城市大氣顆粒物毒性效應及機制的研究進展

杜鵬瑞，杜 睿，任偉珊 （中國科學院大學資源與環(huán)境學院，北京 100049）

城市大氣顆粒物毒性效應及機制的研究進展

杜鵬瑞，杜 睿*，任偉珊 （中國科學院大學資源與環(huán)境學院，北京 100049）

大氣顆粒物（PM）嚴重影響人體的健康，其與人類多種疾病的發(fā)生存在著明顯的暴露—效應關(guān)系.本文簡述了大氣顆粒物的組分和來源，從大氣顆粒物的呼吸系統(tǒng)毒性、心血管毒性、免疫毒性、神經(jīng)毒性、遺傳毒性等方面，系統(tǒng)地闡述了其對人體健康的危害，并對大氣顆粒物的毒性機制進行了總結(jié)和討論，指出了目前相關(guān)研究中存在的問題，展望了該領(lǐng)域的研究趨勢，為后續(xù)研究和控制大氣顆粒物的健康危害提供相應的科學參考依據(jù).

大氣；P M2.5；PM10；毒理特性；作用機制

近年頻發(fā)的大氣霧霾，其涉及區(qū)域廣、強度高且持續(xù)時間長，是大氣顆粒物污染的突出體現(xiàn).我國大氣污染成因復雜，大氣顆粒物的來源更為復雜多變，其毒性組分和致毒機制尚不明確，但因其與人類健康密切相關(guān)，越來越受到關(guān)注，大氣顆粒物的健康效應和毒理機制已經(jīng)成為前沿的科學熱點問題之一.目前，大氣顆粒物（PM）已成為影響我國大多數(shù)城市空氣質(zhì)量的主要污染物.

空氣動力學等效直徑≤10μm的可吸入顆粒物（PM10）和空氣動力學等效直徑≤2.5μm的細顆粒物（PM2.5）可隨呼吸進入氣管和肺部，對氣管和組織造成危害.越來越多的流行病學和毒理學研究表明，大氣顆粒物污染與人類的健康有著密切的關(guān)系［1］.我國大氣污染類型已由上世紀的煤煙型污染轉(zhuǎn)變?yōu)橐怨I(yè)和汽車尾氣排放為主的跨區(qū)域、復合型大氣污染.大氣顆粒物的粒徑大小、成分組成和濃度的高低決定了其對人體危害的程度.PM10和PM2.5可在呼吸系統(tǒng)中沉積，引起咳嗽、過敏和支氣管炎等疾?。?-3］.部分粒徑更小的顆粒可進入肺泡，透過血管屏障經(jīng)血液循環(huán)系統(tǒng)輸送至身體各處，引起心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾?。?-5］.顆粒物還可以導致遺傳物質(zhì)的改變，引起癌癥和遺傳病癥［6-8］.本文將主要針對PM10和PM2.5毒性效應和毒理學機制的研究進展狀況進行總結(jié)，為后續(xù)關(guān)于顆粒物的生物學效應機制的研究提供借鑒.

1 大氣顆粒物的組分和來源

大氣顆粒物作為復雜的復合物，其組成成分受到排放源、天氣條件等影響，不同地區(qū)，不同時間，其成分均會有一定的差異.火山噴發(fā)、海浪飛沫、沙塵暴、植物排放等是其主要自然源，而人為源則復雜多樣，包括化石燃料的燃燒、烹調(diào)油煙、道路揚塵、機動車尾氣排放等.大量研究表明，PM的組成主要包括含碳物質(zhì)（有機碳、元素碳）、硫酸鹽、硝酸鹽、銨鹽、金屬粒子以及液態(tài)水等［9-11］.通過對我國北京、天津、上海、青島等14個大城市PM2.5的化學組成進行分析表明，我國的PM2.5中有機物占35%，元素碳占6%，硫酸鹽占17%，硝酸鹽占9%，銨鹽占8%，礦物沙塵占19%，未知成分占7%［12］. NO3－/SO42－質(zhì)量濃度的比值（N/S值）可用來表征移動污染源（機動車）和固定污染源（燃煤）對大氣顆粒物貢獻程度的相對大小［13］.近十幾年來，隨著我國機動車輛保有量的增加，該比值在不少大城市地區(qū)從開始檢測分析的0.7上升至大于1，說明機動車污染正在加劇，大部分城市的污染類型已經(jīng)由過去的煤煙型污染變成機動車污染與燃煤污染并存的復合型污染［14-19］.PM2.5中主要的重金屬元素主要有Cd、As、Se、Pb、Hg、Ni、Fe、Cr、Mn等，盡管其富集含量、排列順序在不同地區(qū)有所差異，但污染元素的種類分布基本一致［20-24］.

陳宗良等［25］采用化學質(zhì)量平衡受體模型法（CMB）對天安門廣場的PM2.5進行了污染源的分析，結(jié)果顯示，柴油汽車、燃煤和揚塵是3個主要的污染源.張仁健等［26］采用正交矩陣因子分解法對北京的 PM2.5的來源進行了分析，結(jié)果顯示，土壤塵、燃煤、生物質(zhì)燃燒、交通及垃圾焚燒、工業(yè)排放和二次無機離子的年貢獻分別為 15%、18%、12%、4%、25%和 26%，但此文在顆粒物的源解析過程中未考慮機動車對土壤塵和二次無機離子的貢獻，因此可能低估機動車對 PM2.5的貢獻.依據(jù)顆粒物形成方式的不同，可分為一次組分和二次組分.一次組分是由排放源直接排放進入大氣的物質(zhì).二次組分是由氣態(tài)污染物與大氣中其他組分通過均相或非均相化學反應生成的物質(zhì).是否有二次污染的產(chǎn)生，通常根據(jù)顆粒物中OC/EC的比值進行判斷，若OC/EC大于2，則說明有二次污染發(fā)生.另外SOC/OC的比值則可用來表征大氣中二次污染的程度，其值越高，說明污染程度越重.SOC包括多環(huán)芳烴類（PAHs）和二等上百種致突變或致癌有機物，其中 PAHs主要源自石油泄漏、能源消耗、垃圾焚燒、煉焦、石油精煉等.在我國不同地區(qū)的大氣細顆粒物中，檢測到PAHs的富集比例高達70%，而多環(huán)芳烴類化合物和重金屬元素污染是當前對大氣顆粒物健康風險評價的主要風險因子［27-29］.機動車是PAHs的主要來源，其次燃煤和生物質(zhì)燃燒也對PAHs有重要的貢獻［29-30］.大氣中不同粒徑顆粒物中的PAHs濃度有所差異，且其受到溫度、風等氣象條件以及霧、降雨等大氣過程的影響［29-33］.王超等［30］對京津冀地區(qū)空氣顆粒物中多環(huán)芳烴的污染特征的研究結(jié)果顯示： PM2.5和PM10中總PAHs的濃度分別為 6.3～251.4ng/m3和 7.0～285.5ng/m3，呈現(xiàn)冬季＞春季＞秋季＞夏季的季節(jié)變化特點.我國關(guān)于大氣顆粒物來源解析的研究起步較晚，缺乏對細顆粒物的粒徑、成分和濃度變化特征的長期系統(tǒng)監(jiān)測，很多的源解析工作還需借鑒國外的源譜.而國外在相對清潔大氣條件下獲得的大氣化學機制，與我國在高顆粒物濃度和高氣態(tài)污染物濃度條件下，獲得的大氣化學機制之間的差異問題尚未解決.另外，由于我國源排放清單還存在較大的不確定性和強烈的動態(tài)變化，同時也缺乏有關(guān)源樣品代表性以及源樣品的采集和分析標準，導致外場觀測的源解析結(jié)果存在較大的不確定性，從而也引起了較大的社會爭議和關(guān)注，因此對于大氣顆粒物源解析的研究還需更加的深入與細化.

2 大氣顆粒物的生物毒性效應

2.1 大氣顆粒物對人類健康的危害

20世紀30～40年代，歐洲所發(fā)生的馬斯河谷和倫敦煙霧事件以及美國洛杉磯的光化學煙霧事件，使公眾與政府部門認識到大氣污染物對人類健康的危害.在歐美等國，基于對早期極端空氣污染事件的流行病學研究的結(jié)果，人們已經(jīng)普遍認識到：高濃度顆粒物導致的嚴重空氣污染，會引發(fā)心肺疾病的發(fā)病率與死亡率的增加.

自20世紀70年代，歐美等國相繼開展了多個大型的關(guān)于大氣污染健康效應的科學研究項目，開始研究顆粒物短期暴露的急性健康效應和長期暴露的慢性健康效應.迄今為止，針對大氣顆粒物長期暴露與人群死亡率關(guān)系的研究中，有兩個研究項目仍被認為是具有里程碑意義，它們是美國哈佛6城市和美國癌癥協(xié)會（ACS）的隊列研究.哈佛大學Dockery等［34］對美國6個城市的空氣污染物及人們的健康狀況進行了長達 14～16年的調(diào)查，結(jié)果表明，顆粒物的濃度與人群死亡率呈正相關(guān)性.美國癌癥協(xié)會于1982年對50萬名研究對象進行了長達 16年的研究，結(jié)果表明，PM2.5濃度每升高10μg/m3，人群總死亡率、心血管疾病和肺癌死亡率分別增加 4%（95% CI：1%～8%），6%（95% CI：2%～10%）和 8%（95% CI：1%～16%）［35］.1997年，兩項目的研究人員將他們的調(diào)查資料交由另一獨立的研究團隊進行重新分析，結(jié)果顯示：兩項研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量有較高保證，所獲得的結(jié)論是可重復和有效的.新的評測結(jié)果認為：死亡率風險的上升與細顆粒物 PM2.5的聯(lián)系最強；粗顆粒物和氣態(tài)污染物（SO2除外）總體說來與升高的死亡風險之間無顯著關(guān)聯(lián).

對大氣污染健康效應的研究起步較晚，20世紀 90年代之前，我國多采用生態(tài)學的研究方法，通過比較不同污染地區(qū)人群的健康狀況來獲得相關(guān)資料.20世紀90年代后，隨著統(tǒng)計學的進展，國際上廣泛采用的時間序列方法也被我國衛(wèi)生工作者應用到流行病學的調(diào)查中，使我國大氣污染對人群健康的影響有了一個初步的估計.

進入21世紀后，我國的科研人員圍繞當前灰霾天氣中PM10和PM2.5與流行病學之間的關(guān)系，進行統(tǒng)計分析，對顆粒物致病的毒理特性開展了大量研究，取得了一定的研究成果.魏復盛等［36］對廣州、武漢、蘭州、重慶4個城市的PM2.5和PM10進行了監(jiān)測分析，研究討論了空氣污染與兒童呼吸系統(tǒng)患病率之間的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果表明，PM2.5和PM10的濃度與兒童呼吸系統(tǒng)患病率呈正相關(guān)性，其對健康的影響比SO2和NOx更加密切.戴海夏等［37］對上海 A城區(qū)大氣 PM10和PM2.5的日平均污染濃度與居民死亡數(shù)進行分析，結(jié)果表明，PM10和PM2.5每升高10μg/m3，總死亡數(shù)分別上升 0.53%（95% CI： 0.22%～0.85%）和0.85（95% CI：0.32%～1.39%）.殷永文等［38］對上海市6所大中型醫(yī)院2009年1年內(nèi)醫(yī)院呼吸科、兒呼吸科日門診人數(shù)及PM2.5和PM10的濃度數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PM10濃度每增加50μg/m3，呼吸科、兒呼吸科日均門診人數(shù)分別增加3%和0.5%；PM2.5濃度每增加34μg/m3，呼吸科、兒呼吸科日均門診人數(shù)分別增加 3.2%和 1.9%.陳仁杰等［39］對北京、上海和沈陽 3個城市的 PM10和PM2.5的健康效應進行研究，結(jié)果顯示，PM（2.5～10）每增加 10μg/m3，3城市的總死亡率增加0.25%（95% CI：0.08%～0.02%），心血管疾病死亡率增加 0.25%（95% CI：0.10%～0.40%），呼吸系統(tǒng)死亡率增加 0.48%（95% CI：0.20%～0.76%）；PM2.5每增加 10μg/m3，三城市的總死亡率增加0.32%（95% CI： 0.22%～0.42%），心血管疾病死亡率增加0.46% （95% CI：0.30%～0.62%），呼吸系統(tǒng)疾病死亡率增加 0.50%（95% CI：0.19%～0.81%）.黃偉等［40］在奧運會期間通過對志愿者呼出的氣體和尿液進行生物標志物檢測，首次觀測到，在健康人群急性暴露于較高濃度的 PM2.5后，人的肺部發(fā)生炎性反應和氧化應激反應.

我國目前多采用時間序列、病例交叉等方法對大氣顆粒物短期暴露的健康效應進行研究，而隊列研究才是公認的評價大氣污染長期暴露對人群健康影響較為理想的方法，但由于其周期長人力物力投入巨大，迄今為止，得到公認的高質(zhì)量的大氣污染隊列研究項目，均是在歐美發(fā)達國家開展進行的，在我國尚未見報道.

2.2 大氣顆粒物的毒性效應

2.2.1 呼吸系統(tǒng)毒性 大氣顆粒物的直徑大小決定了其最終進入呼吸道的部位：2.5μm的顆粒物在肺部的沉積量可達83%，而8.2μm和11.5μm的顆粒僅有49%和31%沉積下來，顆粒物的大小與其在肺部的沉積總量呈反比［41］.直徑大于10μm 的顆粒很容易被呼吸道黏液及纖毛系統(tǒng)排除，而直徑小于 10μm的顆粒物可以進入下呼吸道，特別是 PM2.5，容易沉積于細支氣管和肺泡，并可進入血液循環(huán)［42］.直徑 10～2.5μm 之間的顆粒物主要沉積在氣管內(nèi)，部分可通過痰液等排出體外，對人體健康危害相對較??；而粒徑小于2.5μm的細顆粒，被吸入人體后會沉積到肺泡.存在于肺泡和氣道上皮表面的肺巨噬細胞在遇到PM2.5時，將通過吞噬作用清理入侵的外來細顆粒物，而當顆粒物過多時，其主要成分碳粒具有抑制細胞分化和細胞代謝，刺激氣管和肺上皮細胞增生、致纖維化的作用.Churg等［43］研究發(fā)現(xiàn)，細顆粒物可通過刺激血小板生長因子（PDGF）與轉(zhuǎn)化生長因子-α，β（TGF-α，β）的產(chǎn)生，間接促進上皮和間質(zhì)增生，引起氣道壁纖維組織增厚.因此，在呼吸道中的顆粒物可導致支氣管壁增厚、炎性細胞和膠原的增加，進入肺部的顆粒物會腐蝕肺泡壁，同時刺激肺部巨噬細胞釋放炎性介質(zhì)，引起哮喘、肺炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病等［44-46］.

2.2.2 心血管毒性 PM2.5不僅可以直接引起肺損傷，也可以間接作用于全身，特別是心血管系統(tǒng)［47］.流行病學研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大氣中 PM2.5的濃度在短時間內(nèi)升高，可誘發(fā)心律失常、加重心衰、缺血性心肌病和腦梗死等疾病.Burnett等［48］研究發(fā)現(xiàn)， PM2.5每上升 10μg/m3，因呼吸系統(tǒng)和心血管疾病的入院人數(shù)增加3.3%，心律失常的入院人數(shù)增加4.33%；PM2.5每上升3.0μg/m3，缺血性心肌病和心力衰竭的入院人數(shù)分別增加 5.73%和4.70%.Marchini等［49］的分析結(jié)果也顯示，PM2.5暴露和心率變異率（HRV）之間存在正相關(guān).流行病學研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5與心血管疾病的發(fā)病率與死亡率有關(guān)，其中包括動脈粥樣硬化、冠心病、慢性心力衰竭、心律失常等疾?。?5，50-51］.其致病原因可能是 PM2.5被肺巨噬細胞吞噬后，刺激巨噬細胞釋放白細胞介素IL-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF-α）等誘發(fā)炎癥，導致呼吸道局部免疫力下降，而這些炎癥因子還可促使血管內(nèi)皮損傷、血液動力學改變等［52］.顆粒物刺激產(chǎn)生的促炎介質(zhì)及血管活性分子進入血液循環(huán)，引發(fā)系統(tǒng)性氧化應激和炎癥反應，可對心血管系統(tǒng)起間接作用.氧化應激反應與炎癥反應相互影響，可共同參與PM2.5導致的血液凝固、血栓形成、心律失常、動脈粥樣硬化等臨床病理過程［53］.解玉泉等［54］通過體外血管內(nèi)皮細胞EG304培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)：細顆粒物的有機提取物可使胞內(nèi)與血管收縮相關(guān)基因ET-1的mRNA表達水平呈下降趨勢，而細胞內(nèi)與血管內(nèi)皮舒張相關(guān)基因 eNOS的mRNA表達水平呈上升趨勢，從而導致血管收縮與舒張功能障礙.PM2.5還可促進心室交感神經(jīng)分布的增加，即交感神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，臨床可見于多種心臟疾病，其與心律失常的發(fā)生、維持及惡化均有密切聯(lián)系.因此，目前認為可吸入顆粒物能引起心率變異性降低，損害心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡，從而導致心臟自主神經(jīng)功能紊亂.另外，動物實驗表明，將敲除載脂蛋白E基因的小鼠暴露于PM2.5中，其血管產(chǎn)生炎癥，動脈粥樣硬化加速［55］.部分大氣顆粒物還可進入血管，并誘導白細胞產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)，對血管內(nèi)皮細胞造成損傷，隨血液進入心臟的顆粒物還能對心肌細胞造成損傷.肺部和血管中的炎性介質(zhì)通過作用于血管內(nèi)皮細胞，可改變血管張力，從而影響血液循環(huán).

2.2.3 免疫毒性 大氣顆粒物進入機體后，通過損傷免疫系統(tǒng)功能，降低機體免疫防御能力，進而引發(fā)一系列的疾病.黏膜系統(tǒng)作為固有免疫系統(tǒng)，是人體接觸異物后的第一道防線，PM2.5可通過損傷黏膜組織的正常結(jié)構(gòu)，具體表現(xiàn)為增厚、出血、水腫，肺泡腔內(nèi)有單核細胞和中性粒細胞浸潤，巨噬細胞內(nèi)有棕褐色炭墨等，隨著劑量的增加，炎性病變加重，進而降低機體的免疫能力［56］. Sehlstedt等［57］研究發(fā)現(xiàn)：健康人暴露于有機顆粒物污染的條件下，黏膜通常出現(xiàn)水腫、增生、出血，并伴有大量炎癥細胞滲出.C反應蛋白（CRP）作為炎癥和組織損傷的敏感指標，在各種感染、炎癥、組織損傷發(fā)生后會迅速升高.實驗顯示人支氣管上皮細胞經(jīng)不同濃度的柴油機尾氣顆粒物（DEPs）共培養(yǎng)后，細胞CRP顯著升高，表明顆粒物可引起支氣管上皮細胞的損傷［58］.此外，肺泡巨噬細胞（AM）作為固有免疫細胞，是肺部重要的防御屏障，在其發(fā)揮功能的同時也受到損傷.研究發(fā)現(xiàn)，大鼠經(jīng)PM2.5染毒后，AM的吞噬功能下降，肺組織的非特異性免疫功能降低［59］.已有研究表明PM可直接刺激AM 產(chǎn)生促炎因子（如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-ɑ），刺激T淋巴細胞分泌干擾素，進而調(diào)節(jié)免疫功能［60-61］.此外，顆粒物與巨噬細胞作用后，可通過損傷細胞骨架，使細胞骨架變得僵硬，阻礙吞噬小體的轉(zhuǎn)運，從而降低細胞功能，最終導致肺組織防御功能下降［62］.白細胞介素 IL-1主要由單核-巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，TNF-α主要由巨噬細胞產(chǎn)生，IL-6也主要由單核-巨噬細胞產(chǎn)生，它們可參與炎癥反應、發(fā)熱、促進免疫應答.IL-1和TNF-α等可促進白細胞炎性滲出，夏萍萍等研究發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)PM2.5氣管滴注染毒后肺泡灌洗液中白細胞總數(shù)、中性粒細胞總數(shù)顯著升高［63］.Schneider等［64］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者暴露于 PM2.5后，血清中IL-6和TNF-α水平顯著增加.PM2.5可促進炎癥因子的釋放，并通過激活固有免疫系統(tǒng)中的相關(guān)受體所介導的免疫途徑對機體產(chǎn)生健康危害.

樹突狀細胞（DCs）作為連接固有免疫與適應性免疫的橋梁，是重要的抗原提呈細胞，在顆粒物致哮喘、慢性阻塞性肺疾病中具有重要的作用.動物實驗表明：經(jīng)氣管灌注DEPs后，小鼠的肺和肺泡灌洗液中DCs數(shù)量增加，而且其老化程度加劇，從而DCs遷移進縱膈淋巴結(jié)（MLN），促進MLN內(nèi)T淋巴細胞的生成和分化［65］.DCs可通過協(xié)同刺激分子和細胞因子的表達對氧化應激形成等級反應，顯示顆粒物可通過刺激DCs來調(diào)節(jié)機體的免疫反應［66］.徐東群等［67］通過細顆粒物的亞慢性暴露實驗，發(fā)現(xiàn)動物模型的肺組織中發(fā)生肉芽腫結(jié)節(jié)，同時肺泡壁逐漸增厚，肺泡隔增厚，血管增生、充血，肺組織的正常結(jié)構(gòu)遭到一定程度的破壞，引起機體的持續(xù)炎癥損傷，細顆粒物對免疫系統(tǒng)的損傷隨著劑量和暴露時間的增加而增加.此外，細顆粒物引起的細胞因子網(wǎng)絡紊亂，加重了免疫系統(tǒng)的損傷.

當進入機體的顆粒物損傷黏膜系統(tǒng)，并且不能被固有免疫細胞清除時，機體會啟動第三道防線即適應性免疫系統(tǒng).該系統(tǒng)的B淋巴細胞可分化為漿細胞，漿細胞受到抗原刺激后可產(chǎn)生免疫球蛋白IgE，而IgE的增加與多種疾病相關(guān)，如過敏性鼻炎、哮喘等［68］.Giampaolo等［69］發(fā)現(xiàn)，DEPs能促進B淋巴細胞分泌IgE，進而促進哮喘的發(fā)生.免疫球蛋白IgM在機體早期防御中也起著重要作用，動物實驗研究顯示，高劑量 PM2.5注入大鼠氣管后，大鼠的血清及肺泡灌洗液中IgM濃度增加，表明大鼠肺部可能出現(xiàn)感染［70］.根據(jù)T淋巴細胞表面分泌產(chǎn)生的CD4和CD8分子的表達情況，可分為CD4+細胞和CD8+細胞.前者為輔助性T 淋巴細胞（Th），其功能是輔助B細胞和巨噬細胞活化；后者為細胞毒性T淋巴細胞（CTL），能特異性殺傷靶細胞.Miyat等［71］通過體外培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)：顆粒物通過誘導T淋巴細胞的表型轉(zhuǎn)化，即從輔助T細胞1型（Th1型）向輔助T細胞2型（Th2型）轉(zhuǎn)化，從而誘導免疫反應.白細胞介素IL-2主要由Th1細胞分泌，其使T淋巴細胞活化進入增殖和分化階段，從而反映細胞的免疫功能.Yin等［72］的體外實驗顯示DEPs呈濃度依賴性地抑制細菌感染后的小鼠的淋巴細胞分泌IL-2.白細胞介素IL-4作為抗炎因子主要由Th2細胞分泌，從而產(chǎn)生體液免疫.IL-4通過抑制單核細胞釋放炎性細胞因子和化學因子，誘導B細胞增殖和分化，促進IgE合成，促進內(nèi)皮細胞表達某些粘附分子，從而調(diào)節(jié)人體的炎癥和免疫應答功能.Jaspers等［73］發(fā)現(xiàn)經(jīng)DEPs暴露后的小鼠，其原由病毒所引起的過敏性炎癥效應增強，顯著刺激了其體內(nèi)Th2型細胞表達IL-4和IL-13，但IL-10的表達卻無明顯改變.IL-10主要由活化的 Th2細胞產(chǎn)生，可抑制免疫細胞的增殖，繼而抑制正常組織的炎癥，表明PM2.5可通過調(diào)節(jié)Th細胞相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生而影響機體免疫功能.

2.2.4 神經(jīng)毒性 長期的大氣顆粒物暴露，不僅導致心肺功能損傷，同時大氣顆粒物中的超細粒子還可越過血腦屏障直接進入大腦，也可通過鼻腔中的嗅神經(jīng)及面部的三叉神經(jīng)末梢等轉(zhuǎn)運至大腦，引起神經(jīng)元的炎癥、病變或者壞死，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成影響和破壞［74］.流行病學近年來的研究開始關(guān)注大氣顆粒物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和退行性神經(jīng)疾病.顆粒物暴露會導致認知功能下降，生活在高污染地區(qū)的美國婦女，其思維和記憶力持續(xù)性快速下降［75］，而長期高水平的黑炭暴露會引起兒童認知功能，言語及非言語型智力和記憶能力降低，以及帕金斯患者的入院率增加

［76］.長期暴露于大氣污染環(huán)境中， 肺部炎癥因子可以進入血循環(huán)系統(tǒng)，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應，從而誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥［77］.此外，轉(zhuǎn)運到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的納米顆粒，可通過激活小膠質(zhì)細胞，導致自由基、炎癥因子等神經(jīng)毒性分子的大量表達和釋放，從而對神經(jīng)造成損傷. Calderón-Garcidue?as等［78］在人腦嗅球旁神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)了顆粒物，在額葉到三叉神經(jīng)節(jié)血管內(nèi)的紅細胞中發(fā)現(xiàn)了小于 100nm 的顆粒物，從而強調(diào)，大氣污染應該被認為是導致阿爾茨海默病和帕金森病發(fā)生的風險因子.流行病學研究結(jié)果顯示［79］：1999年至2010年期間，在美國東北部地區(qū)的50個城市中， PM2.5的年均濃度每增加1μg/m3，在醫(yī)保參保的64歲以上的老年人中，癡呆、阿爾茨海默病和帕金森病的首次住院率將分別提高1.08% （95% CI 1.05%～1.11%）；1.15% （95% CI 1.11%～1.19%）；1.08% （95% CI 1.04%～1.12%）.Liu等［80］的體外培養(yǎng)實驗結(jié)果顯示，PM2.5可直接或通過巨噬細胞介導的神經(jīng)毒性損傷血腦屏障.當巨噬細胞暴露 PM2.5后，其誘導細胞內(nèi)的谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化谷氨酰胺生成一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，并釋放到細胞外囊泡，進而引起神經(jīng)損傷.

2.2.5 遺傳毒性 大氣顆粒物中的污染成分，如多環(huán)芳烴、過渡金屬、重金屬、芳香酮等被吸入機體后，通過一系列的生物化學反應形成自由基或超氧離子，進而對細胞 DNA產(chǎn)生氧化應激損傷

［81-83］.此外，多環(huán)芳烴經(jīng)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為二氫二醇環(huán)氧苯并芘（7，8-dihydrodiol-9.10-epoxide benzo［a］pyrene BPDE），其可與DNA 親和位點鳥嘌呤外環(huán)氨基端共價結(jié)合成 BPDE-DNA加合物［84-85］，引起DNA發(fā)生堿基替換、插入、缺失等，還可引起DNA 單鏈斷裂（SSB）、雙鏈斷裂（DSB）及 DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，從而導致基因突變或染色體的結(jié)構(gòu)改變［86］.研究表明香煙煙霧中的尼古丁、多環(huán)芳香烴等毒性物質(zhì)能異常激活腫瘤細胞，促進腫瘤細胞的增殖，血管形成，侵襲和遷移［87］.目前，我國許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大氣顆粒物引起DNA 的損傷是其遺傳毒性的主要體現(xiàn)［88-90］.由于大氣顆粒物造成遺傳物質(zhì)的改變是誘發(fā)癌癥的主要因素，2013年10月，國際癌癥中心把大氣顆粒物升級列為一類致癌物［91］.

2.2.6 其他的致病毒性 除上述毒性外，大氣顆粒物還可引發(fā)肝毒性和生殖毒性效應，一些動物實驗證實，大氣顆粒物可誘導肝損傷，加速肝臟炎癥反應和肝脂肪化.其所引起的肝臟炎癥反應、氧化毒性和基因損傷在非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病中占重要地位［92］.生殖方面，大氣顆粒物的污染程度與新生兒的體重偏低風險之間存在關(guān)聯(lián)［93］，母親在懷孕期間，如果生活在大氣顆粒物污染較重的地區(qū)，更容易產(chǎn)下體重較輕的嬰兒，如果每m3空氣中PM2.5含量增加5μg，這一風險會升高18%.另外，妊娠期的女性暴露于高濃度的大氣顆粒物與自然流產(chǎn)的發(fā)生率增高密切相關(guān)［94］.大氣顆粒物污染還可增加糖尿病患者的住院率，青少年糖化血紅蛋白、血脂和血壓的改變等［95］.

3 大氣顆粒物的毒性作用機制

目前，隨著我國大氣灰霾污染的加劇，科學研究已經(jīng)揭示，大氣污染物濃度升高可造成和加重對人體健康的危害，但對于大氣顆粒物的毒性作用機制，還存在許多的爭議和矛盾之處.對于大氣顆粒物的健康效應的研究最早起源于流行病學，由于流行病學研究所開展的調(diào)查大多在可吸入顆粒物低等或中等污染程度的城市環(huán)境，而且其所觀察到的心肺疾病的死亡機制一直到1997年都備受爭議.故20世紀90年代后期，科學家們開始針對大氣污染物的毒理學致病機制展開專門研究.這些針對顆粒物導致心肺疾病的作用機制以及其病理生理途徑的研究結(jié)果之間，也存在著很大的爭議.此外，因為大氣顆粒物的成分復雜，且隨著時間和空間的變化而不斷變化，加之其對機體某個系統(tǒng)造成的損傷并非是孤立的過程，至今仍未完全闡明大氣顆粒物對人體造成健康影響的毒理學機制.因此，仍需要多學科進一步地開展綜合協(xié)同研究.國內(nèi)外學者根據(jù)不同的研究成果，提出了氧化應激損傷假說、轉(zhuǎn)錄因子和炎癥介質(zhì)假說、有害有機成分假說、物理特征假說、生物質(zhì)成分假說、酸性氣溶膠假說等，但均未能準確全面地闡述已發(fā)現(xiàn)的顆粒物毒性效應的作用機理.其中，氧化應激損傷假說和炎癥介質(zhì)假說是目前被普遍認可和接受的.

3.1 氧化應激損傷假說

正常的生理情況下，機體內(nèi)的自由基處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，但當自由基過多，超出機體自身的清除和調(diào)節(jié)能力時，就會對組織細胞和一些器官造成損傷.活性氧自由基（ROS）是造成機體氧化損傷最重要的自由基.顆粒物中的過渡金屬元素和一些有機成分是產(chǎn)生ROS的主要物質(zhì)［96］.另外，顆粒物進入肺部后，還可通過影響細胞分泌物和相關(guān)基因的表達導致體內(nèi)ROS的失衡.

ROS可引起生物膜磷脂中的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應，形成大量的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），過量的ox-LDL則會造成動脈粥樣硬化.丙二醛是ROS與生物膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應的重要的產(chǎn)物.Choi等［97］采用 PM2.5、PM10和 H2O2處理小鼠肺上皮細胞，發(fā)現(xiàn)有明顯的丙二醛生成.ROS可以與蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基反應，破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及其功能.例如，ROS可將酪氨酸氧化成3-硝基酪氨酸（3-NT），將蛋氨酸氧化形成亞硯等，而3-NT可引起癌基因的激活，且其與動脈粥樣硬化、高血壓、哮喘等疾病密切相關(guān).ROS可以直接攻擊核酸，導致DNA損傷，使細胞的功能和周期發(fā)生變化.ROS還可以活化一些轉(zhuǎn)錄因子，對細胞的功能和代謝進行影響.核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2是氧化應激通路中最重要的調(diào)節(jié)因子之一，通過與抗氧化物反應元件ARE的相互作用，調(diào)節(jié)編碼抗氧化蛋白的表達，進而發(fā)揮抗炎、抑制氧化應激反應與調(diào)節(jié)細胞凋亡等功能［98］.當機體受到各種因素刺激，產(chǎn)生過多的 ROS后，體內(nèi)的氧化還原平衡被打破，ROS就會對各種生物大分子和各種細胞造成破壞，最終會導致呼吸道細胞、肺細胞、血管細胞，免疫細胞等發(fā)生變化，從而引起肺臟、呼吸道、心血管等身體各器官和免疫系統(tǒng)的疾病.由于PM10和PM2.5本身攜帶有多環(huán)芳羥類有機物和過渡金屬，進入機體后，這些成分均可導致活性氧自由基的產(chǎn)生. Gualitieri等［82］將肺泡上皮細胞 A549暴露于大氣顆粒物，采用DCFH-DA探針檢測細胞內(nèi)ROS的生成，發(fā)現(xiàn)隨著顆粒物濃度的增高，A549細胞內(nèi)ROS生成增多，與對照組實驗具有顯著差異.環(huán)境健康專家在研究大氣顆粒物對健康的影響時，已經(jīng)將ROS作為一個重要參考指標，認為大量的ROS對機體造成的氧化損傷是大氣顆粒物導致各種疾病發(fā)生的重要原因［99-100］.目前已知許多急、慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、支氣管哮喘、急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征等，其發(fā)病機制均與氧化應激有關(guān).1996年，Li等［101］在研究PM10對細胞造成損傷的機制時，提出 PM10具有氧化屬性，其引起的細胞氧化應激反應誘導細胞產(chǎn)生炎癥，進而對細胞造成損傷.同年，我國的仲偉鑒等［102］發(fā)現(xiàn)，煤煙顆粒介導的氧化應激反應，也可通過活性氧途徑對 DNA造成損傷.在這之后，國內(nèi)外大量實驗證明，人體細胞暴露于大氣顆粒物，均會導致ROS濃度的升高，因氧化應激損傷的DNA，可使凋亡蛋白p53氨基端第15位的絲氨酸磷酸化，導致p53聚集激活，通過上調(diào)促凋亡 Bax基因表達和下調(diào)抑凋亡Bcl-2基因的表達啟動細胞凋亡［103］.Longhin等［104］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可對支氣管上皮細胞的DNA造成損傷并致紡錘體畸變，從而改變細胞周期，當加入抗氧化劑時，可消除PM2.5對細胞DNA和細胞周期的影響，這充分證明了ROS對遺傳物質(zhì)造成的影響.另外，ROS還能夠影響絲裂原蛋白激酶（MAPKs）和PI3K/AKT等信號轉(zhuǎn)導通路，進而影響細胞的功能和細胞的增殖、分化、凋亡等［105-106］.

3.2 轉(zhuǎn)錄因子和炎癥介質(zhì)假說

炎癥是機體對于刺激的一種自動防御反應.1995年，Seaton等［107］提出，大氣顆粒物中的超細粒子所引起的肺泡炎癥反應，可以改變血液凝固性，增加心血管疾病和呼吸道疾病的患病率.從而，將大氣顆粒物引起的炎癥反應作為其致病的重要機制之一.此后，細胞釋放的炎癥因子、轉(zhuǎn)錄因子在顆粒物引起的各種疾病中的作用受到關(guān)注和深入研究.一般情況下，機體在致炎因子作用下產(chǎn)生的炎性因子是有利的，是機體受損后的一種自我修復.在修復過程中，機體的一些細胞可同時產(chǎn)生白細胞介素 IL-4、IL-10和可溶性 TNF受體等抗炎介質(zhì).這些抗炎介質(zhì)可以對抗炎性因子，控制炎性因子的生成量，將炎癥控制在局部和一定的程度.當機體受到嚴重的創(chuàng)傷、感染和外界高濃度持續(xù)性的致炎因子攻擊時，炎性因子將持續(xù)釋放和作用.平衡被打破時，就會出現(xiàn)機體的自我損傷或者機體免疫失能，也可發(fā)生血管收縮-舒張功能障礙、動脈粥樣硬化、心率失常及心率變異性改變等非炎癥性疾病.

大氣顆粒物致人體局部組織或系統(tǒng)的急性或慢性炎癥，被認為是其導致相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的重要機制［108］.核轉(zhuǎn)錄因子 NF-?B是廣泛存在于各種類型細胞中的一種轉(zhuǎn)錄因子.NF-?B通常與抑制因子I?B（inhibitor ?B）結(jié)合在一起，以非活性的形式定位在細胞質(zhì)中.當受到外界刺激時，其被激活進入細胞核內(nèi)，開始基因轉(zhuǎn)錄，即顆粒物刺激機體內(nèi)編碼轉(zhuǎn)錄因子、炎性相關(guān)因子的基因，使其轉(zhuǎn)錄水平升高，進而釋放炎性因子，啟動細胞因子的級聯(lián)反應，導致廣泛彌漫的炎癥損傷.它可調(diào)節(jié)大量與細胞應急反應相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄，如與免疫應答、炎癥反應和細胞抗凋亡作用相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄.TNF-α是一種重要的前炎癥因子，能誘導其他細胞因子，如 IL-6的產(chǎn)生，是炎癥級聯(lián)反應的始動因子.IL-6是一種多向性炎癥因子，具有增強多種炎癥介質(zhì)、促進炎性細胞聚集的作用，亦是反映機體急性炎癥損傷的重要指標之一.大氣細顆粒物的刺激還可直接引起細胞內(nèi)編碼轉(zhuǎn)錄因子、炎癥相關(guān)因子的基因的轉(zhuǎn)錄水平增高，從而造成機體炎性損傷［109-110］.實驗研究證實，機體暴露于 PM后，血液中的炎性介質(zhì)，如 IL-6、TNF-a、干擾素等升高，轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB增高，肝臟產(chǎn)生的 C反應蛋白和纖維蛋白原等增多［111］.C反應蛋白和纖維蛋白原可作用于心血管系統(tǒng)，導致血栓的形成和動脈粥樣硬化等［112］.TNF-α可誘導產(chǎn)生血小板激活因子（PAF）、血栓素A2（TXA2）、白三烯（LTs）等脂類介質(zhì)，而這類介質(zhì)可以引起內(nèi)皮細胞收縮，促進形成血栓，也可以引起細胞的壞死.

Osornio等［113］采用不同濃度的PM10和PM2.5處理小鼠巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)隨著顆粒物濃度的升高，TNF-α和IL-6的濃度升高.賈玉巧等［114］在探討PM10對小鼠巨噬細胞和人肺成纖維細胞的作用時，發(fā)現(xiàn) PM10能刺激上述兩種細胞分泌TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子，且具有劑量反應關(guān)系.目前還有觀點認為：細胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡也可能是大氣顆粒物導致炎癥發(fā)生的原因之一.PM2.5引起人外周血淋巴細胞的免疫抑制，也可能與鈣穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)［115］.進一步研究發(fā)現(xiàn)：PM2.5可通過調(diào)節(jié)淋巴細胞的Ca2+-Mg2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶的活性，影響細胞膜對Na+、K+、Ca2+的通透性，而產(chǎn)生細胞內(nèi)Ca2+含量上升而K+含量降低，最終導致離子穩(wěn)態(tài)失衡，進而引發(fā)炎癥反應

［116］.盡管目前對于PM2.5引起的炎癥反應機制仍存在著許多的疑問和不明之處，但顆粒物可直接或間接刺激細胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子和炎癥因子等異常表達是確定的，而這些因子的過多釋放是導致炎癥產(chǎn)生的主要原因.

3.3 其他機制假說

大氣顆粒物的有害有機成分假說認為，顆粒物中含有的一些有機物，其本身的一些物理化學特性就可以使細胞的完整性和遺傳物質(zhì)發(fā)生改變，如一些有機物或者金屬離子與生物分子發(fā)生反應，使后者發(fā)生一些損傷或轉(zhuǎn)化［117］.物理特征假說認為，進入人體的顆粒物具有較大的表面積，其表面攜帶大量的化學元素等有害物質(zhì)，這使得有害物質(zhì)與肺泡作用的機會大大增加.生物質(zhì)成分假說認為，顆粒物所含有的孢粉、細菌、病毒等生物成分本身具有一定的毒性，吸進人體后可導致細胞內(nèi) NF-κB的激活，誘導細胞因子如TNF-α、IL-6等表達與釋放的異常增高，促進炎癥反應，進而導致疾病發(fā)生［118-119］.酸性氣溶膠假說認為，大氣顆粒物中含有的硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物等酸性成分，直接對人體健康造成損害的應該是顆粒物的酸度［120］，但這種說法已被相關(guān)研究否定［121］.另外，大氣顆粒物導致細胞內(nèi)外鈣離子濃度的變化也被認為是其造成機體損傷的機制之一［122-123］.以上幾種機制假說是從顆粒物的物理化學特性，以及顆粒物的生物學效應等角度提出，但并未深入解釋顆粒物毒性效應產(chǎn)生的毒理學機制，其中部分觀點假說被采納，融合發(fā)展為目前被較多的科研人員接受并認同的“氧化應激損傷機制”和“炎癥介質(zhì)機制”，兩種毒理作用機制相輔相成，氧化損傷過程中導致各種炎癥介質(zhì)的釋放，炎癥的發(fā)生又可以加重細胞的氧化損傷.目前還有學者提出，大氣細顆粒物對呼吸道疾病尤其是哮喘的致病機理還需考慮細顆粒物對關(guān)鍵功能性細胞-平滑肌細胞的影響.大氣顆粒物對平滑肌細胞力學性質(zhì)的改變，可以導致細胞骨架的改變，從而引起平滑肌細胞硬度和收縮力等的改變.這是從氣道平滑肌細胞生物力學角度，研究PM2.5對氣道的毒性作用機理［124］.

4 結(jié)語

當前，大氣顆粒物在我國大范圍地區(qū)嚴重超標，嚴重影響著人民群眾的健康水平，其關(guān)鍵致毒成分的確定、毒性產(chǎn)生的機制以及對健康的危害的研究將是今后科學研究中的主要問題.

越來越多的研究人員采用體外細胞培養(yǎng)技術(shù)，從分子水平檢測顆粒物有毒組分的毒性特點及其作用機理，但由于其所研究的細胞模型已被從其正常環(huán)境中隔離出來，阻斷了原先存在于機體內(nèi)的不同種類細胞間的交互作用，而細胞間的交互作用是體內(nèi)組織和器官間維持平衡的基本措施，因此，使用不同細胞體外共培養(yǎng)系統(tǒng)，是未來研究大氣顆粒物毒性效應及其作用機制的重要趨勢.

由于不同地區(qū)、不同季節(jié)，不同的天氣條件下，大氣顆粒物的組分存在較大的差異，目前尚缺乏有關(guān)細粒子在大氣復合污染化學過程中產(chǎn)生的明確機制，無法明確關(guān)鍵毒性成分的生成過程以及大氣物理過程對其遷移演變過程的影響，因此，對于顆粒物的物理與化學特性的深入了解，仍然是制約正確評價大氣顆粒物毒性特點及其作用機理的關(guān)鍵因素.當前，有關(guān)顆粒物對人體健康效應的研究，大多側(cè)重某一地區(qū)、某段時間內(nèi)所采集的顆粒物的毒害效應，因其采樣方法、細胞毒理實驗方法、檢測指標的不同，使得不同的研究結(jié)果之間存在較大的爭議，難以整合形成系統(tǒng)性的結(jié)論.尋找并建立顆粒物的毒性效應指標和評價標準，已成為今后的迫切任務.

深入研究大氣顆粒物的不同組分與生物分子之間的相互作用過程，大氣顆粒物在支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、血液凝固、血栓形成、心律失常、動脈粥樣硬化等呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病病理過程中的作用機制，以及其對于神經(jīng)中樞系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖發(fā)育系統(tǒng)的毒性機理，是解決大氣細顆粒污染對人類健康危害的重要基礎(chǔ).

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Research progress on toxicological characteristics and mechanisms of urban atmospheric particulate matters.

Du Peng-rui， DU Rui*， REN Wei-shan （College of Resources and Environment， University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100049， China）. China Environmental Science， 2016，36（9）：2815～2827

Atmospheric particulate matters （PM） seriously affect the human health and the strong exposure-response relationship between PM and many human diseases has been confirmed. In this paper， the components and sources of particulate matter were briefly introduced and the harms to human health were systematically summarized on the aspects of respiratory toxicity， cardiovascular toxicity， immune toxicity， neurotoxicity， and genotoxicity. Additionally， the mechanisms of toxicity of particulate matter were summarized and discussed. We also pointed out the problems in the current study and the trends of future research. It will be contributable to the control of atmospheric particle pollution and provide the appropriate scientific reference for the studies on toxicological mechanisms of PM health damage.

atmosphere；PM2.5；PM10；toxicological characteristics；mechanism

X503.1

A

1000-6923（2016）09-2815-13

2015-12-26

國家自然科學基金（41175135）大氣邊界層物理和大氣化學國家重點實驗室開放課題LAPC-KF-2014-08

* 責任作者， 副教授，ruidu@ucas.ac.cn

杜鵬瑞（1988-），男，河南鄭州人，中國科學院大學博士研究生，主要從事生物氣溶膠研究.