǎo)致的。Stevens等[12]發(fā)現(xiàn)Vim是NOD2的協(xié)同蛋白。NOD2的LRR(富含亮氨酸重復(fù)單位)區(qū)內(nèi)功能性組件L1007fs、R702W、G908R與Vim相關(guān)位點(diǎn)結(jié)合，才能識(shí)別AIEC的MDP(胞壁酰二聚糖)，從而激活NF-κB通路，啟動(dòng)細(xì)胞自噬并殺滅AIEC。胞漿中的模式識(shí)別受體NOD2的基因突變，是導(dǎo)致CD病的唯一因素。CD病相關(guān)的基因多態(tài)性，使L1007fs、R702W不能定位與Vim的結(jié)合，出現(xiàn)免疫應(yīng)答缺陷。

Tolstonog等[13]發(fā)現(xiàn)Vim KO小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，線粒體呼吸鏈的氧化磷酸化偶聯(lián)過(guò)程比正常細(xì)胞弱，細(xì)胞核及核周區(qū)域中大量積聚ROS(活性氧簇)，導(dǎo)致氧化性損傷。ROS是需氧細(xì)胞在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的，包括：O2-、H2O2及HO2-、OH-等。高濃度的ROS可通過(guò)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至導(dǎo)致其壞死。Mor-Vaknin等[14]發(fā)現(xiàn)，在腸道上皮細(xì)胞內(nèi)Vim與Nox(NADPH氧化酶)的活性亞單位p47phox 結(jié)合使Nox處于抑制狀態(tài)，Nox是產(chǎn)生ROS的主要酶體，故而ROS處于低水平。腹腔注射大腸桿菌感染Vim KO小鼠能夠比WT(野生型)小鼠更好的控制細(xì)菌感染。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)揭示Vim KO的BMM(骨髓來(lái)源傳代巨噬細(xì)胞)能夠產(chǎn)生大量的ROS介導(dǎo)殺滅細(xì)菌，殺菌能力顯著增強(qiáng)。提示Vim作為Nox的協(xié)同蛋白，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS的能力。Ise等[15]發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞表面的Vim與凋亡細(xì)胞中的配體N-乙酰氨基葡萄糖激酶(O-GlcNAc)結(jié)合，刺激絲氨酸第71位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，參與對(duì)凋亡細(xì)胞的包裹與清除。

2.4受體功能與感染PRRSV(豬繁殖與呼吸綜合征病毒)主要侵害豬的巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，引發(fā)免疫缺陷，從而導(dǎo)致如間質(zhì)性肺炎、淋巴結(jié)壞死、病毒血癥、腦炎等疾病。馬曉春等[16]證實(shí)Vim及其多克隆抗體均能阻斷PRRSV感染Marc-145易感細(xì)胞系。重組波形蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)到PRRSV非易感細(xì)胞系PK-15中使之獲得了易感性，證實(shí)Vim是PRRSV受體復(fù)合物的一部分。

Garg等[17]發(fā)現(xiàn)被結(jié)核分枝桿菌感染的細(xì)胞表面大量表達(dá)Vim，Vim能與NK細(xì)胞表面的NKp46受體結(jié)合，使感染的細(xì)胞死亡，以對(duì)抗細(xì)菌感染。Chi等[18]用人腦微血管上皮細(xì)胞證實(shí)Vim是IbeA1(大腸桿菌侵襲素)調(diào)節(jié)的E.coli(大腸桿菌)K1-信號(hào)傳導(dǎo)的受體。這個(gè)菌株誘發(fā)新生兒細(xì)菌性腦膜炎。

Kanlaya等[19]發(fā)現(xiàn)Vim在登革病毒(Dengue virus，DV)感染后與核糖核蛋白(hnRNP)及病毒NS1蛋白相互作用形成復(fù)合體，用丙烯酰胺破壞Vim后該復(fù)合體不能形成，病毒NS1蛋白也表達(dá)下調(diào)，病毒的復(fù)制和釋放量顯著下降。提示Vim在DV的復(fù)制及釋放中發(fā)揮著重要作用。

3Vim胞外功能與相關(guān)病理

3.1自身抗原特性與自身免疫凋亡的巨噬細(xì)胞中Vim經(jīng)過(guò)肽基精氨酸脫亞胺酶(Peptidyl-arginine deiminase，PAD)瓜氨酸化形成的cVim(瓜氨酸化波形蛋白)，是RA(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的主要抗原之一。其自身抗體(抗-Sa，抗-MCV)是ACPA(抗瓜氨酸化抗體)中的主要高度特異性抗體，是早期RA嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。含大量cVim的ICs(抗原抗體復(fù)合物)特異性地存在于關(guān)節(jié)滑膜中，刺激FLS(成纖維樣滑膜細(xì)胞)分泌各種蛋白酶類、花生四烯酸代謝產(chǎn)物及細(xì)胞因子，促進(jìn)關(guān)節(jié)損傷。宗明等[20]發(fā)現(xiàn)cVim增加DC的抗原提呈作用，能在局部誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)炎癥因子如IL-10、IL-12的分泌，為cVim誘導(dǎo)RA發(fā)生提供新證據(jù)。Carrier等[21]發(fā)現(xiàn)cVim可與HLA-DR(MHC Ⅱ型類分子)結(jié)合，提示cVim參與介導(dǎo)炎癥持續(xù)，也可能為RA 發(fā)生的機(jī)制之一。

ARF(急性風(fēng)濕熱)是由異常免疫反應(yīng)引起的多系統(tǒng)自身免疫疾病，GAS(甲類鏈球菌)咽炎傾向的人群多發(fā)。ARF反復(fù)發(fā)作病例中30%～50%的患者伴有慢性心臟瓣膜損傷。抗鏈球菌A型抗體和AECA(抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體)是風(fēng)濕性心臟病(RHD)的標(biāo)志物。Delunardo等[22]發(fā)現(xiàn)鏈球菌-Vim交叉反應(yīng)性抗體誘發(fā)RHD。鏈球菌產(chǎn)生的HSP70和SRRP1蛋白與心臟內(nèi)皮細(xì)胞Vim的α螺旋結(jié)構(gòu)域有兩個(gè)相同的結(jié)構(gòu)域，交叉反應(yīng)性抗體攻擊內(nèi)皮細(xì)胞Vim從而造成損傷，激活I(lǐng)RAK1(白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶)和NF-κB，使促炎因子和GF(生長(zhǎng)因子)表達(dá)及釋放。

前期體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)慢性移植腎病(CAN)受體Vim反應(yīng)性T細(xì)胞和抗Vim抗體的數(shù)量急劇升高[23]。Rose[24]研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞缺陷的小鼠同種異體心臟移植后，過(guò)繼轉(zhuǎn)移含AVA(Vim自身抗體)的血清即引起超急性排斥反應(yīng)，提示Vim自身抗體能強(qiáng)化免疫損害。

3.2細(xì)胞因子特性與固有免疫Gharbi等[25]發(fā)現(xiàn)PGA1(抗炎制劑)能夠靶向修飾Vim的第328位的半胱氨酸殘基，使Vim蛋白功能發(fā)生缺失，從而發(fā)揮抗炎作用。

Bargagna-Mohan等[26]首次發(fā)現(xiàn)Vim在GFS(青光眼濾過(guò)手術(shù))纖維化模型中的藥理作用?？扇苄訴im可上調(diào)E3泛素連接酶skp2的表達(dá)，抑制p27kip1蛋白酶降解，促進(jìn)p27kip1的降解。而p27kip1具有抑制細(xì)胞增殖，保護(hù)組織和細(xì)胞免受炎癥損傷的作用。從而證實(shí)Vim可依賴Skp2- p27kip1通路產(chǎn)生促炎效應(yīng)，并促進(jìn)纖維化發(fā)生。而WFA對(duì)Vim有濃度依賴性的特異性抑制作用，能阻止GFS術(shù)后的纖維化。

前期的體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)Vim劑量依賴性地刺激淋巴細(xì)胞增殖，且對(duì)預(yù)致敏或未致敏淋巴細(xì)胞的增殖效應(yīng)無(wú)顯著差異，提示Vim具有非特異性免疫活化功能。

Mor-Vaknin 等[27]證實(shí)激活的人巨噬細(xì)胞能分泌波形蛋白到細(xì)胞外。這種分泌受促炎信號(hào)通道調(diào)節(jié)，TNF-α刺激信號(hào)增強(qiáng)，IL-10則反之。Thiagarajan等[28]進(jìn)一步證實(shí)MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)促進(jìn)單核細(xì)胞釋放Vim，提示Vim參與固有免疫應(yīng)答。

Thiagarajan等[28]觀察到非Toll樣模式識(shí)別受體Dectin-1(人樹突狀細(xì)胞源性C型凝集素樣受體-1)與分泌型磷酸化Vim的直接結(jié)合，提示Vim為Dectin-1的內(nèi)源性配體。并進(jìn)一步證實(shí)炎癥動(dòng)脈壁的MDM(單核來(lái)源的巨噬細(xì)胞)分泌磷酸化Vim到胞外，刺激Dectin-1并激活MDM的Nox產(chǎn)生大量的NADPH O2-，使募集到胞內(nèi)的LDL(低密度脂蛋白)氧化，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化特征性的泡沫細(xì)胞和脂質(zhì)沉積。

4結(jié)語(yǔ)

綜上所述，Vim作為Ⅲ型IFs蛋白，有復(fù)雜的功能特征。在細(xì)胞內(nèi)Vim參與了細(xì)胞分化、黏附、移行、信號(hào)傳導(dǎo)和凋亡等功能。而在細(xì)胞外，RA、RHD、CAN及動(dòng)脈粥樣硬化等慢性炎癥疾病的研究發(fā)現(xiàn) Vim與自身免疫、固有免疫有較多的聯(lián)系。對(duì)于Vim在免疫反應(yīng)、炎癥及慢性纖維化的交互過(guò)程中發(fā)揮的作用及具體機(jī)制有待闡明和揭示。對(duì)Vim的研究會(huì)為此類疾病的治療提供新的理論基礎(chǔ)。

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[收稿2015-04-20修回2015-06-01]

(編輯倪鵬)

中圖分類號(hào)R392.32

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)03-0436-04

作者簡(jiǎn)介：陳卓(1990年-)，女，主要從事免疫藥理學(xué)研究，E-mail:chenzhuoc@sina.com。通訊作者及指導(dǎo)教師：方成(1972年-)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事免疫生物學(xué)和免疫藥理學(xué)研究，E-mail:fang_cheng@foxmail.com。

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.032

①本文受湖北省教育廳科研計(jì)劃項(xiàng)目(Q20121808)、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31370867)資助。