陸濤(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東 廣州 510530)

艾氟康唑的合成研究進(jìn)展

陸濤(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東 廣州 510530)

艾氟康唑是一種治療甲癬的藥物，具有較好的治療效果和較低的副作用風(fēng)險(xiǎn)。文章綜述了近年來國內(nèi)外關(guān)于艾氟康唑的合成方法的研究進(jìn)展和成果。

艾氟康唑；抗真菌；合成；制備

0 引言

艾氟康唑(Efinaconazole，式 I)(商品名：Jublia)屬于外用型三唑類抗真菌藥物，采用涂敷的給藥方式，無導(dǎo)致系統(tǒng)性不良反應(yīng)或急性肝損傷的顧慮。艾氟康唑由加拿大DOW制藥公司開發(fā)，用于局部治療紅色毛癬菌和須廯毛廯菌所致的腳趾甲癬，F(xiàn)DA已經(jīng)于2014年06月06日批準(zhǔn)艾氟康唑10%的外用溶液上市，用于甲癬的治療[1]。

艾氟康唑采用涂敷給藥方式，大大降低了副作用風(fēng)險(xiǎn)，上市以來就得到廣泛應(yīng)用。目前對于其合成研究尚不充分，如何提升合成產(chǎn)率、純度和大規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定性，仍亟待解決。本文綜述了到目前為止艾氟康唑的主要合成路線，為艾氟康唑的合成研究提供參考。

1 合成路線

(1)1996年日本科研制藥株式會社以專利形式公開了一種艾氟康唑的制備方法，以化合物II和4-亞甲基哌啶為原料[2]。之后，日本科研制藥株式會社又進(jìn)一步公開了原料4-亞甲基哌啶的制備方法[3]。化合物II和4-亞甲基哌啶為原料的路徑也成為之后艾氟康唑合成的常用途徑。工藝如圖1所示。

圖1

2013年本科研制藥株式會社再次公開了艾氟康唑的制備方法[4]，采用了基本相同的路徑，但使用了不同的反應(yīng)條件，具體使用等摩爾量的4-亞甲基哌啶氫溴酸鹽和LiOH在乙腈中攪拌，之后加入約0.67倍量的化合物II，外溫100的油浴中加熱回流14小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇和水析晶，過濾，乙醇/水清洗，干燥，得到產(chǎn)品。在此條件下使得反應(yīng)收率達(dá)到87.3%，收率明顯提升。

(2)2014年Keiji Tamura等提出通過中間體III進(jìn)行艾氟康唑全合成的方法[5]，該方法從簡單的原料出發(fā)，以接近30%的總收率合成得到了艾氟康唑，其中最后一步使用微波條件下進(jìn)行，將最后一步的反應(yīng)的收率提升至90%。工藝如圖2所示。

圖2

2015年蘇州信恩醫(yī)藥科技有限公司提出一條對艾氟康唑中間體IV的合成改進(jìn)[6]，該方法操作簡單，總收率74.4%，后三步總收率到達(dá)93%。工藝如圖3所示。

圖3

(3)2015年南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司提出一條新的艾氟康唑的全合成方法[7]，該方法提出一條不涉及化合物II和4-亞甲基哌啶的全新合成思路，各步操作簡單，但制備化合物V的反應(yīng)過程中，得到的是化合物V及其異構(gòu)體，需要進(jìn)行手性拆分。整個(gè)反應(yīng)過程中除手性拆分收率為41%外，其余均具有較高收率。工藝如圖4所示。

圖4

2015年11月南京迪緣醫(yī)藥科技有限公司提出通過轉(zhuǎn)氨酶制備艾氟康唑中間體化合物9的方法[8]。該方法使用生物酶促反應(yīng)，避免了使用有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，操作簡單、條件溫和，達(dá)到98%的收率和99.97%的純度，為制備艾氟康唑的中間體提供了一種新的思路。工藝如圖6所示。

圖6

2015年蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司也提出一條通過化合物V和VI合成艾氟康唑的制備方法[9]，該方法通過使用催化劑銅色樹堿和助催化劑苯甲酸一步反應(yīng)得到化合物V，且成功將化合物V的收率提升至87.2%，并簡化了操作。工藝如圖5所示。

2 展望

艾氟康唑具有廣泛的應(yīng)用前景，前期對其合成研究較少，在得到FDA批準(zhǔn)上市以來國內(nèi)已有數(shù)家公司對其進(jìn)行了合成研究，開始了艾氟康唑的仿制藥研究，掀起新一輪熱潮。艾氟康唑的大規(guī)模制備合成在國內(nèi)還處于起步階段，目前的合成路線較少。降低生產(chǎn)成本將是艾氟康唑合成的重要的研究方向，如何借鑒現(xiàn)有技術(shù)中的合成，結(jié)合運(yùn)用現(xiàn)代有機(jī)合成，探索開發(fā)新的低成本合成方法，將是重要的研究課題。

[1]李鳳然,程卯生.艾氟康唑(Efinaconazole)[J].中國藥物化學(xué)雜志，24(6),498.

[2]CN1122598A[P].1996-5-15.

[3]CN1198156A[P].1998-11-04.

[4]CN103080100A[P].2013-05-01.

[5] Keiji Tamura et al., An Enantioselect i v e Synthesis of the Key Intermediate for Triazole Antifungal Agents; Application to the Catalytic Asymmetric Synthesis of Efinaconazole (Jublia)[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(7), 3272-3278.

[6]CN104557746A[P].2015-04-29.

[7]CN104292214A[P].2015-01-21.

[8]CN105039450A[P].2015-11-11.

[9]CN104327047A[P].2015-02-04.

陸濤(1989- )，男，碩士研究生，現(xiàn)從事化學(xué)發(fā)明專利申請的實(shí)質(zhì)審查工作。