李 逸 殷兆芳 梁夫友#*

1(上海交通大學(xué)船舶海洋與建筑工程學(xué)院，上海 200240)2(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海第九人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200011)

基于臨床數(shù)據(jù)與循環(huán)系統(tǒng)模型融合技術(shù)的心血管功能評(píng)估中的誤差分析

李 逸1殷兆芳2梁夫友1#*

1(上海交通大學(xué)船舶海洋與建筑工程學(xué)院，上海 200240)2(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海第九人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200011)

識(shí)別影響患者個(gè)體化心血管功能評(píng)估(基于臨床數(shù)據(jù)與循環(huán)系統(tǒng)模型的融合技術(shù))精度的關(guān)鍵因子，并量化分析各因子的影響程度，為評(píng)估方法的臨床應(yīng)用提供理論支持。通過(guò)參數(shù)敏感度分析并結(jié)合子集選擇方法，識(shí)別與血流動(dòng)力學(xué)計(jì)算和主要模型參數(shù)(與心血管功能的評(píng)估目標(biāo)對(duì)應(yīng))評(píng)估相關(guān)的次主要模型參數(shù)。利用虛擬臨床數(shù)據(jù)開(kāi)展數(shù)值實(shí)驗(yàn)，分析臨床數(shù)據(jù)測(cè)量誤差(誤差區(qū)間5%)和次主要參數(shù)變動(dòng)(變動(dòng)率30%)對(duì)主要模型參數(shù)評(píng)估結(jié)果的影響。臨床數(shù)據(jù)的測(cè)量誤差引起評(píng)估結(jié)果的顯著變化(最大變化率達(dá)到16.6%)，相對(duì)地，次主要參數(shù)變動(dòng)造成的評(píng)估誤差較小(在10%以內(nèi))。臨床數(shù)據(jù)的精確采集是確保評(píng)估結(jié)果可靠的關(guān)鍵環(huán)節(jié)；次主要參數(shù)雖然在患者間存在實(shí)際的個(gè)體差異性，但對(duì)其進(jìn)行固定處理對(duì)評(píng)估結(jié)果的影響較小。

心血管功能評(píng)估；循環(huán)系統(tǒng)模型；敏感度分析；子集選擇；誤差分析

引言

在對(duì)冠心病和心衰患者的治療中，心血管功能指標(biāo)(如心收縮、舒張功能，外周血管阻抗等)是選擇治療時(shí)機(jī)、進(jìn)行恰當(dāng)?shù)男g(shù)后護(hù)理和用藥的重要依據(jù)[1]。臨床上現(xiàn)存多種測(cè)量或評(píng)估心血管功能的方法，例如：心臟超聲可以測(cè)量心臟的體積、射血分?jǐn)?shù)等反映心臟形態(tài)學(xué)特征和心肌收縮力的數(shù)據(jù)[2-3]； MRI(magnetic resonance imaging)可通過(guò)對(duì)心肌運(yùn)動(dòng)特征的區(qū)域化分割處理，識(shí)別潛在的缺血區(qū)域[4]；另外，BNP(B-type natriuretic peptide，亦稱為“客觀心功能標(biāo)志物”)是反映心衰程度的重要生化指標(biāo)[5]。

人體血液循環(huán)系統(tǒng)是由心臟和多種血管構(gòu)成的閉環(huán)系統(tǒng)，各部分的血流參數(shù)交互作用，造成在體測(cè)量某一項(xiàng)特定心血管功能指標(biāo)時(shí)通常難以摒除其他因素的影響。例如，心臟超聲測(cè)量的心室射血分?jǐn)?shù)(EF)被認(rèn)為可以反映心室的收縮力，測(cè)量的二尖瓣血流波形頻譜可用于判斷心室的舒張功能。然而，從系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)的角度分析，EF和二尖瓣血流波形均受心臟前后負(fù)荷(如心室灌注壓、外周血管阻抗)的顯著影響。特別地，在心室舒張功能異常的進(jìn)展期會(huì)出現(xiàn)二尖瓣血流頻譜假性正?；F(xiàn)象，增大了心功能異常的診斷難度。Senzaki等的研究亦表明，分離評(píng)估心功能和心臟的負(fù)荷條件，對(duì)更好地把握患者的心血管功能狀態(tài)和優(yōu)化治療有重要的意義[6]。BNP雖然對(duì)診斷心衰有重要的意義，但無(wú)法有效識(shí)別心收縮或舒張功能不全[7]。迄今為止，關(guān)于心臟的固有功能屬性在臨床上仍沒(méi)有明確的量化評(píng)價(jià)指標(biāo)和對(duì)應(yīng)的測(cè)量手段，但在生理學(xué)領(lǐng)域已有研究者提出量化分析方法(即elastance理論)[8]，可實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟收縮、舒張功能的量化、分離評(píng)估。然而，對(duì)elastance的評(píng)估通常需要心室容積與壓力的時(shí)變關(guān)系曲線信息[9]，臨床可操作性差。

利用循環(huán)系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)模型，通過(guò)逆向工程學(xué)的方法分析和整合離散的臨床數(shù)據(jù)，可為上述問(wèn)題的解決提供可行的途徑。前期研究已從數(shù)值實(shí)驗(yàn)[10]、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[11-13]和體外模型實(shí)驗(yàn)[14]等多個(gè)方面對(duì)該方法進(jìn)行了探討，但缺乏對(duì)實(shí)際臨床數(shù)據(jù)的分析和方法學(xué)驗(yàn)證。筆者的研究組在最近的研究中開(kāi)發(fā)了通過(guò)融合循環(huán)系統(tǒng)模型與臨床數(shù)據(jù)來(lái)定量評(píng)估患者心血管功能的新算法，并針對(duì)少量冠脈搭橋和單心室心臟病患者證明了其可行性[15-16]。在上述研究中，研究者為了克服可利用臨床數(shù)據(jù)資源不足這一問(wèn)題，采用參數(shù)敏感度分析法，從模型參數(shù)中識(shí)別出與臨床測(cè)量數(shù)據(jù)(如大動(dòng)脈血壓、肺動(dòng)脈血壓、心容積等)密切相關(guān)的參數(shù)(定義為主要參數(shù)，其他參數(shù)為次要參數(shù))，并將其作為變量來(lái)構(gòu)建參數(shù)優(yōu)化的目標(biāo)函數(shù)。在目標(biāo)函數(shù)的求解過(guò)程中，對(duì)次要參數(shù)進(jìn)行固定處理是保證函數(shù)的解存在且唯一的必要條件。然而，一方面，從生理、病理學(xué)的角度考慮，次要參數(shù)所代表的心血管功能在不同患者間存在著客觀差異性；另一方面，血壓、心容積等臨床數(shù)據(jù)包含測(cè)量誤差，這些因素對(duì)求解結(jié)果的影響有待進(jìn)一步研究。

本研究的目的在于考察臨床數(shù)據(jù)測(cè)量誤差和次要參數(shù)變動(dòng)對(duì)心血管功能參數(shù)評(píng)估結(jié)果的影響，研究結(jié)果將有助于進(jìn)一步檢驗(yàn)評(píng)估算法的可靠性，標(biāo)定評(píng)估結(jié)果的誤差范圍，探明其主導(dǎo)因素，從而為該方法的臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。

1 方法

為了定量地考察評(píng)估結(jié)果受測(cè)量誤差和次要參數(shù)變動(dòng)的影響，采用循環(huán)系統(tǒng)模型進(jìn)行隨機(jī)模擬，生成99組“虛擬患者”數(shù)據(jù)，導(dǎo)出肺動(dòng)脈平均壓(Pmpp)、左心房平均壓(Plap)、大動(dòng)脈平均壓(Pmbp)、左心室收縮末期體積(Vesv)和左心室舒張末期體積(Vedv)等“臨床測(cè)量數(shù)據(jù)”，以及對(duì)應(yīng)的主要模型參數(shù)值，將其設(shè)為數(shù)值實(shí)驗(yàn)的參照系。另外，鑒于次要參數(shù)的數(shù)量較大，采用參數(shù)敏感度分析法并結(jié)合參數(shù)間的結(jié)構(gòu)相關(guān)度，分析篩選出對(duì)模型計(jì)算結(jié)果和主要參數(shù)評(píng)估最有影響的數(shù)個(gè)參數(shù)，將其定義為次主要參數(shù)。對(duì)有限數(shù)量的次主要參數(shù)進(jìn)行數(shù)值實(shí)驗(yàn)，有助于在簡(jiǎn)化誤差分析的同時(shí)降低計(jì)算負(fù)荷。

1.1 循環(huán)系統(tǒng)的計(jì)算模型

采用研究組在前期研究中使用的循環(huán)系統(tǒng)模型[17]。該模型使用一系列集中參數(shù)，表達(dá)心臟的收縮、舒張功能以及血管的黏性阻抗、順應(yīng)性等特性，其電路類比如圖1所示。該模型涵蓋了循環(huán)系統(tǒng)的各主要部分(如心臟四腔、體循環(huán)和肺循環(huán))，可保障對(duì)心臟與其前后負(fù)荷耦合過(guò)程的合理描述；同時(shí)，模型中的每個(gè)參數(shù)均與特定的心血管功能對(duì)應(yīng)，有利于定量地分析血壓、血流量等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與心血管功能的關(guān)系。與更高維度(如一維或三維)的建模方法比較，雖然集中參數(shù)建模法無(wú)法精確描述局部的血流特征和動(dòng)脈系統(tǒng)內(nèi)的血壓波傳播等現(xiàn)象[18]，但它是唯一可以描述循環(huán)系統(tǒng)整體血流動(dòng)態(tài)的方法，而且模型的參數(shù)數(shù)量可控，利于參數(shù)篩選和基于有限的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)校準(zhǔn)[19-22]。

圖1 循環(huán)系統(tǒng)集中參數(shù)模型的電路類比[17]。參數(shù)標(biāo)注：E—倒電容；L—慣性系數(shù)；R—黏性阻抗；C—順應(yīng)性；B—伯努利阻抗；S—黏彈性系數(shù)；Pit—胸內(nèi)壓；Ppc—心包壓。下標(biāo)：ra—右心房；rv—右心室；pua—肺動(dòng)脈；puc—肺毛細(xì)血管；puv—肺靜脈；la—左心房；lv—左心室；av—主動(dòng)脈瓣；mv—二尖瓣；tv—三尖瓣；pv—肺動(dòng)脈瓣；ao—主動(dòng)脈；art—?jiǎng)用}；cap—毛細(xì)血管；ven—靜脈；ivc—下腔靜脈；svc—上腔靜脈；_l—下半身；_u—上半身Fig.1 Electric circuit analogy of a lumped parameter model of the cardiovascular system[17]. Notation of parameters: E, elastance; L, inertance; R, viscous resistance; C, compliance; B, Bernoulli’s resistance; S, viscoelasticity coefficient; Pit, intra-thoracic pressure; Ppc, pericardial pressure. Subscripts: ra, right atrium; rv, right ventricle; pua, pulmonary artery; puc, pulmonary capillary; puv, pulmonary vein; la, left atrium; lv, left ventricle; av, aortic vavle; mv, mitral valve; tv, tricuspid valve; pv, pulmonary valve; ao, aorta; art, arteries; cap, capillary bed; ven, veins; ivc, inferior vena cava; svc, superior vena cava; _l, lower body; _u, upper body

模型支配方程的構(gòu)建遵循基本的血流動(dòng)力學(xué)原理[15-17]。心臟的4個(gè)房室的收縮和舒張功能采用時(shí)變的倒電容(即elastance)來(lái)表達(dá)，通過(guò)心臟內(nèi)的血液容積計(jì)算心臟內(nèi)壓，并進(jìn)一步通過(guò)心臟瓣膜模型與外周血管的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)關(guān)聯(lián)。血管內(nèi)血流的支配方程基于流經(jīng)每個(gè)血管區(qū)段血流的質(zhì)量和動(dòng)量守恒原理構(gòu)建，所有方程構(gòu)成一個(gè)非線性的常微分方程組，采用四階龍格-庫(kù)塔法求解。關(guān)于模型支配方程和數(shù)值算法的更詳細(xì)信息，可參考研究組的前期工作[15-17]。

1.2 臨床數(shù)據(jù)及患者個(gè)體化評(píng)估

1.2.1 臨床數(shù)據(jù)

本研究主要利用心臟病診療流程中采集的臨床數(shù)據(jù)，包括大動(dòng)脈壓(由動(dòng)脈導(dǎo)管采集)、肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓(由靜脈導(dǎo)管采集)和左心室體積(由心臟超聲測(cè)量)。為了使模型可以精確地?cái)M合臨床數(shù)據(jù)，有必要分析臨床數(shù)據(jù)與模型計(jì)算結(jié)果的對(duì)應(yīng)關(guān)系。例如，考慮集中參數(shù)模型描述血管內(nèi)脈搏波傳播的局限性，取大動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈壓在一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)的平均值而非血壓波形作為擬合目標(biāo)；另外，由于本模型未包含肺毛細(xì)血管楔壓的計(jì)算模塊，假定肺毛細(xì)血管楔壓與左心房平均壓一致(可由模型計(jì)算獲得)。最終用于模型參數(shù)評(píng)估的臨床數(shù)據(jù)包括：肺動(dòng)脈平均壓(Pmpp)、左心房平均壓(Plap)、大動(dòng)脈平均壓(Pmbp)、左心室收縮末期體積(Vesv)和左心室舒張末期體積(Vedv)。

1.2.2 主要參數(shù)識(shí)別與參數(shù)優(yōu)化

采用的循環(huán)系統(tǒng)模型由58個(gè)參數(shù)構(gòu)成，而可利用的臨床數(shù)據(jù)僅有5項(xiàng)，即基于臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建的5個(gè)參數(shù)優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)包含58個(gè)變量。根據(jù)代數(shù)方程理論，該方程組不封閉，沒(méi)有唯一解存在。本研究所開(kāi)展的數(shù)值實(shí)驗(yàn)也證明，目標(biāo)函數(shù)的解隨模型初始條件的改變而變化，無(wú)法唯一地確定模型參數(shù)。為了解決該問(wèn)題，對(duì)模型系統(tǒng)進(jìn)行了參數(shù)敏感度分析，從中選取與臨床數(shù)據(jù)的模型計(jì)算結(jié)果最相關(guān)的數(shù)個(gè)模型參數(shù)，設(shè)定為主要參數(shù)，即體循環(huán)血管順應(yīng)性(Csys)、左心室基準(zhǔn)elastance(Elvb)、左心室收縮期elastance振幅(Elva)、體循環(huán)阻抗(Rsys)、肺循環(huán)阻抗(Rpul)，其他參數(shù)設(shè)為次要參數(shù)。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)和主要參數(shù)，構(gòu)建的參數(shù)優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)為

(1)

式中，Xe(xe,1,xe,2…xe,5)和X0(x0,1,x0,2…x0,53)分別表示主要參數(shù)向量和次要參數(shù)向量，在此，Xe為目標(biāo)函數(shù)的變量，X0為常數(shù)(默認(rèn)值)，Pj和Yj分別表示模型計(jì)算結(jié)果和臨床實(shí)測(cè)值，對(duì)應(yīng)著肺動(dòng)脈平均壓和左心室體積等。

由于目標(biāo)函數(shù)是包含多個(gè)變量的非線性方程組，本研究采用改良的Nelder-Mead法進(jìn)行求解[16]，求解所得Xe值即為與臨床數(shù)據(jù)(Yj)對(duì)應(yīng)的患者個(gè)體化心血管功能參數(shù)。

1.3 虛擬臨床數(shù)據(jù)的生成

如前所述，筆者的主要目的是研究臨床數(shù)據(jù)測(cè)量誤差和次要參數(shù)變動(dòng)對(duì)主要參數(shù)估測(cè)值的影響，為此目的，需要有主要參數(shù)值作為已知條件和參照系，以便開(kāi)展定量分析。然而，在實(shí)測(cè)的臨床數(shù)據(jù)中缺乏心血管功能參數(shù)信息，無(wú)法開(kāi)展上述研究。為了解決這一問(wèn)題，采用循環(huán)系統(tǒng)模型生成一系列虛擬的臨床數(shù)據(jù)，并記錄其所對(duì)應(yīng)的心血管功能參數(shù)，構(gòu)建分析估測(cè)誤差的參照系。具體來(lái)說(shuō)，在模型計(jì)算中，對(duì)主要模型參數(shù)在其生理范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)變動(dòng)(相對(duì)其默認(rèn)值在20%～200%間變動(dòng))，并求解肺動(dòng)脈平均壓、左心房壓和左心室體積等，將其作為虛擬的臨床數(shù)據(jù)。利用該方法，共生成了符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的99組虛擬臨床數(shù)據(jù)，每組數(shù)據(jù)均包含病人標(biāo)號(hào)(n)、性別(sex)、體重(wight)、身高(hight)、心動(dòng)周期(Tduration)、肺動(dòng)脈平均壓(Pmpp)、左心房平均壓(Plap)、大動(dòng)脈平均壓(Pmbp)、左心室收縮末期體積(Vesv)、左心室舒張末期體積(Vedv)等信息。各項(xiàng)虛擬數(shù)據(jù)的分布區(qū)間和統(tǒng)計(jì)結(jié)果(表示為mean±SD)如下：肺動(dòng)脈平均壓[12.1,37.2](22.7±6.7)[mmHg]，左心房壓[7.9,30.9](15.3±5.5)[mmHg]，大動(dòng)脈平均壓[33.2,190.8](98.3±38.7)[mmHg]，左心室收縮末期體積[12.6,217.7](57.9±36.1)[ml]，左心室舒張末期體積 [109.3,463.2](217.7±74.7)[ml]。上述數(shù)據(jù)覆蓋了臨床所見(jiàn)血壓和心室容積的主要變動(dòng)范圍，并且不同組間的數(shù)值變異顯著，因此可以較好地體現(xiàn)實(shí)際患者間的個(gè)體差異性。

1.4 次主要參數(shù)的篩選

本研究采用參數(shù)敏感度分析和子集選擇相結(jié)合的方法，識(shí)別對(duì)臨床數(shù)據(jù)的模型仿真結(jié)果影響較大同時(shí)與主要參數(shù)相關(guān)的次主要參數(shù)。

1.4.1 參數(shù)敏感度分析

由于循環(huán)系統(tǒng)是復(fù)雜的非線性系統(tǒng)，模型參數(shù)的敏感性與系統(tǒng)狀態(tài)有關(guān)，因此在單一心血管功能狀態(tài)下開(kāi)展的參數(shù)敏感度分析有漏選某些重要參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[16]。為了解決上述問(wèn)題，首先采用Latin-Hypercube全域參數(shù)取樣技術(shù)[23]，對(duì)關(guān)鍵模型參數(shù)(5個(gè)主要參數(shù)+20個(gè)次要參數(shù)(根據(jù)其生理意義選擇))在其生理范圍內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)變動(dòng)，生成100組模型參數(shù)子集來(lái)表達(dá)多種心血管功能狀態(tài)，從而構(gòu)成進(jìn)行全域參數(shù)敏感度分析的參數(shù)空間。需要指出，雖然進(jìn)一步增加參數(shù)組合可以提高數(shù)據(jù)的分割精度(研究組在前期工作中采用了3000組數(shù)據(jù)[16])，但會(huì)增大敏感度矩陣的復(fù)雜性及后續(xù)的數(shù)據(jù)分析難度。Latin-Hypercube取樣技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于可以利用有限數(shù)量的數(shù)據(jù)構(gòu)成反映參數(shù)全域變動(dòng)屬性的數(shù)據(jù)空間，本研究開(kāi)展的數(shù)值實(shí)驗(yàn)亦表明，在參數(shù)分布區(qū)間不變的條件下，將參數(shù)組合由100組增大至1 000組識(shí)別出的敏感參數(shù)不變。在上述參數(shù)空間內(nèi)，通過(guò)模型仿真考察每個(gè)參數(shù)變動(dòng)(本研究采用的變化率為Δ=5%)而引起的肺動(dòng)脈平均壓(Pmpp)、左心房平均壓(Plap)等的變化率。最后，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)算Pmpp、Plap等對(duì)每個(gè)參數(shù)的敏感度指數(shù)。

對(duì)每項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，其參數(shù)敏感度指數(shù)定義為

(2)

式中，y表示與臨床數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的模型計(jì)算值，θ表示模型參數(shù)，下標(biāo)i(=1,M),j(=1,N)分別表示模型參數(shù)子集的序列號(hào)和各參數(shù)在模型中的標(biāo)號(hào)，得到敏感度矩陣表示為

(3)

式中，M=100，N=58。

表1 次主要參數(shù)篩選列表Table 1 List of secondary major parameters

1.4.2 子集選擇

雖然準(zhǔn)次主要參數(shù)對(duì)臨床數(shù)據(jù)的模型計(jì)算結(jié)果影響較大，但對(duì)主要參數(shù)估測(cè)結(jié)果的影響程度未知。為了明確其對(duì)主要參數(shù)估測(cè)結(jié)果的影響，同時(shí)進(jìn)一步減少擬分析次要參數(shù)的數(shù)量，本研究引入了子集選擇方法。子集選擇有結(jié)構(gòu)相關(guān)度分析、特征值分解以及特征向量子空間分析等方法[24]?？紤]本研究的目的，采用了結(jié)構(gòu)相關(guān)度分析法計(jì)算所有模型參數(shù)與主要參數(shù)的相關(guān)度γ，γ值越大，則兩參數(shù)間的相關(guān)度越大。

(4)

1.5 對(duì)主要參數(shù)評(píng)估結(jié)果的影響

1.5.1 臨床測(cè)量誤差

將虛擬臨床數(shù)據(jù)的每項(xiàng)數(shù)據(jù)(即肺動(dòng)脈平均壓(Pmpp)、左心房平均壓(Plap)、大動(dòng)脈平均壓(Pmbp)、左心室收縮末期體積(Vesv)和左心室舒張末期體積(Vedv))分別施加5%的測(cè)量誤差(臨床測(cè)量誤差一般處于0～5%之間[12])，利用參數(shù)優(yōu)化算法重新評(píng)估主要參數(shù)(即體循環(huán)血管順應(yīng)性(Csys)、左心室基準(zhǔn)elastance(Elvb，反映左心室的舒張功能)、左心室收縮期elastance振幅(Elva，反映左心室的收縮功能)、體循環(huán)阻抗(Rsys)、肺循環(huán)阻抗(Rpul)，并與主要參數(shù)的參照值比較，計(jì)算評(píng)估結(jié)果的變化率(以百分比計(jì))。最后，對(duì)基于99組虛擬臨床數(shù)據(jù)的求解結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)算變化率的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)。

1.5.2 次主要參數(shù)變動(dòng)

對(duì)表1中的7個(gè)次主要參數(shù)(即右心室基準(zhǔn)elastance(Ervb)、右心房基準(zhǔn)elastance(Erab)、右心室收縮期elastance振幅(Erva)、左心房收縮期elastance振幅(Elaa)、下腔靜脈阻抗(Rvca_l)、左心房基準(zhǔn)elastance(Elab)、右心房收縮期elastance振幅(Eraa))，在其默認(rèn)值的基礎(chǔ)上分別施加30%的變化，同時(shí)保持虛擬臨床數(shù)據(jù)的值不變，重新評(píng)估主要參數(shù)并計(jì)算評(píng)估結(jié)果的變化率。最后，對(duì)基于99組虛擬臨床數(shù)據(jù)的求解結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)算其平均值及標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)。

2 結(jié)果

2.1 臨床測(cè)量誤差的影響

圖2表示各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)存在5%的測(cè)量誤差時(shí)主要參數(shù)評(píng)估結(jié)果的變化率。由圖可知，測(cè)量誤差可引起主要參數(shù)評(píng)估結(jié)果的顯著變化。其中，肺動(dòng)脈平均壓(Pmpp)的測(cè)量誤差對(duì)肺循環(huán)阻抗估測(cè)值的影響最大，達(dá)到16.6%；左心房平均壓(Plap)的測(cè)量誤差對(duì)肺循環(huán)阻抗和左心室基準(zhǔn)elastance評(píng)估結(jié)果的影響較大，分別為11.4%和8.8%；大動(dòng)脈平均壓(Pmbp)的測(cè)量誤差對(duì)體循環(huán)阻抗的評(píng)估結(jié)果影響顯著，為9.7%；左心室舒張末期體積(Vedv)的測(cè)量誤差對(duì)各參數(shù)評(píng)估結(jié)果的影響均較明顯，變化率在3.5%～10.3%之間。相對(duì)來(lái)說(shuō)，左心室收縮末期體積(Vesv)的測(cè)量誤差影響較小，僅顯著影響左心室收縮期elastance振幅(Elva)的評(píng)估結(jié)果。

值得注意的是，測(cè)量誤差引起的評(píng)估結(jié)果變化率與所使用的臨床數(shù)據(jù)有關(guān)，在特定情況下(如Pmpp和Plap的測(cè)量誤差對(duì)肺循環(huán)阻抗的影響)，若標(biāo)準(zhǔn)差大于平均值，則提示測(cè)量誤差對(duì)參數(shù)評(píng)估結(jié)果的影響程度與心血管功能狀態(tài)有關(guān)，即存在個(gè)體差異性。

2.2 次主要參數(shù)變動(dòng)的影響

圖3顯示了將次主要參數(shù)的值變動(dòng)30%后主要參數(shù)的估測(cè)結(jié)果相對(duì)其參照值的變化率。整體而言，次主要參數(shù)變動(dòng)所引起的評(píng)估結(jié)果變化率較小，最大值為7.4%。體循環(huán)血管順應(yīng)性(Csys)的評(píng)估結(jié)果受右心室功能(Ervb，Erva)的影響相對(duì)明顯，而左心房基準(zhǔn)elastance(Elab)的變動(dòng)對(duì)左心室基準(zhǔn)elastance(Elvb)的評(píng)估結(jié)果也有較為顯著的影響。

圖2 臨床測(cè)量數(shù)據(jù)存在5%誤差時(shí)主要參數(shù)估測(cè)值的變化率Fig.2 Changes in estimated main parameters as 5% errors are introduced to the clinical data

圖3 次主要參數(shù)變化30%時(shí)主要參數(shù)估測(cè)值的變化率Fig.3 Changes in estimated main parameters as secondary main parameters are varied by 30%

3 討論

基于臨床數(shù)據(jù)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的計(jì)算模型進(jìn)行患者個(gè)體化校準(zhǔn)或評(píng)估患者的心血管功能，已成為心血管生物力學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)[27-28]。由于可利用的臨床數(shù)據(jù)有限，研究人員通常需要對(duì)模型進(jìn)行簡(jiǎn)化處理，或構(gòu)建僅包含有限數(shù)量模型參數(shù)的目標(biāo)函數(shù)，以使參數(shù)優(yōu)化算法收斂于唯一的解[24,29]。在最近的研究中，筆者的研究組發(fā)展了通過(guò)融合臨床數(shù)據(jù)和循環(huán)系統(tǒng)理論模型來(lái)評(píng)估患者心血管功能的方法[15-16]。在上述研究中，參數(shù)優(yōu)化僅針對(duì)特定的模型參數(shù)(即主要參數(shù))，忽略了臨床數(shù)據(jù)的測(cè)量誤差和其他參數(shù)(即次要參數(shù))對(duì)評(píng)估結(jié)果的影響。實(shí)際上，任何臨床數(shù)據(jù)的測(cè)量均無(wú)法避免不確定誤差的存在，而次要參數(shù)所表達(dá)的心血管功能在患者間存在差異，這些因素對(duì)主要參數(shù)評(píng)估結(jié)果的影響有待量化分析，以明確該評(píng)估方法的臨床應(yīng)用價(jià)值或發(fā)現(xiàn)其潛在問(wèn)題。為了研究上述問(wèn)題，筆者進(jìn)一步發(fā)展了針對(duì)測(cè)量誤差和參數(shù)變動(dòng)的誤差分析方法，其間開(kāi)發(fā)了通過(guò)參數(shù)敏感度分析與子集選擇相結(jié)合來(lái)挑選次主要參數(shù)的方法，從而有效降低了計(jì)算負(fù)擔(dān)，簡(jiǎn)化了誤差分析過(guò)程。

本研究的數(shù)值實(shí)驗(yàn)表明，測(cè)量誤差對(duì)主要參數(shù)的評(píng)估結(jié)果有顯著的影響，并且研究結(jié)果與循環(huán)系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)知識(shí)吻合，部分驗(yàn)證了所開(kāi)發(fā)的誤差分析方法的有效性。例如，肺動(dòng)脈壓和左心房壓共同決定肺循環(huán)的壓力梯度，因此對(duì)肺循環(huán)阻抗的評(píng)估結(jié)果影響顯著，左心房壓和左心室舒張末期體積是反映左心室舒張功能的間接指標(biāo)，本研究的結(jié)果亦表明兩者的測(cè)量誤差對(duì)左心室基準(zhǔn)elastance(反映左心室的僵硬度，指示舒張功能)的評(píng)估結(jié)果影響最大?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，筆者認(rèn)為，在實(shí)際應(yīng)用中，對(duì)可能存在較大測(cè)量誤差的臨床數(shù)據(jù)，需要在恰當(dāng)評(píng)估測(cè)量誤差影響的基礎(chǔ)上，解釋參數(shù)優(yōu)化結(jié)果。與臨床數(shù)據(jù)的測(cè)量誤差比較，次主要參數(shù)變動(dòng)對(duì)評(píng)估結(jié)果的影響相對(duì)較小，即使變動(dòng)了30%，所引起的最大評(píng)估誤差也在10%以內(nèi)。該發(fā)現(xiàn)表明，雖然次要參數(shù)可能在不同患者間差異明顯，但在主要參數(shù)的評(píng)估計(jì)算中固定這些參數(shù)對(duì)評(píng)估結(jié)果的影響不大，證明課題組開(kāi)發(fā)的以主要參數(shù)為目標(biāo)的參數(shù)評(píng)估方法有較好的魯棒性。

本研究的局限性主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面。首先，基于有限的虛擬臨床數(shù)據(jù)開(kāi)展誤差分析研究，無(wú)法涵蓋所有患者的心血管功能狀態(tài)；其次，在進(jìn)行誤差分析時(shí)，每組數(shù)值實(shí)驗(yàn)僅針對(duì)某一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)的測(cè)量誤差或某個(gè)模型參數(shù)的變動(dòng)，未研究多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)同時(shí)存在誤差或多個(gè)模型參數(shù)同時(shí)變動(dòng)時(shí)評(píng)估結(jié)果的變化規(guī)律。由于人體血液循環(huán)系統(tǒng)呈現(xiàn)高度非線性特征，各心血管功能參數(shù)間相互影響，無(wú)法通過(guò)線性疊加的方法來(lái)拓展現(xiàn)有的研究結(jié)果。為了彌補(bǔ)上述不足，需要在后續(xù)的研究中，在進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，引入多項(xiàng)測(cè)量誤差和多參數(shù)變動(dòng)，以提高研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)論

為了彌補(bǔ)前期患者個(gè)體化心血管功能評(píng)估研究在參數(shù)依存性和誤差分析方面的不足，本研究進(jìn)一步發(fā)展了次主要參數(shù)的識(shí)別方法，并量化分析了由臨床數(shù)據(jù)的測(cè)量誤差和模型參數(shù)變動(dòng)引起的評(píng)估誤差。研究結(jié)果表明，臨床數(shù)據(jù)的測(cè)量誤差顯著影響評(píng)估結(jié)果，相對(duì)地，評(píng)估結(jié)果受次主要參數(shù)變動(dòng)(或患者個(gè)體差異性)的影響程度較低。因此，確保臨床數(shù)據(jù)的采集精度，將是決定患者個(gè)體化心血管功能評(píng)估的臨床應(yīng)用效果的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而本研究的發(fā)現(xiàn)也為解釋評(píng)估結(jié)果和分析誤差提供了理論依據(jù)。在后續(xù)的研究中，將進(jìn)一步考察多項(xiàng)測(cè)量誤差共存和多參數(shù)變動(dòng)對(duì)評(píng)估結(jié)果的綜合影響。

(致謝 上海交通大學(xué)劉浩教授、上海第九人民醫(yī)院心內(nèi)科范虞琪醫(yī)師為本研究的開(kāi)展和論文撰寫(xiě)提供了寶貴的意見(jiàn)和建議，在此表示衷心的感謝。)

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Error Analysis on the Assessment of Cardiovascular Function Based on Integration of Clinical Data and Cardiovascular Model

Li Yi1Yin Zhaofang2Liang Fuyou1#*

1(SchoolofNavalArchitecture,OceanandCivilEngineering,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200240,China)2(DepartmentofCardiology,ShanghaiNinthPeople’sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200011,China)

The purpose of this study is to identify the key factors that affect the accuracy of patient-specific assessment of cardiovascular function (by means of integration of clinical data and cardiovascular model) and quantify their effects so as to provide theoretical evidence for guiding the clinical application of the assessment method. Parameter sensitivity analysis was performed in combination with parameter subset selection to identify the secondary main parameters that are related closely to the model-based prediction of hemodynamic variables and the assessment of the main parameters (corresponding to the assessed cardiovascular function). Numerical experiments were carried out based on a series of virtual clinical data to quantify the changes in assessment results induced by measurement errors (in a range of 5%) of clinical data and variations in the secondary main parameters (rate of change being 30%). Measurement errors of clinical data were found to induce pronounced changes in assessment results (up to 16.6%), relatively, variations in the secondary main parameters had less influence on the assessment (rates of changes being within 10%). Accurate clinical data measurement is a key step to guaranteeing the reliability of cardiovascular function assessment. The secondary main parameters only have limited influence on the assessment although they may vary significantly among patients.

Assessment of cardiovascular function; cardiovascular model; sensitivity analysis; subset selection; error analysis

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 01.006

2015-09-13， 錄用日期:2015-11-29

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81370438)；上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉研究基金項(xiàng)目(YG2012MS24)

R318

A

0258-8021(2016) 01-0047-08

# 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)會(huì)員(Member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: fuyouliang@sjtu.edu.cn