奧氮平致代謝紊亂和心血管疾病研究進展☆

徐勁節(jié)Dake Qi崔東紅

奧氮平致代謝紊亂和心血管疾病研究進展☆

徐勁節(jié)*Dake Qi△崔東紅*

奧氮平代謝紊亂心血管疾病發(fā)病機制

抗精神病藥物是治療精神分裂癥（schizophrenia，SZ）及其他精神病性障礙的最主要手段，目前臨床廣泛使用的第二代抗精神病藥物（second generation antipsychotics，SGA），尤其是奧氮平，能夠引起以肥胖和胰島素抵抗（in?sulin resistance，IR）為主的代謝紊亂（metabolic disorder），顯著增加2型糖尿病和心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的風險［1-3］。研究發(fā)現(xiàn)長期使用奧氮平的患者，代謝紊亂和CVD的發(fā)生率是普通人群2～3倍［4］，因此近年來，奧氮平致代謝紊亂和CVD的機制備受關注。代謝紊亂是CVD的重要危險因素，而近期研究發(fā)現(xiàn)奧氮平所致代謝紊亂和CVD間也有相關性［5-6］。本文就患者使用第二代抗精神病藥物奧氮平后，發(fā)生代謝紊亂和CVD的表現(xiàn)、發(fā)病機制及其相互關系展開綜述。

1奧氮平與代謝紊亂

1.1奧氮平致代謝紊亂的表現(xiàn)SGA所致代謝紊亂主要表現(xiàn)為體重增加/肥胖、高血脂、胰島素抵抗和高血糖等［7-8］。研究發(fā)現(xiàn)臨床常用SGA中，奧氮平對代謝的影響最為顯著。一項抗精神病藥物干預有效性的臨床試驗（clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness，CATIE）中，STROUP等［9］對1493例慢性SZ患者進行為期18個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)SGA中奧氮平對體重影響最大，使用奧氮平的患者30%以上體重較基線增加＞7%，患者平均每月體重增加（0.95±1.32）kg。而一項非典型抗精神病藥物治療首發(fā)精神病的對照試驗（comparison of atypicals for first-episode psychosis，CAFE）中，PATEL等［10］對400例首發(fā)未服藥患者進行為期52周的研究，發(fā)現(xiàn)奧氮平組體重增加最明顯，80%以上患者體重較基線增加＞7%，患者平均每月體重增加（1.76±2.09）kg。不難發(fā)現(xiàn)，上述CAFE中患者體重增加較CATIE中更明顯。其他許多研究也有類似發(fā)現(xiàn)［11］，提示奧氮平在治療初期對患者體重影響更大，而對有長期服藥史的慢性精神病患者的研究可能低估了奧氮平對體重的影響。

奧氮平對血脂、胰島素敏感性和血糖的影響同樣顯著。ARANGO等［12］對使用奧氮平、利培酮或喹硫平單藥治療的248例青少年精神疾病患者進行為期6個月的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)奧氮平組胰島素抵抗指數(shù)（insulin resis?tance index，HOMA-IR）＞3.8者，即IR的發(fā)生率（23.53%）明顯高于利培酮組（17.65%）和喹硫平組（0%），高血糖、高膽固醇和高甘油三酯的患病率分別為19.23%、38.46%和24.00%。KAHN等［13］也發(fā)現(xiàn)奧氮平治療1年后，30%的患者發(fā)生高血糖，空腹胰島素水平平均升高（2.5±3.9）mU/ L。雖然各項研究的結(jié)果有差異，但都共同表明奧氮平具有升高血脂和血糖，及降低胰島素敏感性的作用。

奧氮平所致代謝紊亂的核心癥狀是肥胖和IR，多數(shù)機制研究也圍繞這兩方面展開。

1.2奧氮平致肥胖的機制肥胖是由于機體的能量攝入和消耗失衡所致，攝食增加、活動減少和基礎代謝率降低等都會導致體重增加，目前奧氮平致肥胖的機制研究主要集中在攝食增加方面。奧氮平是中樞神經(jīng)多受體系統(tǒng)的拮抗劑/激動劑，與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，D）和組胺（histamine，H）等受體有較高親和力，其中5-HT2C受體（5-HT2Creceptor，5-HT2CR）和H1受體（H1receptor，H1R）與肥胖密切相關。

1.2.1奧氮平與5-HT2CR5-HT系統(tǒng)在調(diào)控機體攝食行為方面起重要作用。研究表明下丘腦阿黑皮素原（proopi?omelancortin，POMC）神經(jīng)元共表達5-HT2CR，5-HT作用于5-HT2CR的同時興奮POMC神經(jīng)元，引起抑食欲肽POMC釋放，導致攝食減少［14］。而奧氮平是強效5-HT2CR拮抗劑，提示奧氮平可能通過抑制5-HT2CR減少神經(jīng)肽POMC分泌，導致攝食增加和肥胖。KIRK等［15］利用5-HT2CR拮抗劑SB243213在正常雌性Lister-Hooded大鼠模擬出類似結(jié)果。另有研究表明5-HT2CR在獎賞機制和食物成癮中起重要作用，提示奧氮平所致攝食異?？赡軄碓从跐M足感延遲［16-17］。

1.2.2奧氮平與H1RH1R也參與調(diào)節(jié)攝食行為。HE等［18］

☆國家自然科學基金面上項目（編號：81171266，81271481）；上海市重性精神病重點實驗室（編號：13dz2260500）；上海市科技創(chuàng)新計劃（編號：11140900400）

*上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心（上海201108）

△Division of Biomedical Sciences，F(xiàn)aculty of Medicine，Memorial

University of Newfoundland

1.3奧氮平導致胰島素抵抗的機制IR是指肝臟、骨骼肌和脂肪等效應器官對胰島素生理作用的反應減弱。

1.3.1肥胖依賴型胰島素抵抗的機制肥胖是目前公認的IR危險因素。KIM等［20］研究發(fā)現(xiàn)奧氮平所致IR與肥胖高度相關，肥胖對IR的貢獻率為25%～33%。肥胖致IR的機制可概括為肥胖引起脂代謝紊亂及多種激素、細胞因子等分泌失調(diào)，這些病理性改變共同阻礙外周組織中胰島素信號傳導，進而影響胰島素敏感性［21-22］。也有報道稱能量代謝與胰島素信號通路存在串話關系，例如與磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（pro?tein kinase，PKB）信號通路抑制劑磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）串話，奧氮平可能通過拮抗5-HT2CR激活PTEN，進而阻礙PI3K/AKT經(jīng)典胰島素信號傳導通路，引起肥胖和IR［23］。

1.3.2非肥胖依賴型胰島素抵抗的機制然而近期也有研究發(fā)現(xiàn)奧氮平所致IR并非都伴有肥胖。TEFF等［24］發(fā)現(xiàn)健康受試者使用奧氮平9 d后，餐后胰島素水平、胰高血糖素樣肽-1和胰高血糖素水平明顯增高，并發(fā)生IR，但進食和體重都未增加。提示奧氮平可能直接影響胰島素的合成與分泌。Mondelli等［25］發(fā)現(xiàn)雄性大鼠喂食奧氮平8周后，肝臟中胰島素敏感性標志物胰島素受體底物2（insulin recep?tor substrate 2，IRS2）水平降低，糖原合成酶激酶3α（glyco?gen synthesis kinase 3α，GSK3α）的磷酸化水平也降低，但內(nèi)臟脂肪含量和體重并未改變。提示奧氮平可能通過阻礙胰島素信號傳導而誘導IR。HELLINER等［26］發(fā)現(xiàn)奧氮平處理體外培養(yǎng)的脂肪細胞后，細胞中胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運率降低40%，脂肪合成增加，分解減少。提示奧氮平可能直接調(diào)節(jié)糖脂代謝，并影響脂肪細胞分化。

2奧氮平與心血管疾病

2.1奧氮平致心血管疾病的表現(xiàn)研究顯示長期使用奧氮平的患者CVD發(fā)生率是普通人群的2～3倍，并且CVD是SZ患者過早死亡的首要原因［27］。以奧氮平為代表的SGA所致CVD主要包括冠心病、高/低血壓、心律失常和心肌炎等。

心臟有效發(fā)揮泵血功能依賴于心肌細胞的正常興奮、傳導和收縮。任何影響這些特性的因素都可能產(chǎn)生心臟損害作用，導致CVD。

2.2奧氮平直接導致心臟病理性改變的機制抗精神病藥物可引起以QT間期（QTc）延長和心率變異性（heart rate variability，HRV）降低為代表的心電圖改變［28-29］。早期研究顯示臨床常用SGA中，正常劑量奧氮平對QTc和HRV的影響最小［30］。然而，近期也有研究發(fā)現(xiàn)大劑量奧氮平可能直接損害心肌。MORISSETTE等［31］的動物研究發(fā)現(xiàn)，高濃度奧氮平可抑制IKr/HERG電流，延長心肌細胞的復極時間。LEUNG等［32］也發(fā)現(xiàn)，大鼠在奧氮平急性給藥后平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、循環(huán)系統(tǒng)平均充盈壓（mean circulatory filling pressure，MCFP）、左心室最高收縮壓（left ventricular pressure，LVP）和心肌收縮力（ventricular contractility assessment，dP/dt）都明顯降低，并呈劑量依賴關系，提示奧氮平可能有降低血管張力和抑制心肌收縮的作用。但上述這些心臟的直接損害都發(fā)生在大劑量時，治療劑量的奧氮平是否有心臟毒性仍不明確。

2.3奧氮平致代謝紊亂繼發(fā)心血管疾病的機制圣安東尼奧心臟研究（San Antonio Heart Study）［33］顯示，代謝紊亂可增加25%的CVD發(fā)生率，代謝綜合征患者在6.9年的隨訪中，冠心病和中風的風險增加3倍。這提示奧氮平誘導的CVD可能與代謝紊亂高度相關。WANG等［6］發(fā)現(xiàn)奧氮平治療1個月后，體重增加顯著的患者HRV明顯降低，且HRV降低程度與身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）升高程度有相關性。提示奧氮平可能通過誘導肥胖增加CVD風險。另有研究指出奧氮平等SGA可調(diào)控阿魏酸乙酯抗二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘發(fā)血小板聚集，增加CVD風險［34］。

3問題與展望

盡管學者們在奧氮平引起代謝紊亂和CVD方面做了大量研究，并取得一定成果，但其發(fā)病機制及相互關系仍有很多問題不清楚。例如，奧氮平如何通過AMPK調(diào)節(jié)攝食行為，其具體的信號傳導通路如何；奧氮平依賴或非依賴肥胖致IR是否與性別有關；奧氮平降低血管張力、抑制心肌收縮的分子學機理是什么，治療劑量下這些心臟直接損害是否會發(fā)生；肝腎功能不全的患者是否要警惕血藥濃度過高引起毒副作用；奧氮平是否影響心臟本身代謝，直接誘導CVD。這些問題都有待進一步研究。

綜上所述，針對提高奧氮平臨床療效和降低副作用的目標，我們應該更多著眼于研究其導致代謝紊亂和CVD的發(fā)病機制，更深層次地揭示分子學機制，以便使用藥物干預此機制，預防副作用，并為修飾現(xiàn)有抗精神病藥物的結(jié)構(gòu)，減少其副作用提供理論依據(jù)。同時，臨床治療中也應該定期監(jiān)測患者的體重、血糖、血脂和血壓等指標，并采取有效的干預措施預防代謝紊亂和CVD發(fā)生。

［1］HWANG YJ，DIXON SN，REISS JP，et al.Atypical antipsychotic drugs and the risk for acute kidney injury and other adverse out?comes in older adults：a population-based cohort study［J］.Ann Intern Med，2014，161（4）：242-248.

［2］KASTENG F，ERIKSSON J，SENNFALT K，et al.Metabolic ef?fects and cost-effectiveness of aripiprazole versus olanzapine in schizophrenia and bipolar disorder［J］.Acta Psychiatr Scand，2011，124（3）：214-225.

［3］ROJO LE，GASPAR PA，SILVA H，et al.Metabolic syndrome and obesity among users of second generation antipsychotics：a global challenge for modern psychopharmacology［J］.Pharmacol Res，2015，101：74-85.

［4］DE HERT M，DETRAUX J，VAN WINKEL R，et al.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs［J］.Nat Rev Endocrinol，2012，8（2）：114-126.

［5］VANCAMPFORT D，WAMPERS M，MITCHELL AJ，et al.A me?ta-analysis of cardio-metabolic abnormalities in drug na?ve，first-episode and multi-episode patients with schizophrenia ver?sus general population controls［J］.World Psychiatry，2013，12 （3）：240-250.

［6］WANG J，LIU YS，ZHU WX，et al.Olanzapine-induced weight gain plays a key role in the potential cardiovascular risk：evi?dence from heart rate variability analysis［J］.Sci Rep，2014，4：7394.

［7］REYNOLDS GP，KIRK SL.Metabolic side effects of antipsychot?ic drug treatment--pharmacological mechanisms［J］.Pharmacol Ther，2010，125（1）：169-179.

［8］伍海姍，趙麗萍，趙靖平，等.脂聯(lián)素與非典型抗精神病藥物所致的代謝綜合征關系研究進展［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2013，39（2）：107-110.

［9］STROUP TS，LIEBERMAN JA，MCEVOY JP，et al.Effective?ness of olanzapine，quetiapine，risperidone，and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic［J］.Am J Psychiatry，2006，163 （4）：611-622.

［10］PATEL JK，BUCKLEY PF，WOOLSON S，et al.Metabolic pro?files of second-generation antipsychotics in early psychosis：find?ings from the CAFE study［J］.Schizophr Res，2009，111（1-3）：9-16.

［11］DENG C.Effects of antipsychotic medications on appetite，weight，and insulin resistance［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，2013，42（3）：545-563.

［12］ARANGO C，GIRALDEZ M，MERCHAN-NARANJO J，et al. Second-generation antipsychotic use in children and adoles?cents：a six-month prospective cohort study in drug-naive pa?tients［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2014，53（11）：1179-1190.

［13］KAHN RS，F(xiàn)LEISCHHACKER WW，BOTER H，et al.Effective?ness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder：an open randomised clinical trial［J］. Lancet，371（9618）：1085-1097.

［14］MARTIN-GRONERT MS，STOCKER CJ，WARGENT ET，et al. 5-HT2A and 5-HT2C receptors as hypothalamic targets of devel?opmental programming in male rats［J］.Dis Model Mech，2016，9 （4）：401-412.

［15］KIRK SL，GLAZEBROOK J，GRAYSON B，et al.Olanzapine-in?duced weight gain in the rat：role of 5-HT2C and histamine H1 receptors［J］.Psychopharmacology（Berl），2009，207（1）：119-125.

［16］HIGGINS GA，SILENIEKS LB，ROSSMANN A，et al.The 5-HT2C receptor agonist lorcaserin reduces nicotine self-admin?istration，discrimination，and reinstatement：relationship to feed?ing behavior and impulse control［J］.Neuropsychopharmacology，2012，37（5）：1177-1191.

［17］HIGGINS GA，SELLERS EM，F(xiàn)LETCHER PJ.From obesity to substance abuse：therapeutic opportunities for 5-HT2C receptor agonists［J］.Trends Pharmacol Sci，2013，34（10）：560-570.

［18］HE M，ZHANG Q，DENG C，et al.Hypothalamic histamine H1 receptor-AMPK signaling time-dependently mediates olanzap?ine-induced hyperphagia and weight gain in female rats［J］.Psy?choneuroendocrinology，2014，42：153-164.

［19］LIAN J，HUANG XF，PAI N，et al.Betahistine ameliorates olan?zapine-induced weight gain through modulation of histaminergic，NPY and AMPK pathways［J］.Psychoneuroendocrinology，2014，48：77-86.

［20］KIM SH，NIKOLICS L，ABBASI F，et al.Relationship between body mass index and insulin resistance in patients treated with second generation antipsychotic agents［J］.J Psychiatr Res，2010，44（8）：493-498.

［21］Frohnert BI，Jacobs DR Jr，Steinberger J，et al.Relation between serum free fatty acids and adiposity，insulin resistance，and car?diovascular risk factors from adolescence to adulthood［J］.Diabe?tes，2013，62（9）：3163-3169.

［22］GOODPASTER BH，COEN PM.Improved mitochondrial func?tion is linked with improved insulin sensitivity through reduc?tions in FFA［J］.Diabetes，2014，63（8）：2611-2612.

［23］CAI J，YI Z，LU W，et al.Crosstalk between 5-HT2cR and PTEN signaling pathway in atypical antipsychotic-induced meta?bolic syndrome and cognitive dysfunction［J］.Med Hypotheses，2013，80（4）：486-489.

［24］TEFF KL，RICKELS MR，GRUDZIAK J，et al.Antipsychotic-in?duced insulin resistance and postprandial hormonal dysregula?tion independent of weight gain or psychiatric disease［J］.Diabe?tes，2013，62（9）：3232-3240.

［25］MONDELLI V，ANACKER C，VERNON AC，et al.Haloperidol and olanzapine mediate metabolic abnormalities through different molecular pathways［J］.Transl Psychiatry，2013，3：e208.

［26］VESTRI HS，MAIANU L，MOELLERING DR，et al.Atypical an?tipsychotic drugs directly impair insulin action in adipocytes：ef?fects on glucose transport，lipogenesis，and antilipolysis［J］.Neu?ropsychopharmacology，2007，32（4）：765-772.

［27］OLFSON M，GERHARD T，HUANG C，et al.Premature mortali?ty among adults with schizophrenia in the United States［J］.JA? MA Psychiatry，2015，72（12）：1172-1181.

［28］BAR KJ，KOSCHKE M，BERGER S，et al.Influence of olanzap?ine on QT variability and complexity measures of heart rate in pa?tients with schizophrenia［J］.J Clin Psychopharmacol，2008，28 （6）：694-698.

［29］鄧文，徐彩霞，王建國，等.不同第二代抗精神病藥物對精神分裂癥患者心率變異性影響［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38（11）：680-682.

［30］BELHANI D，F(xiàn)RASSATI D，MEGARD R，et al.Cardiac lesions induced by neuroleptic drugs in the rabbit［J］.Exp Toxicol Pathol，2006，57（3）：207-212.

［31］MORISSETTE P，HREICHE R，MALLET L，et al.Olanzapine prolongs cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed rectifier potassium current［J］.J Psychopharmacol，2007，21（7）：735-741.

［32］LEUNG JY，PANG CC，PROCYSHYN RM，et al.Cardiovascular effects of acute treatment with the antipsychotic drug olanzapine in rats［J］.Vascul Pharmacol，2014，62（3）：143-149.

［33］LORENZO C，WILLIAMS K，HUNT KJ，et al.Trend in the prev?alence of the metabolic syndrome and its impact on cardiovascu?lar disease incidence：the San Antonio Heart Study［J］.Diabetes Care，2006，29（3）：625-630.

［34］KHAMMASSI N，CHRIFI J，HAMZA M，et al.Specific treat?ments of the psychiatric community and thrombogenesis［J］.En?cephale，2013，39（2）：143-148.

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.011

（E-mail：manyucc@126.com）對正常雌性大鼠研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平所致體重增加分為早期體重快速增長、中期增長速率放緩、晚期體重維持在平臺水平三個階段，且體重增加程度與攝食量呈正相關。與此同時，下丘腦H1R/腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路水平也呈現(xiàn)動態(tài)變化：早期，H1R的轉(zhuǎn)錄水平（mRNA）和AMPK的磷酸化水平（pAMPK）共同增高；中期，H1R mRNA和pAMPK都不變；晚期，H1R mRNA增高，pAMPK降低［18］。而對大鼠側(cè)腦室注射H1R激動劑則引起攝食減少，pAMPK降低［18］。這些結(jié)果提示奧氮平可能通過阻礙H1R激活AMPK信號通路，引起攝食增加和肥胖；AMPK作為細胞的能量調(diào)節(jié)器，對能量代謝起負反饋作用。LIAN等［19］也得到類似結(jié)果，在對正常雌性大鼠喂食奧氮平和/或H1R激動劑倍他司汀14 d后，聯(lián)合喂養(yǎng)組較奧氮平組體重、脂肪含量和攝食量共同減少，H1R的表達、pAMPK和攝食相關神經(jīng)肽Y（neuropep?tide Y，NPY）水平均降低。提示奧氮平可能通過H1R/ AMPK和H1R/NPY信號通路調(diào)節(jié)攝食行為。

R749.3（

2016-01-07）

A（責任編輯：肖雅妮）