何 倩，王 邈，孟靜巖

（天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

·述評·

DNA甲基化與大腸癌相關性的研究*

何 倩，王 邈，孟靜巖

（天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

DNA甲基化屬于表觀遺傳學范疇，它能在DNA序列不發(fā)生改變的情況下參與基因的調(diào)控與表達。在大腸癌的發(fā)病過程中，伴隨著DNA的異常甲基化。抑癌基因和原癌基因的異常甲基化均影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)對目前與大腸癌相關的基因甲基化的情況，以及在治療和預防中的作用進行總結與展望。

DNA甲基化；表觀遺傳學；大腸癌

表觀遺傳學表現(xiàn)為DNA甲基化譜、基因表達譜和染色質(zhì)結構狀態(tài)在細胞間傳遞的遺傳現(xiàn)象而不涉及DNA序列變化的一門科學。DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA是常見的表觀遺傳學研究內(nèi)容，其中DNA甲基化在基因表達、基因組印記、染色體穩(wěn)定性和胚胎發(fā)育等方面均扮演重要角色[1]，因此研究最為廣泛。DNA甲基化被認為是繼基因突變、缺失這兩種機制后，導致抑癌基因失活的第三種機制，是腫瘤中最常見的分子改變之一。

大腸癌包括結腸癌與直腸癌，是常見的惡性腫瘤，其發(fā)生率越來越高，已高居世界惡性腫瘤第3位，病死率第4位。故早期發(fā)現(xiàn)、診治對于大腸癌患者延長生命和提高生活質(zhì)量具有重要意義。大腸癌的發(fā)生與基因突變、異常甲基化等密切相關，是多重因素和步驟共同作用的結果?；驗榱吮ＷoDNA特定位點不受特定酶的影響而降解，會在特定條件的刺激下發(fā)生甲基化，目的是進一步調(diào)節(jié)基因表達，此反應是可逆的，是腫瘤發(fā)生的早期事件[2－3]。

1 抑癌基因的異常甲基化

1．1 APC APC是位于人第5號染色體的抑癌基因，其突變在遺傳性結腸癌中至關重要。有研究發(fā)現(xiàn)[4－5]，在轉基因小鼠多發(fā)性結腸腺瘤發(fā)展早期，APC基因甲基化起著決定性的作用，甲基轉移酶活性的降低，可減少腺瘤的發(fā)生率。APC基因啟動子部位的高甲基化能導致基因失活、不表達或過表達蛋白從而增加腫瘤發(fā)生的幾率。許多研究已證實人類大腸癌發(fā)生的早期是由于Wnt信號轉導途徑失調(diào)，而在Wnt信號通路中起到了關鍵的抑制作用正是APC基因，其啟動子區(qū)域的甲基化導致抑癌基因的完全失活，直接激活了Wnt通路從而促進FAP的發(fā)生，最后導致大腸癌的發(fā)生。

1．2 P16 抑癌基因P16位于人第9號染色體，其與細胞增殖，細胞周期加速密切相關，導致腫瘤的發(fā)生。近年來，基因啟動子區(qū)的高甲基化引起的腫瘤抑制基因表達下調(diào)逐步發(fā)展為腫瘤研究的焦點之一[6]，而甲基化所引起的P16基因沉默是人類腫瘤中較常發(fā)生的基因改變。Kim等[7]運用MSP法檢測45例HP P16基因啟動子區(qū)甲基化的情況，結果甲基化率達到60%。葛暢等[8]研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織的甲基化率明顯高于正常黏膜組織、TA、HP、SSA/P和TSA。P16基因甲基化可能導致P16蛋白表達下調(diào)，推動鋸齒狀通路，是大腸癌發(fā)生的重要分子事件。Wani等[9]也通過實驗檢測大腸癌患者最后得出了相同的結論。

1．3 RUNX3 RUNX3基因位于人類染色體1p36．1上，含有6個外顯子、兩個啟動子p1和p2和1290kb的開放閱讀框。RUNX3基因是1994年首次發(fā)現(xiàn)并逐漸被關注的抑癌基因[10]，在調(diào)控細胞周期、分化與凋亡過程中發(fā)揮重要作用。Shima等[11]研究發(fā)現(xiàn)RUNX3是一種抑癌基因，其啟動子的高甲基化，導致結腸上皮細胞增生和分化的平衡失調(diào)，出現(xiàn)過度增生和分化異常，進而導致結腸腫瘤的發(fā)生[12]。Subramaniam等人研究得出RUNX3啟動子的異常甲基化致相應表達下調(diào)，是結直腸鋸齒狀腺瘤惡變過程中的一個早期事件，并可作為一種有效的分子靶標應用于臨床檢測[13]。何紹亞等[14]研究提示Runx3基因CpG島甲基化可能發(fā)生于正常結腸黏膜到結腸腺癌這一發(fā)展過程的早期階段，是結腸癌發(fā)生的早期分子事件。

1．4 NDRG2 NDRG2基因染色體位于14q11．2，是與腫瘤細胞增殖、分化密切相關的抑癌基因。Jeschke等[15]研究顯示正常結腸組織內(nèi)未見NDRG2基因甲基化，在早期大腸癌組織中，檢測到27%發(fā)生超甲基化，晚期大腸癌中則更為顯著。Li等[16]應用MSP方法評價30例大腸癌的腫瘤組織中NDRG2的甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)組織中NDRG2超甲基化，且晚期大腸癌較早期大腸癌更為顯著，而正常結腸組織卻未見甲基化，可見其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關系。Feng等[17]通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應（RT－PCR）分析，發(fā)現(xiàn)大腸癌中NDRG2表達下降，啟動子發(fā)生重新甲基化。說明NDRG2的表達受啟動子甲基化的調(diào)控。

1．5 PAQR3 PAQR3又名PKTG，作為抑癌基因，能負性調(diào)控Ra/Raf/MEK/ERK等信號通路，影響能量代謝、細胞分裂增殖、分化以及生殖細胞成熟等過程。PAQR3基因沉默的機制尚不清楚，可通過檢測大腸癌組織中基因啟動子甲基化水平，來探討它們之間的關系。Lilly Crop等[18]研究顯示，PAQR3在大腸癌組織中的表達低于正常組織，甲基化物異性聚合酶鏈反應（MSP）法分析顯示，在大腸癌組織中PAQR3發(fā)生甲基化的概率為33．3%。PAQR3沉默導致其甲基化水平增高，與分期、分化程度、有無淋巴結轉移有關。年齡越大、分化程度越低、分期越高、淋巴結發(fā)生轉移者，PAQR3基因啟動子甲基化水平越高；反之，PAQR3基因啟動子甲基化水平越低[19]。

1．6 SYK 脾酪氨酸激酶（SYK）編碼蛋白是一種非受體型蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，定位于人類染色體9q22區(qū)，它可以促進細胞的增殖、分化，調(diào)節(jié)多種重要信號傳導途徑[20]。SYK基因表達的缺失會導致機體免疫下降，無法及時有效的清除異常增生與突變的細胞，從而導致腫瘤的發(fā)生。彭星宇等[21]研究中，55例直腸癌組織syk基因啟動子甲基化發(fā)生率明顯高于對應癌旁正常組織，其啟動子高甲基化導致直腸癌細胞的侵襲和轉移能力增強，從而增加了直腸癌淋巴結轉移的可能性，使腫瘤進展更快。

1．7 ANKRD18B 張明謙等[22]發(fā)現(xiàn)ANKRD18B基因在大腸癌細胞株SW480和HT29中，高甲基化最為明顯[23]，提示該基因可能與大腸癌的發(fā)生密切相關。該基因是通過高甲基化失活，從而參與腫瘤的發(fā)生。此外，該研究還觀察到ANKRD18B基因甲基化與大腸癌臨床分期關系密切，表明該基因甲基化在大腸癌發(fā)展中起著重要作用，提示ANKRD18B基因可能為一個抑癌基因。

2 原癌基因的異常甲基化

2．1 C－myc 原癌基因C－myc能夠調(diào)控細胞增殖或分化，與細胞生長分裂密切相關，過度表達可誘導細胞轉化與腫瘤形成，低甲基化可引起C－myc基因活化，參與腫瘤的發(fā)生[24]。羅瑾等[25]選用S－腺苷甲硫氨酸（SAM）處理大腸癌細胞系HT－29，使其癌基因C－myc啟動子區(qū)域甲基化，發(fā)現(xiàn)細胞生長受到明顯抑制，C－myc蛋白表達明顯降低。

2．2 COX－2 COX是前列腺素（PG）合成過程中的限速酶，有COX－1和COX－2兩種同工酶，其中COX－2與腫瘤的增殖、凋亡及轉移密切相關。它可以增加腫瘤的轉移和侵襲、提高細胞的生存能力、抑制凋亡及新生血管的生成、導致大腸癌組織的局部免疫抑制。陳玉芳等[26]研究表明，散發(fā)性大腸癌發(fā)生發(fā)展的可能機制是COX－2基因的去甲基化，促使COX－2蛋白過表達而發(fā)生腫瘤或錯配修復基因啟動子的甲基化導致錯配修復酶缺失，繼而導致腫瘤的發(fā)生。

2．3 IGF2BP3 IGF2BP3是胰島素樣生長因子2信使RNA結合蛋白3，在細胞生長及遷移、RNA轉位、固定中扮演重要角色，在諸多研究中被認為是一種參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的原癌基因[27－28]。Lochhead等[29]研究證實IGF2BP3與結腸癌等腫瘤的預后密切相關，但其在結腸癌分化中的作用機制尚不明確。常江等[30]研究發(fā)現(xiàn)，結腸癌組織IGF2BP3甲基化水平低于結腸炎組織，且隨著分化程度升高，IGF2BP3甲基化水平逐漸升高，提示IGF2BP3低甲基化是IGFBP3表達升高的主要原因，與結腸組織分化密切相關。IGF2BP3低甲基化可能成為一種新的判斷結腸癌分化和預后的重要生物學標志物。

3 可作為標志物檢測基因的異常甲基化

3．1 UGT1A1 大腸癌細胞中UGT1A1的甲基化發(fā)生在該基因的啟動子，這是該基因表達沉默的重要機制。異常甲基化是腫瘤細胞表型中的一種，Xie等[31]已經(jīng)從臨床角度證明UGT1A1的異常甲基化存在于腫瘤組織中并且在治療中有針對性的特征。鑒于異常甲基化對調(diào)控UGT1A1表達、影響敏感性具有重要作用，推測可以通過調(diào)節(jié)UGT1A1甲基化程度，來為提高大腸癌化療療效建立一個新的領域[32]。

3．2 SFRP2 SFRP基因有5種，SFRP2作為Wnt信號調(diào)控基因，涉及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，在大多數(shù)大腸癌病例中表現(xiàn)出過甲基化[33]。Tang等[34]研究中，SFRP2在糞便DNA甲基化[腺瘤患者46%；大腸癌（CRC）患者84%]的靈敏度高于血清DNA（腺瘤患者6%；CRC患者67%）。在Zhang等[35]研究中，血漿樣本檢測中，SFRP2呈高甲基化，其中CRC患者達54．39%，大腸腺瘤患者達40．00%。有研究發(fā)現(xiàn)[36-37]，正常腸道黏膜每天都會有大量細胞更新脫落進入腸腔，通過糞便排出體外，故通過糞便分析，說明甲基化的SFRP2基因是篩選大腸癌及癌前病變的一個很有前景的敏感標志。

3．3 TFPI2 TFPI2是廣譜絲氨酸蛋白酶抑制物，抑制腫瘤細胞胞外基質(zhì)的降解以及體外集落形成和增殖[38]。Gl?ckner等[39]研究發(fā)現(xiàn)，腺瘤甲基化在腫瘤組織達到100%。而在結直腸正常組織中達95%以上。Kenji Hibi等[40]通過qMSP的方法，檢測215例大腸癌患者中39例的DNA血清表現(xiàn)出TFPI2甲基化。該檢測率幾乎等同于癌胚抗原（CEA）和CA19-9等常規(guī)的腫瘤標志物，這表明TFPI2甲基化可能是血清中一種新的腫瘤標記物。

3．4 CNRIPI和SNCA Bethge等[41]研究發(fā)現(xiàn)正大麻受體相關作用蛋白1（CNRIP1）和α-突觸核蛋白（SNCA）在大腸癌中常發(fā)生甲基化，可作為大腸癌的生物標記物。王裴等[42]應用MSP法檢測了大腸癌、腺瘤、增生性息肉患者及健康人群的清晨糞便標本中CNRIP1和SNCA的甲基化，發(fā)現(xiàn)大腸癌及腺瘤患者中甲基化率明顯高于增生性息肉及健康人群，具有很好的診斷敏感性。

3．5 GATA4 GATA4基因位于人類染色體8p23．1-p22，有7個外顯子，是一類含有鋅指結構的組織特異性表達的轉錄因子。Wen等[43]研究表明GATA4在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起一定的作用。Bhat等[44]研究顯示GATA4基因啟動子的甲基化導致其表達失活，引起細胞無限制分裂增殖，最終導致大腸癌的發(fā)生。在余昆等[45]的小樣本檢測中發(fā)現(xiàn)，早期大腸癌患者糞便中，GATA4甲基化檢出率為76．7%，顯著高于正常人6．7%，且與患者性別、年齡、腫瘤部位等無明顯相關性。因此，GATA4可能成為篩查和診斷大腸癌的一個新的指標。

4 討論

大腸癌是常見的惡性腫瘤，DNA甲基化在其發(fā)病機制中起了關鍵的作用。它不僅發(fā)生于大腸癌的早期，更存在于大腸癌發(fā)展的整個過程。表觀遺傳學對異常甲基化的研究，可以更加深入的了解到大腸癌的發(fā)病機制，為今后大腸癌的早期診治、預后判斷等提供了更為可靠的依據(jù)。在以后的研究中，將致力于將基因檢測技術更為精準地應用于臨床，通過相應基因指標的甲基化程度來判斷大腸癌的分期及預后，繼續(xù)探索目前研究的藥物對降低甲基化在治療腫瘤方面的療效和不良反應，尋找更為有效的基因治療靶點。

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·啟 事·

天津中醫(yī)藥大學校長張伯禮院士獲我國醫(yī)藥衛(wèi)生領域高級別獎項吳階平醫(yī)學獎

據(jù)《科技日報》報道，11月24日，吳階平醫(yī)學基金會在北京宣布，將2016年吳階平醫(yī)學獎授予天津中醫(yī)藥大學校長張伯禮院士，以表彰他對中國中藥現(xiàn)代化研究和中醫(yī)藥發(fā)展所作出的杰出貢獻。吳階平醫(yī)學獎是中國醫(yī)學界最高規(guī)格的個人獎項，這是本獎項首次頒發(fā)給中醫(yī)藥領域的專家。

評委會表示，張伯禮院士是中醫(yī)內(nèi)科學專家，從事心腦血管疾病防治和中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究30余年。帶領團隊連續(xù)承擔了3個國家“973”項目——方劑配伍關鍵科學問題的基礎研究，通過多學科協(xié)同攻關，開拓了以“組分配伍”研制現(xiàn)代中藥的模式和相關技術體系，建立了有效組分制備、分析及活性評價等共用技術，建立了基線等比增減、極性分段篩選、藥對協(xié)同效應等組分配伍優(yōu)選設計方法，建立了“標準組分、組效關系、組分配伍、優(yōu)化設計”的組分中藥研發(fā)模式和技術路線。對中醫(yī)藥的發(fā)展作出了突出貢獻。

據(jù)悉，吳階平基金會經(jīng)中華人民共和國衛(wèi)生部、民政部批準于2002年2月28日在北京成立，是衛(wèi)生部直屬的行業(yè)基金會。終身名譽會長為吳階平院士，前身是吳階平泌尿外科醫(yī)學基金會?；饡饕槍τ嘘P臨床藥物進行論證和應用培訓、參與支持中醫(yī)藥的開發(fā)和研制等方面積極開展工作，為促進醫(yī)學和健康事業(yè)的發(fā)展做出努力。2007年設立的吳階平醫(yī)學獎是我國醫(yī)藥衛(wèi)生領域的高級別獎項。

DNA methylation associated with colorectal cancer

HE Qian,WANG Miao,MENG Jing-yan
（Tianjin University of Traditional Chese Medicine,Tianjin 300193,China）

DNA methylation belongs to the category of epigenetics,which can involve in the regulation and expression of gene without changing the sequence of DNA.In the pathogenesis of colorectal cancer,accompanied by abnormal DNA methylation.The abnormal methylation of tumor suppressor gene and oncogene both affected the occurrence and development of tumor.This review aimed to summarized and prospect the situation of the current gene methylation associated with colorectal cancer,and its function in the treatment and prevention.

DNA methylation;epigenetics;colorectal cancer

R735.34

A

1673－9043（2016）06－0361-05

2016-08-18）

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.06.01

國家自然科學基金課題資助（81273636）；天津市重大科技攻關項目-癌癥計劃（12ZCDZSY16800）。

何 倩（1990－），女，碩士研究生，研究方向為中醫(yī)基礎理論教學與研究。

孟靜巖，E-mail:mengjy@163.com。