于辰華，陸蘇，劉紅

乳腺癌新輔助化療療效與疾病預后研究進展

于辰華，陸蘇，劉紅Δ

新輔助化療用于乳腺癌已有多年，并已取得可喜成績，但其遠期療效及對疾病預后的影響尚不明確。據(jù)目前資料顯示，乳腺癌新輔助化療后，乳腺及腋窩淋巴結均無浸潤性癌及原位癌成分的病理完全緩解的患者有著較好的遠期獲益，而對于侵襲性較強分子分型的乳腺癌，即使達病理完全緩解的患者仍有相對較高的轉移復發(fā)風險。目前，尚少見新輔助化療后殘余病灶繼續(xù)治療的大型臨床試驗報道，故該方面的研究成為今后關注的課題。本文對新輔助化療后病理完全緩解或尚有殘余病灶繼續(xù)治療的相關研究進行綜述，為臨床深入開展該療法提供參考。

乳腺腫瘤；新輔助化療；病理完全緩解；殘余病灶；綜述

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）作為局部晚期及降期保乳乳腺癌的標準治療方法已得到廣泛認可。初診因為腫物過大而不具備保乳條件的乳腺癌，若患者保乳意愿強烈，且其他條件符合保乳標準，則可給予新輔助化療使腫瘤降期，以提高保乳成功率或爭取較好的美觀效果，對局部晚期乳腺癌則可使大部分腫瘤縮小，以爭取得到更好的手術機會。

目前研究顯示，新輔助化療后達病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的患者總生存期（overall survival，OS）及無病生存期（disease free survival，DFS）明顯高于未達pCR者，但乳腺癌中新輔助化療的pCR率僅為10%～20%［1-2］，且不同分子分型乳腺癌的pCR率也不盡相同。雖然已有多項隨機臨床試驗報道，對于新輔助化療未達pCR的患者，術后針對殘余病灶的繼續(xù)治療或許能給患者帶來更多獲益，但結果尚待進一步驗證［3］。最新NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南資料顯示，術前給予足療程的化療后，術后額外的化療療程并不能增加患者獲益［2］，且也無數(shù)據(jù)表明在新輔助化療過程中因患者病情無明顯變化而中途換用其他化療方案會改善患者預后。對新輔助化療后未達pCR的患者，其殘余病灶可分為乳腺及腋下不同部位殘存浸潤性癌或原位癌成分。對于此類患者是否仍需后續(xù)治療及采用何種治療方案尚未達成共識。本文針對乳腺癌新輔助化療療效及預后情況進行綜述如下。

1 新輔助化療后達pCR

1.1 pCR與不同分子分型pCR的定義尚未定論，但目前被較為廣泛接受的定義是化療后乳腺原發(fā)灶及轉移的區(qū)域淋巴結均未再發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤證據(jù)。研究表明，分子分型不同的乳腺癌對新輔助化療的敏感性不同，其不同亞型達到pCR的概率也各不相同。Luminal亞型激素受體高表達對內分泌治療高度敏感，而對化療的敏感性相對較低，此亞型達到pCR后并不能很好地預測預后。但基底樣亞型乳腺癌對化療高度敏感，其pCR率可達45%～56%［4］。對于存在乳腺癌1號基因（BRCA-1）突變的患者，單用鉑類其pCR可高達83%［5］。基底樣乳腺癌具有高侵襲性、高轉移性，其預后相對較差，在多項關于新輔助化療報道的文獻中均將基底樣亞型乳腺癌達pCR作為預后較好的指標［4］。

1.2 pCR與復發(fā)率最近來自12個大型臨床試驗包括11 955例患者的薈萃分析證實，即使新輔助化療后達到pCR，5年內仍有15%的復發(fā)率［6-7］。部分臨床試驗將pCR替代OS作為首要試驗終點，但個體患者pCR的預后價值應與新輔助化療中pCR作為遠期療效指標的價值相區(qū)分。對于Luminal亞型，pCR并不能很好地預測預后。盡管Luminal亞型達到pCR的概率較三陰亞型低，但其總體預后仍較好，相反，三陰性乳腺癌達pCR的概率較高但預后仍較差。因此，對于乳腺癌患者，TNM分期、分子分型等仍是影響預后的關鍵因素［8］。von Minckwitz等［9］將31例pCR后遠處轉移的患者按臨床分期、淋巴結轉移數(shù)目、絕經(jīng)狀態(tài)進行分組分析發(fā)現(xiàn)，上述指標與pCR后復發(fā)有關。Ju等［10］隨訪了144例達pCR的患者，其中14例患者復發(fā)，通過評估未發(fā)現(xiàn)淋巴結狀態(tài)等臨床指標與pCR后復發(fā)有關，但研究發(fā)現(xiàn)種族是影響pCR后復發(fā)的獨立預后因素，非裔美國人比其他種族人的復發(fā)率高5倍。pCR作為預測長期臨床獲益的指標已得到認可，但即使患者達pCR也仍有一定的復發(fā)轉移風險，目前研究對達pCR后復發(fā)的影響因素仍存在頗多爭議，有待更多大型隨機臨床試驗驗證。

上述研究結果提示，對于侵襲性較強的乳腺癌，如三陰、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性、Ki-67指數(shù)高的乳腺癌，pCR具有預測預后的價值，這類患者的新輔助化療應追求pCR以改善預后；若患者無望達到pCR，則應盡早手術避免無謂的化療方案調整或周期延長帶來的不良反應。對于侵襲性較弱的乳腺癌，如Luminal A、Luminal B型乳腺癌，pCR預測預后的價值不大，新輔助化療應根據(jù)療效及時調整治療方案，不應過分地追求pCR。另外，對于HER-2陽性乳腺癌，已有證據(jù)顯示新輔助治療應聯(lián)合靶向治療以獲得更高的pCR率［11］。目前對于達到PCR后何種分子分型的乳腺癌更容易復發(fā)尚無定論。

2 新輔助化療后殘余病灶

2.1 乳腺殘余浸潤性癌灶負荷與預后Ju等［10］提出以原發(fā)腫瘤及淋巴結的腫瘤殘余負荷（residual cancer burden，RCB）指數(shù)來評估殘余病灶負荷的模型。RCB指數(shù)分RCB-0～Ⅲ4級，RCB-0（pCR）與RCB-Ⅰ的乳腺癌患者具有較好的預后。RCB指數(shù)每上升1個等級，復發(fā)的風險相應增加2倍。RCB指數(shù)提供了一種新的方法來了解殘余病灶。如果新輔助化療后殘余病灶可以作為預測OS及未來遠處轉移的指標，那么對殘余病灶進行分級就尤為重要。Symmans等［11］根據(jù)患者治療前后腫瘤大小減少程度進行腫瘤反應率（tumor response ratio，TRR）評分，分為TRR0（pCR），TRR≤0.4（部分緩解較強，SPR），0.4＜TRR≤1.0（部分緩解較弱，WPR），TRR＞1.0（腫瘤進展，TG）4級；該研究中218例患者的5年OS隨TRR分級的增加而呈遞減趨勢：pCR（90%）、SPR（79%）、WPR（79%）、TG（60%），而病理學分級、化療前腫瘤的臨床分期對預測OS并無顯著意義。因TRR分級將治療前后病灶大小均考慮在內，筆者認為該方法或許能較好地預測OS。

2.2 乳腺殘余導管內癌與預后對于新輔助化療后原發(fā)灶殘留導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）成分是否影響OS，目前的研究結論并不一致。美國安德森癌癥中心的研究結果顯示，新輔助化療后達true-pCR（乳腺原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結均無浸潤性及原位癌殘留）和DCIS-pCR（乳腺局部殘存導管內原位癌但原發(fā)灶及腋窩無浸潤性癌殘留）2組的5、10年OS、DFS均無明顯差異［12］。而2012年德國一項薈萃分析結果顯示，true-pCR組DFS明顯優(yōu)于DCIS-pCR組［13］。因此，比登科普夫共識推薦新輔助化療后術后病理報告應將是否殘留原位癌及其成分、范圍單獨匯報［14］。

2.3 殘余病灶的繼續(xù)治療對于80%左右術后仍有殘留病灶患者的術后繼續(xù)治療需考慮到患者本身的耐受性、依從性及遠期獲益［15］。目前正在進行一些標準療程新輔助化療后針對殘余病灶繼續(xù)治療的大型臨床試驗，相關臨床試驗結果尚未報道。

美國安德森癌癥中心進行了一項HER-2陰性患者（NCT00877500）Ⅱ期隨機臨床試驗，患者接受了足療程的以蒽環(huán)類及紫杉類為基礎的化療后仍殘留有病灶，將其隨機分為依沙匹隆組（40 mg/m2，21 d/次，6個周期）和不做任何處理組。德國乳腺癌組織進行一項針對693例新輔助化療后仍殘留浸潤性癌患者的Ⅲ期臨床試驗（NCT00512993），入組患者隨機分為接受唑來膦酸組（4 mg聯(lián)合1 000 mg Ca2+和880 I.U維生素D）和不做任何處理組。ABCDE試驗（NCT00925652）結合貝伐單抗、環(huán)磷酰胺、節(jié)食、運動的綜合治療，觀察術后輔助3年貝伐單抗組加入節(jié)食干預與不加入節(jié)食干預組的生存情況。CIBOMA/2004-01研究將724例三陰性乳腺癌根據(jù)針對殘余病灶的處理，分為使用卡培他濱（1 000 mg/m2，每日2次）8個周期作為維持治療組與不做處理組，預期其5年DFS將從64.7%上升至73.7%［3］。Hoosier癌癥小組（NCT01074970）將新輔助化療術后未達pCR的三陰性乳腺癌患者隨機分為單用順鉑組4個周期或者聯(lián)合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑rucaparib組。NSABP B-55試驗從2014年1月入組了術前接受至少6個周期以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎的新輔助化療BRCA1/2突變的三陰性乳腺癌患者，分為PARP抑制劑奧拉帕尼組與安慰劑組［16］。

對于新輔助化療后行保乳術患者應常規(guī)行放療以降低局部復發(fā)率。術前臨床分期較晚、淋巴結陽性等存在高危因素的患者建議行包括乳腺局部及腋窩區(qū)域的術后放療。對于Luminal亞型的患者，內分泌治療則選擇5年的他莫西芬或芳香化酶抑制劑，然而，最近包括ATLAS研究的臨床試驗表明10年的他莫西芬治療在生存方面優(yōu)于5年他莫西芬的維持治療［17］，但對于何種類型的患者需要延長內分泌治療尚需大型臨床試驗予以探討。HER-2陽性的患者術后靶向治療可明顯提高生存，故靶向治療應維持52周或1年［8］。

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（2016-04-07收稿 2016-09-21修回）

（本文編輯 陳麗潔）

The study progress on the effect of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer and its prognosis

YU Chenhua,LU Su,LIU HongΔ
The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China△

It has been a long time that neoadjuvant chemotherapy is applied to breast cancer,but the effects on its prognosis are unclear.According to the current data,it is suggested that the neoadjuvant chemotherapy for breast cancer has long-term benefits in patients without infiltrating carcinoma in lymph nodes and axillary,and without pathological invasive cancer and carcinoma in situ.For patients with more aggressive breast cancer subtypes,even the outcome is pathological complete remission,they still have the high risk of recurrence and metastasis.Currently,there is no data to focus on the several clinical trials about the continue therapy in situ residuals in breast cancer.We expand on the ongoing research focusing on in situ residuals in breast cancer,which will provide reference for further clinical development of this therapy.

breast neoplasms;neoadjuvant chemotherapy;pathological complete response;residual disease;review

R737.9

A

10.11958/20160258

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（郵編300060）

于辰華（1989），女，碩士在讀，主要從事乳腺癌的個體化治療研究

△通訊作者E-mail:lh713@163.com