李釩（天津渤海職業(yè)技術學院，天津300402）

溫度敏感藥物釋放體系的研究進展

李釩
（天津渤海職業(yè)技術學院，天津300402）

溫度敏感型聚合物能隨環(huán)境溫度的變化發(fā)生相應的相變或體積變化，其被作為藥物釋放載體。研究者們已經設計合成了多種具有不同結構的溫度敏感型藥物控制釋放載體。

溫度響應；控制釋放；高分子聚合物；載藥體系

環(huán)境感應型高分子聚合物的分子結構、物理性質、化學性質能隨外界環(huán)境條件(如溫度、pH值、光、電場、磁場)的微小變化而產生快速響應，又稱智能聚合物[1]。本文將闡述溫度敏感型聚合物及以其為基礎的藥物控制釋放體系的研究進展和發(fā)展趨勢。

1溫度響應機理

聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM），是一種典型的溫敏型聚合物分子，它的結構特征是其分子鏈是兩親性的。同時具有親水性基團和疏水性基團。親水基團和疏水基團都會與水在分子內和分子間會產生相互作用力[2]。常溫下，線性PNIPAM分子溶于水中形成均勻的溶液，當溫度升高至30～35℃之間的某一溫度時，溶液發(fā)生相分離，表現出低臨界溶解溫度（LCST）。交聯(lián)的PNIPAM水凝膠在常溫下溶脹，而在相變點附近，溫度變化不到1℃，就能引起明顯的體積收縮變化。這種兩親性分子具有溫度敏感性是因為常溫下聚合物與水分子通過范德華力和氫鍵，形成有氫鍵連接，有序化程度較高的溶劑化層。而當溫度升高，部分氫鍵被破壞，疏水基團與水分子之間的締合被破壞，大分子內及分子間的締合作用加強，最終形成疏水層，水分子從溶劑化層被排除，表現為相變。

除了上述的可逆的相轉變溫度相應體系，還有一種溫度響應體系就是聚合物水溶液在常溫下是溶液狀態(tài)，而其在臨界溫度下能迅速轉變水凝膠。這種響應方式與第一種不同的是發(fā)生了化學變化，且轉變過程是不可逆的[3]。

2溫敏載藥控釋體系的結構

單一的溫敏性聚合物或溫敏性聚合物水凝膠如果用作載藥體系，其適用范圍還是受到一定的限制。例如PNIPAM的LCST大概在32℃左右[4]，不適宜在人體溫度37℃下使用。因此溫敏性聚合物在使用時通常都會經過一定的改性，例如，加入其它鏈段或組分來調節(jié)它的響應溫度，調節(jié)系統(tǒng)的響應速率，或者接入一些其他基團來改進它的功能使其具有雙重響應功能甚至多響應性。從溫敏聚合物的實際應用上來看，可以根據其聚合物的結構，大致劃分為以下幾種結構：互穿網絡結構（半互穿網絡結構）、芯殼膠束結構、樹枝狀接枝大分子、微膠囊結構等。

2.1互穿網絡結構

互穿聚合物網絡(IPN)是由兩種或兩種以上聚合物網絡相互穿透或纏結所形成的一類獨特的化學共混網絡體系，其中一種網絡是在另一種網絡的存在下現場聚合或交聯(lián)形成的。當只有一種聚合物交聯(lián)時，其產物稱為半互穿聚合物網絡(semi-IPN)[5]。

Zhang[6]合成了溫敏性聚乙烯醇/聚N-異丙基丙烯酰胺（PVA/PNIPAAm）半互穿聚合物網絡結構的水凝膠。將PVA滲入PNIPAAm網絡結構中形成半互穿網絡結構，PVA能促進水分子的釋放，并使聚合物層的致密度下降。當水凝膠發(fā)生結構變化時，水分子能迅速滲出，促進收縮。實驗表明PVA含量對凝膠的收縮速率有很大的影響，當PVA含量增加，半互穿聚合物網絡水凝膠的響應速率提高。這種快速響應系統(tǒng)可用于生物大分子載藥釋放體系。

2.2芯殼膠束結構

溫敏性聚合物多具有兩親性結構，在一定條件下，這些聚合物分子能夠形成芯殼結構的膠束。芯殼膠束結構的聚合物也多為嵌段聚合物，但是芯殼膠束結構的芯和殼能同時具備不同的性能，能獲得更好的藥物控制釋放效果，因此在此單獨闡述。

Qiao,Niu等[7]人利用不同分子量的N,異丙基丙烯酰胺-丙氨酸嵌段共聚物(PNIPAAm-b-PAla)合成藥物釋放體系。嵌段共聚物有比純的PNIPAAm稍低的LCST。并且，隨著嵌段共聚物中聚丙氨酸鏈段的含量增加，嵌段聚合物的LCST值下降。實驗還表明兩親性的(PNIPAAm-b-PAla)共嵌段聚合物可以自組裝形成球形的芯殼膠束結構。這一膠束載體在很窄的溫度范圍內有明顯的相轉變。此膠束載體不僅具有良好的親水性和溶解性，還具有生物可降解性。通過載入阿霉素（一種抗腫瘤抗生素）作為模型藥物，其釋放行為證明這一膠束載體能明顯延長藥物作用時間（有效作用時間超過20h）。

Ma,Liu等[8]人合成了一種具有溫度、pH值雙重響應功能的N,N-二乙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸共聚物(P(DEA-co-MAA))，此種微凝膠具有溫度敏感的芯結構和PH值敏感的殼結構。并且，隨著MAA含量的增加，共聚物的LCST逐漸增加，當MAA含量達到100uL時，共聚物的LCST能達到人體的生理溫度。當MAA單元在酸環(huán)境下質子化時，它能從強疏水性變?yōu)閺娪H水性，這種極性和溶解度的變化使共聚物能夠對環(huán)境的pH值響應。

2.3樹枝狀大分子

樹枝狀大分子通過構建反應可以使其內部形成巨大的疏水空間，從而在內部包合難溶于水的藥物。將樹枝狀大分子作為藥物載體，將溫敏性聚合物分子接到樹枝狀大分子表面，能夠獲得與一般釋放效果相反的控制釋放體系。王偉等[9]通過將溫度敏感性材料PNIPAm接枝到具有疏水空腔的低代數聚酰胺-胺類樹枝狀大分子上，并以吲哚美辛為模型藥物，研究其對于難溶性藥物的增溶及溫度控制釋放性能。在低代數的樹枝狀大分子上接上PNI?PAm，PNIPAm在其LCST以上發(fā)生相轉變，收縮堆積到樹枝狀大分子的空腔口，阻止了藥物從樹枝狀大分子內部溶出，降低藥物釋放速率。達到控制釋放的效果。

2.4微膠囊結構

微膠囊技術是將囊心物質(芯材)分細，然后以這些微滴(粒)為核心使聚合物等成膜材料(壁材)在其上沉積、涂層，形成一層薄膜，將囊心微滴(粒)進行包覆而形成微膠囊。微膠囊由于囊心被包覆而與外界環(huán)境隔離，可使其免受溫度、氧氣和紫外線等因素的影響，使囊心的性能被完整的保存下來，只有在適當條件下，才會將芯材物質釋放出來[10]。

以溫度敏感性聚合物作為微膠囊芯材或壁材[11]，或作為微膠囊孔道上溫敏開關，將藥物包載在微膠囊里，在一定的溫度刺激（控制）下，藥物從微膠囊內部釋放出來，對病變組織進行治療。

Hiroshi等[12]設計了一種新型的熱響應型脂質體，包覆了PNIPAM與十八烷基丙烯酸酯共聚物的二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)囊泡。將鈣黃綠素作為模型藥物載入微膠囊中，在30℃一下，鈣黃綠素的釋放是被限制的，當溫度升到30～35℃，鈣黃綠素的釋放顯著加強。

巨曉潔等[13]研究了膜孔內接枝PNIPAM“開關”的溫敏型控制釋放微囊載體的制備。采用界面聚合法制備了聚酰胺多孔微膠囊，然后再利用等離子體接枝填孔聚合法將PNIPAM接枝到微囊膜孔中作為溫敏開關。實驗在35℃條件下（PNIPAM分子收縮，膜孔開啟狀態(tài)下）將微囊浸入含VB12的溶液中振蕩滲析72h，以實現將藥物封裝到聚酰胺微囊中。釋放實驗表明，當溫度在PNIPAM的LCST以下時，膜孔內PNIPAM分子鏈膨脹而使膜孔呈“關閉”狀態(tài)，從而限制囊內溶質分子通過，于是釋放速率慢；而當環(huán)境溫度高于LCST時，PNIPAM分子鏈變?yōu)槭湛s狀態(tài)而使膜孔“開啟”，為微囊內溶質分子的釋放敞開通道，于是釋放速率快。實現了藥物的溫度控制釋放。

Liu等[14]利用聚環(huán)氧乙烯-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物做為交聯(lián)熱響應的殼層，親水性的芯。并在芯材里引入磁性材料，增加了納米膠囊的磁響應特性。溫度敏感的外殼在40℃時會有一個相轉變，收縮導致芯材滲透出來。實驗表明，芯材在25℃釋放很少，而在45℃很快釋放出一半。這種引入磁性粒子作為靶向材料，納米膠囊外壁還有熱響應材料做溫度控制釋放的結構非常適應與定點、定時給藥。協(xié)同提高藥物利用效率。

3其他溫度響應藥物釋放體系

目前，大部分的溫度敏感性控制釋放體系是依賴于溫敏性聚合物的，而Chang, Stride等[15]開發(fā)了一個新型的溫度響應藥物釋放體系：能封裝揮發(fā)性液體，無毒的，具有溫度響應性但卻不依賴智能聚合物的藥物釋放體系。在這個不依賴智能聚合物的體系里，用全氟正己烷（PFH）作為響應要素。PFH在常溫下是一種低表面張力的生物惰性液體，而又因為它高揮發(fā)性和高的氧溶解度，它能很容易轉化為氣態(tài)。Chang等[15]將PFH接到了芯殼結構上，并對如何通過溫度來控制這一轉變進行了研究。

4總結與展望

為了促進靶向式控制釋放藥物載體的實現，人們已經在設計和開發(fā)各種不同結構類型的溫度感應型載藥體系。這些載藥釋放體系的溫度靈敏度已經比較高。能實現將響應溫度調節(jié)到體溫37℃左右。并且，與其它刺激-響應功能材料相結合，也制備出了多種雙重響應甚至多響應的控制釋放體系，為探索定點、定時、定量給藥開創(chuàng)了一條可能的途徑。

但是，目前大部分的研究仍舊只限于體外釋放實驗，與臨床實驗以及實際應用的距離還比較遠。還有很多難點需要解決。需要解決的問題大致包括：提高溫度敏感控制釋放體系的生物相容性、降低毒副作用、提高體系的響應速率等等。深入研究解決這些難題，不斷推進溫度控制釋放體系的發(fā)展，成熟的溫度控制釋放體系最終將給醫(yī)學診斷和治療帶來突破性的進展，為人類健康造福。

［1］叢日新，胡暉，范曉東．(P-CMS)-g-DMAEMA兩親性環(huán)境敏感高聚物的合成及其控制釋放研究[J]．化工進展，2005，24(11): 1273-1277．

［2］任彥榮，霍丹群，侯長軍．溫敏性聚合物聚N-異丙基丙烯酰胺及其應用[J]．材料導報，2004，11(18):54-57．

［3］Hong B Z, Chen Z, Hui C et al. Hyperbranched poly(amine-ester) based hydrogels for controlled multi- drugrelease in combination chemotherapy[J]. Biomaterials, 2010, 31(20):5445-5454.

［4］Chang C, Wei H, Feng Jet al. Temperature and pH Double Respons ive Hybrid Cross-Linked Micelles Based on P(NIPAAm-co-MPM A)-b-P(DEA): RAFT Synthesis and Schizophrenic Micellization[J]. Macromolecules, 2009, 42, 4838-4844.

［5］張青松，查劉生，馬敬紅，等．pH和溫度雙重敏感高分子凝膠的最新研究進展[J]．材料導報，2007，5(21):44-48．

［6］Zhang J T, Bhat R, Jandt K D. Temperature- sensitive PVA/ PNIPAAm semi-IPN hydrogelswith enhanced responsive properties [J]. Actabiomaterialia, 2009, 5: 488-497.

［7］Qiao P, Niu Q S, Wang Z B et al. Synthesis of thermosensitive micelles based on poly(N-isopropylacrylamide) andpoly(l-alanine) for controlled release of adriamycin[J]. Chemical engineering journal, 2010, 159: 257-263.

［8］Ma L W, Liu M Z, Liu H L et al. In vitro cytotoxicity and drug release properties of pH- andtemperature- sensitive core- shell hydrogel microspheres[J]. International journal of pharmaceutics, 2010, 385: 86-91.

［9］王偉，張君，蘇屈，等．溫度敏感型樹枝狀大分子衍生物的合成及藥物控制釋放[J]．高等學?；瘜W學報，2009，8(30)：1674-1679．

［10］褚良銀，朱家驊，陳文梅，等．溫度感應型控制釋放微膠囊的研究進展[J]．化工進展，2003，2(22)：135-139．

［11］Theisinger S, Schoeller K, Osborn B et al. Encapsulation of a Fra grance via Miniemulsion Polymerization for Temperature-Controll ed Release[J]. Macromolecular chemistry and physics, 2009, 210: 411-420.

［12］Hayashi H, Kono K, Takagishi T. Temperature-controlled release property of phospholipid vesicles bearing a thermo- sensitive polymer[J]. Biochimicaet biophysics acta, 1996, 1280:127-134.

［13］巨曉潔，褚良銀，李艷．溫敏型智能化靶向式藥物載體研究(II)-具有溫敏開關的微囊[J]．生物醫(yī)學工程學雜志，2004，21 (6)：999-1002．

［14］Liu T Y, Liu K H, Liu D M et al. Temperature- Sensitive Nanocapsules for Controlled Drug Release Caused by Magnetically Triggered Structural Disruption[J]. Advanced functional materials, 2009, 19(4): 616-623.

［15］Chang M W, Stimulus- responsive liquids for encapsulation storage and controlle -d release of drugs from nano-shell capsules [J]. Journal of the royal society interface, 2010, 1-5.

10.3969/j.issn.1008-1267.2016.02.002

O631.2

A

1008-1267（2016）02-0003-03

2016-01-14

·科技論文·