蘇 偉

(天津市第三中心醫(yī)院分院，天津 300250)

多藥聯(lián)用致使華法林INR異常的病例分析

蘇 偉

(天津市第三中心醫(yī)院分院，天津 300250)

目的：觀察多藥聯(lián)用對(duì)華法林抗凝作用的影響，臨床藥師對(duì)多藥聯(lián)用致使華法林國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)異常的病例進(jìn)行分析。方法：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值是監(jiān)測(cè)華法林用藥安全性的主要依據(jù)，本觀察對(duì)1例房顫患者因肺炎、心衰給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉4.5 g靜脈滴注，2次/d，聯(lián)合阿奇霉素靜脈滴注500 mg,1次/d抗感染治療，阿托伐他汀鈣40 mg，1次/d降脂。對(duì)患者進(jìn)行了全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討治療方案的合理性，并進(jìn)行分析。結(jié)果：患者INR高于目標(biāo)值，停用抗生素并且把阿托伐他汀改為普伐他汀，第18日復(fù)查INR正常。結(jié)論：哌拉西林鈉舒巴坦鈉、阿奇霉素、阿托伐他汀與華法林的相互作用引起患者INR值異常升高的可能性大。

華法林，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，藥學(xué)監(jiān)護(hù)

華法林是目前廣泛應(yīng)用的口服抗凝藥，因具有作用時(shí)間長(zhǎng)、 服用方便、 副作用相對(duì)小、 價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)而廣泛用于預(yù)防和治療深靜脈血栓、 肺栓塞、 心臟瓣膜置換術(shù)及心房顫動(dòng)導(dǎo)致的血栓形成，以降低心肌梗死復(fù)發(fā)及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危險(xiǎn)。臨床藥師應(yīng)對(duì)多藥聯(lián)用致使華法林INR異常的病例進(jìn)行監(jiān)護(hù)。

1 病例資料

患者，女，76歲，因既往有房顫、左房血栓、高血壓病史30年,長(zhǎng)期服用華法林3.75 mg， 1次/d治療。否認(rèn)煙酒嗜好、藥物和食物過(guò)敏史、家族遺傳病史。入院前1周患者活動(dòng)或平臥后出現(xiàn)喘憋，呼吸困難，咳白色黏痰；入院前1日上述癥狀加重。胸片示右下肺片狀高密度考慮肺炎、心衰。查體：T 36.5 ℃， P 86次/min， BP 132/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，未聞干濕性啰音；心電圖：異位心律，心房顫動(dòng)；實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞10.6×109/L，中性粒細(xì)胞84%，尿素氮6.8 mmol/L ，肌酐76 μmol/L，INR 1.62，PLT 221×109/L，D-二聚體0.30 mg/L，TC 4.95 mmol/L，LDL-C 3.40 mmol/L，TG 2.08 mmol/L。

2 治療過(guò)程和結(jié)果

入院后給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉4.5 g,iv,2次/d聯(lián)合阿奇霉素500 mg,iv, 1次/d 抗感染治療，口服氨溴索祛痰，阿托伐他汀鈣40 mg，口服1次/d降脂。入院3 d后雙肺偶聞及濕啰音,HR>78次/min，BP 150/80 mmHg；入院第6日后查痰培養(yǎng)，藥敏為陰溝腸桿菌，對(duì)哌拉西林鈉舒巴坦鈉敏感。繼續(xù)給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿奇霉素抗感染治療，同時(shí)口服阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d降脂，華法林3.75 mg口服1次/d 抗凝。入院第9日后BP 130/60 mmHg，雙肺呼吸音清未聞及干濕性啰音，HR 75次/min，心音有力，白細(xì)胞8.6×109/L，中性粒細(xì)胞60%。復(fù)查INR 2.59，尿常規(guī)提示隱血或紅細(xì)胞(+) ，高于目標(biāo)值。臨床藥師針對(duì)患者目前所用藥物，分別從藥物的相互作用、不良反應(yīng)等項(xiàng)進(jìn)行排查，認(rèn)為INR值驟升是哌拉西林鈉舒巴坦鈉、阿奇霉素、阿托伐他汀與華法林的相互作用引起患者INR值異常升高的可能性大，患者感染情況好轉(zhuǎn)建議停用抗生素，醫(yī)師采納藥師建議，停用抗感染治療。華法林劑量調(diào)整為1.25 mg 1次/d。并且把阿托伐他汀改為普伐他汀。因普伐他汀不通過(guò)細(xì)胞色素 P450 酶代謝[1], 第14日患者INR值開(kāi)始緩慢下降。第18日復(fù)查INR 1.94，將華法林加量至3 mg, 1次/d?；颊咦≡?0 d后，癥狀好轉(zhuǎn)，出院，隨診7 d后復(fù)查INR 1.58正常。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與分析

3.1 影響華法林INR值的因素 華法林是廣泛使用的抗凝劑，是一種合成的香豆素類(lèi)口服抗凝藥物。由于其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于維生素K，在體內(nèi)可受到很多藥物的影響出現(xiàn)相互作用。該藥易受藥物、食物、遺傳、年齡、疾病等因素影響，服用華法林的老年人，常并存多種疾病，同時(shí)使用多種藥物，因此出血風(fēng)險(xiǎn)增加。影響維生素K吸收的藥物有氯霉素、阿奇霉素、頭孢哌酮、哌拉西林等，可以減少對(duì)維生素K的吸收，減少維生素K還原物的生成，與華法林合用可以延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，協(xié)同增強(qiáng)華法林的抗凝作用。抑制肝臟CYP酶系活性的藥物有甲硝唑、磺胺類(lèi)藥物、抗真菌藥( 氟康唑、伊曲康唑等)、 他汀類(lèi)降脂藥(阿托伐他汀、氟伐他汀等) 胺碘酮、西咪替丁、單胺氧化酶抑制劑( 如苯乙肼、異卡波肼、苯丙胺)等， 通過(guò)抑制肝臟CYP酶活性而降低華法林清除率，增強(qiáng)華法林抗凝作用。在臨床經(jīng)常遇到服用華法林的患者在合并使用上述藥物后導(dǎo)致INR升高，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致出血與死亡[2-4]。提醒臨床醫(yī)生在使用華法林時(shí)應(yīng)充分考慮其他藥物對(duì)華法林抗凝作用的影響，適量調(diào)整華法林給藥劑量并密切監(jiān)測(cè)PT/INR，以降低患者因華法林抗凝過(guò)量導(dǎo)致出血形成的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 調(diào)整多藥聯(lián)用致使華法林INR升高的方案分析 因華法林能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制由肝臟合成的維生素 K 依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發(fā)揮抗凝作用，哌拉西林鈉舒巴坦鈉能減少胃腸道對(duì)維生素K的吸收，因而，相對(duì)減少維生素K的還原物(KH2)的生成，與華法林合用可以延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，使華法林的抗凝作用增強(qiáng)[5]。近期美國(guó)Mergehagen等[6]發(fā)表的研究結(jié)果顯示，阿奇霉素的使用會(huì)明顯提高華法林的抗凝效果， 阿奇霉素對(duì)華法林的影響在老齡患者中更為突出[7]。其原因可能是老齡人藥物代謝率低, 即使在肌酐水平正常的前提下， 其對(duì)藥物的清除能力已不如年輕患者,因此服用華法林的老齡患者聯(lián)用阿奇霉素后更易發(fā)生INR升高甚至出血的現(xiàn)象。本案例為老年患者，在服用華法林的同時(shí)靜脈給予哌拉西林鈉他巴坦鈉及阿奇霉素，INR值比未用兩藥時(shí)顯著升高，在患者感染情況好轉(zhuǎn)時(shí)，藥師建議及時(shí)停用抗生素，提醒臨床醫(yī)師關(guān)注致使華法林INR升高藥物的影響。他汀類(lèi)藥物如阿托伐他汀、 辛伐他汀和洛伐他汀通過(guò)細(xì)胞色素P450 同 工 酶 CYP3A4 代 謝， 氟 伐 他 汀 主 要 通 過(guò)CYP2C9 代謝，而普伐他汀則不通過(guò)細(xì)胞色素 P450 酶代謝 ?；颊哂盟帟r(shí)造成INR值增高，是由于阿托伐他汀降脂增強(qiáng)了抗凝作用，而普伐他汀在干細(xì)胞漿中的轉(zhuǎn)化代謝[8]，不經(jīng)過(guò)肝微粒體酶代謝與華法林之間無(wú)相互作用。藥師建議換用普伐他汀降脂治療，避免與阿托伐他汀合用時(shí)增強(qiáng)華法林的抗凝作用。

4 小結(jié)

華法林抗凝治療的安全性和有效性主要依據(jù)INR值是否在正常范圍內(nèi)。臨床藥師通過(guò)參與患者的臨床藥物治療，應(yīng)用自身的藥學(xué)知識(shí)，及時(shí)與醫(yī)師溝通，提出合理的抗凝藥物選用方案，協(xié)助調(diào)整用藥，提高治療水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生。此外，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了華法林用藥教育。告知患者按醫(yī)囑每日定時(shí)服用華法林，并告知可增加華法林抗凝作用的食物及營(yíng)養(yǎng)品種類(lèi)，用藥期間注意觀察有無(wú)皮下出血、牙齦出血、便血、血尿等。

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2015-07-29

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