張亞密，申艷方，喬文彪，安書芬

1 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2 陜西中醫(yī)藥大學；3 陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院

中西醫(yī)結合治療晚期非小細胞肺癌20例*

張亞密1，申艷方2，喬文彪2，安書芬3

1 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2 陜西中醫(yī)藥大學；3 陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院

目的：觀察健脾益腎湯治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效。方法：將40例脾腎兩虛證Ⅲb、Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者隨機分為對照組、觀察組各20例。對照組采用NP方案，觀察組在對照組治療的基礎上服用健脾益腎湯，1劑/d，水煎早晚分服，連服21天。檢測2組治療前后循環(huán)腫瘤細胞(CTC)，并評價臨床療效及生活質量(KPS)。結果：CTC治療前后2組組內比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；治療后組間比較，差異也有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)?？傆行蕦φ战M為75.00%，觀察組為85.00%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。KPS改善情況2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論：健脾益腎湯聯(lián)合NP方案可明顯減少晚期NSCLC患者外周血CTC數(shù)量，提高腫瘤緩解率和獲益率，明顯改善患者生活質量。

晚期非小細胞肺癌；健脾益腎湯；NP方案；循環(huán)腫瘤細胞

肺癌又稱“支氣管肺癌”，是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，是人類目前發(fā)病和死亡均居首位的癌癥［1］?！?007年世界健康統(tǒng)計報告》報道肺癌是增長最快的惡性腫瘤［2］。其中以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)最常見，約占肺癌總數(shù)的85%［3-4］。隨著分子生物學發(fā)展，肺癌發(fā)病、演化和惡化跟一些癌基因活化和抑癌基因消失密切相關。引起肺癌患者死亡的重要原因是腫瘤原發(fā)部位復發(fā)或者遠處轉移［5］。循環(huán)腫瘤細胞(Circulating Tumor Cells，CTC)作為一項新型的對外周血液循環(huán)中腫瘤轉移負荷評價基準被很多腫瘤防治中心研究［6］，其在肺癌的血行轉移中具有極其重要的作用［7］。近年來研究顯示，應用中醫(yī)藥治療肺癌有很大優(yōu)勢，可以改善癥狀、提升生活質量，其在晚期惡性腫瘤治療中的作用日益顯著［8］。近年來，筆者在常規(guī)化療的基礎上采用健脾益腎方治療20例晚期NSCLC患者，臨床療效顯著，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2014年6月至2015年5月在陜西中醫(yī)藥大學腫瘤內科就診的40例證屬脾腎兩虛型晚期NSCLC患者(Ⅲb、Ⅳ期，包括未手術和術后復發(fā)轉移者)隨機分為2組。觀察組20例，其中男10例，女10例；年齡(57.54±9.69)歲；臨床分期：ⅢB期11例，Ⅳ期9例；組織學分類：腺癌5例，大細胞癌1例，鱗癌12例，其他2例。對照組20例，其中男11例，女9例；年齡(55.68± 7.39)歲；臨床分期：ⅢB期8例，Ⅳ期12例；組織學分類：腺癌8例，大細胞癌2例，鱗癌9例，其他1例。2組患者性別、年齡、臨床分期及組織學分類等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具可比性。

1.2 納入標準 納入：1)經細胞學或病理學確診為晚期NSCLC患者(Ⅲ、Ⅳ期，包括未手術和術后復發(fā)或轉移者)；2)中醫(yī)辨證屬脾腎兩虛證者；3)年齡≥18歲，≤72歲者；4)生活質量(KPS)評分不小于60分；5)預計生存期大于3個月者；6)最近1月未接受抗腫瘤治療，且未曾服用過中藥者；7)無嚴重的心、腎、腦、肝等器質性或者功能性疾病、精神病者，非過敏體質者；8)預計能接受≥1個周期化學治療者。

1.3 排除標準 排除：1)不符合上述納入標準者；2)合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者；3)妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 對照組采用NP方案：注射用酒石酸(NVB )(國藥一心制藥有限公司，批號：1405020) 25 mg/m2，靜滴，第1、8天；注射用順鉑(DDP)［齊魯制藥(海南)有限公司，批號：1A2A1408004A) 60 mg/m2，第1天，或30 mg/m2，第1～3天。21天為1周期。觀察組在對照組治療的基礎上服用健脾益腎湯：西洋參15 g，女貞子15 g，白術15 g，黃芪40 g，枸杞20 g，薏苡仁20 g，山萸肉10 g，破故紙10 g，雞內金10 g。1劑/d，水煎早晚分服，連服21天。研究期間，不服用其他影響有效性和安全性判斷的藥品；化療期間消化道癥狀嚴重者，可用鹽酸昂丹斯瓊，消化道癥狀改善后停用。實驗中出現(xiàn)患者白細胞低于2.5×109/L時，可給重組粒細胞集落刺激因子注射液(齊魯制藥有限有限公司，批號：201409008KBB)，每次5 μg/kg，皮下注射，白細胞回升至4×109/L以上時停藥。

1.5 觀察指標 1)CTC：嚴格消毒后，于治療前、治療第(21±3)天應用真空采血針采取7.5 mL靜脈血，加入肝素抗凝混勻24小時內后采用Cellsearch系統(tǒng)進行腫瘤細胞富集。2)臨床療效：觀察治療前后神疲乏力、胃納少馨、腰膝酸軟3個主癥及夜尿頻多、面色少華、頭暈目眩3個次癥變化情況。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］進行癥狀分級及療效評定。臨床控制：治療后積分減少≥90%。顯效：治療后積分比治療前降低≥70%。有效：治療后積分比治療前降低≥30%，＜70%。無效：治療后積分值無明顯變化或者比治療前積分值降低＜30%。中醫(yī)證候總積分(神疲乏力、胃納少馨、腰膝酸軟、夜尿頻多、面色少華、頭暈目眩積分之和)采用尼莫地平法。3)生活質量(KPS)：按Karnofsky體力狀況計分標準評估。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據均在PEMS 3.1 for Windows上進行，計量資料采用t檢驗或校正的t檢驗和單因素方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CTC療效 CTC觀察組治療前后分別為(6.32±6.16)(3.75±3.28)，對照組治療前后分別為(6.21±5.54)(4.32±3.84)。2組治療前后組內比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；治療后組間比較，差異也有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2 臨床療效 對照組臨床控制3例，顯效5例，有效7例，無效5例，總有效率為75.00%；觀察組臨床控制2例，顯效7例，有效8例，無效3例，總有效率為85.00%。臨床療效2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 KPS 對照組KPS提高3例(15.00%)，穩(wěn)定8例(40.00%)，降低9例(45.00%)；觀察組KPS提高4例(20.00%)，穩(wěn)定9例(45.00%)，降低7例(35.00%)。2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3 討論

3.1 祖國醫(yī)學對肺癌的認識 肺癌屬中醫(yī)“咳嗽”“痰飲”“息賁”“肺積”“咳血”等范疇。原發(fā)性肺癌多發(fā)于年老體弱之人，正虛邪實貫穿于整個病程。在肺癌初期階段，邪實為主，當用攻法，遏其邪毒；中晚期肺癌，由于久病消耗，加之手術、化療、放療后，機體免疫能力低下，脾腎受損，氣血虧虛，則呈現(xiàn)出形體消瘦、神疲困乏、面色萎黃、懶言無力、腰膝酸軟等一派脾腎兩虛之象。肺、脾、腎3臟的關系主要體現(xiàn)在水液代謝、呼吸運動及生理活動等方面。故肺、脾、腎功能正常，3臟協(xié)同才能保證呼吸通暢，精液正?；⑤敳寂c排泄。若肺脾腎功能失調，脾虛，血無化生之源，或脾不統(tǒng)血，失血過多，則母病及子，累及于肺，導致肺氣虛；腎不能納氣，致氣上??；腎陰不足，肺受損，則宣肅失調，通調水液失司，釀濕成痰，痰聚于肺，久之形成腫塊，惡化為腫瘤。肺病傳變本質是肺、脾、腎3臟互相制約、利用的過程?？傊伟┬纬傻幕A在于脾腎虧虛，或先天不足，或后天失調，或因邪毒侵肺，或因痰貯肺絡，客邪留滯，導致肺失宣降，日久則成積塊。因此，臨床上治療肺癌應著眼于健脾補腎，扶正固本，從根本上遏制疾病的蔓延。故以健脾益腎、扶正抗癌為法，用健脾益腎湯為基礎方，治療肺癌，可獲得較好的臨床療效［9-11］。

3.2 健脾益腎湯方解 健脾益腎湯是陜西省名中醫(yī)王希勝主任醫(yī)師總結多年臨床經驗用于配合化療的有效方劑［9-11］。方中西洋參為君藥，有補氣、養(yǎng)陰、清肺火之功效；黃芪、補骨脂為臣藥，有益氣健脾、補腎之效；輔以炒白術、薏苡仁、雞內金、女貞子、枸杞子、山萸肉為佐藥，健脾利濕、消食、補益肝腎。貫通全方，陰陽并舉，氣血同顧，標本同治，扶正祛邪兼顧，上藥并用，相得益彰，共同起到健脾益腎、扶正抗癌效果?，F(xiàn)代藥理研究［12-14］認為，西洋參、女貞子、薏苡仁具有抗腫瘤細胞增殖的活性。研究表明，以西洋參為君藥的山仙沖劑抗癌方對晚期肺癌的化療起到減毒增效作用［15］。周丹等［16］認為黃芪可減輕機體氧化損傷，發(fā)揮其抗細胞損傷作用。蔣艷等［17］研究顯示，枸杞多糖可以阻礙肝癌Hca-F荷瘤小鼠腫瘤細胞的生長，劑量與抑瘤率呈正相關。鄒品文等［18］認為山萸肉中的多糖成分對S180肉瘤小鼠有顯著的瘤抑制作用，可以增強外周血CD4+T細胞的表達，減少CD8+T細胞的表達，提升IL-2水平，減少IL-4水平，且與劑量和濃度呈正相關。在體外，山茱萸可以殺死腹水瘤細胞［19］。Li等［20］研究發(fā)現(xiàn)，白術內酯能夠阻礙脂多糖誘導腫瘤壞死因子和一氧化氮產生巨噬細胞，減少癌細胞壞死。補骨脂的提取物補骨脂素抑制基因Bcl-2表達，促進細胞凋亡，對乳腺癌細胞株MCF-7有顯著的抑制作用［21-22］。中藥健脾益腎法湯治療腫瘤機制主要表現(xiàn)為以下方面：抑制腫瘤細胞的發(fā)生與發(fā)展；調節(jié)患者的免疫功能；改善患者的物質代謝；改善和提高骨髓造血機能；減輕化療毒副反應。

3.3 CTC在肺癌中的應用 19世紀末期很多的學者和醫(yī)生就提到了有關腫瘤轉移的“種子-土壤”假說，已經預示了CTC的存在，并可作為遠端轉移的必要條件。腫瘤細胞侵襲并進入血液循環(huán)中形成CTC，導致肺癌患者死亡的主要原因是腫瘤復發(fā)或遠處轉移，血行傳播為肺癌發(fā)生遠處轉移的主要途徑，腫瘤細胞在起病部位之外的組織中傳播和生長，使腫瘤負荷迅速增加。腫瘤轉移的最初階段為腫瘤細胞的脫落進入血液循環(huán)，并發(fā)生原發(fā)腫瘤全身化轉移傾向，腫瘤細胞相對于自身正常細胞來說屬于異常細胞，在人體自身免疫調節(jié)作用下可以清除絕大部分CTC，但是極少數(shù)CTC可以逃避免疫攻擊而存活下來，最終形成微小癌栓，最后定植在組織器官內從而形成轉移病灶［23］。因此CTC的形成為臨床上腫瘤的轉移提供了研究基礎。所以對肺癌細胞微轉移早期診斷，可以更早、更快地發(fā)現(xiàn)以及延緩癌細胞的發(fā)展提供了可能性。研究［24-28］發(fā)現(xiàn)，對肺癌CTC的檢測有助于患者早期診斷及預后判斷，且與臨床分期有關，在治療期間定期監(jiān)測CTC的變化，可為個體化治療提供合理治療方案。

綜上所述，健脾益腎湯結合化療治療中晚期非小細胞肺癌患者效果顯著，值得推廣應用。

［1］ Parkin DM，Bray FB，Pisani P.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2005，55(2)：74-108.

［2］ 陳萬青，張思維，李連弟，等.中國部分市縣1998—2002年肺癌的發(fā)病與死亡［J］.中國腫瘤，2006，15(9)：570-574.

［3］ Yancik R.Cancer bunder in the aged.An epidemiologic and demographic overview［J］Cancer，1997，80(7)：1273-1283.

［4］ Lee JT，Matthay RA.Lung cancer elderly patient［J］. Clin Chest Med，1993，14(3)：453-478.

［5］ Nguyen DX，Bos PD，Massagué J.Metastasis：from dissemination to organ-specific colonization［J］.Nat Rev Cancer，2009，9(4)：274-284.

［6］ BraunS，pantelK.prognoistic of micrometastatic bone marrow involvement［J］.Breast Caneer Res Trea，2006，52：201-216.

［7］ 平偉，付向寧.肺癌循環(huán)腫瘤細胞臨床應用的研究進展［J］.中國肺癌雜志，2011，14(6)：543-546.

［8］ 賈英杰，王晶，張瑩.中藥對中晚期惡性腫瘤患者生活質量影響［J］.天津中醫(yī)藥，2006，23(4)：280-282.

［9］ 文漢英.自擬健脾益腎湯減輕化療副作用的療效觀察［J］.陜西中醫(yī)學院學報，1997，20(4)：22-23.

［10］張亞密，史小艷.健脾益腎法聯(lián)合化療治療老年非小細胞肺癌患者60例觀察［J］.江蘇中醫(yī)藥，2008，40(11)：53-54.

［11］王院春.扶正抗癌湯聯(lián)合TP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察［J］.陜西中醫(yī)學院學報，2008，31(2)：17-18.

［12］鮑建材，劉剛，鄭友蘭.西洋參中皂苷類成分的研究［J］.人參研究，2004(1)：7-9.

［13］Shoemaker M，Hamilton B，Dairkee SH，et al.In vitro anti cancer activity of twelve Chinese medicinal herbs［J］.Phyto-ther Res，2005，19(7)：649-651.

［14］李璘，邱蓉麗，程革，等.女貞子多糖抗腫瘤作用研究［J］.中國藥理報，2008，24(12)：1619-1622.

［15］李仁廷，范秋麗，倪慧.山仙沖劑配合化療治療肺癌40例［J］.陜西中醫(yī)學院學報，2002，25(1)：35-36.

［16］周丹，王杏娥，曾祥平.黃芪皂苷、多糖及黃酮在抗細胞凋亡方面的研究進展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2011，2(40)：4687-4691.

［17］蔣艷，姜孝新.枸杞多糖對肝癌Hca-F荷瘤小鼠的抗腫瘤作用及其機制［J］.腫瘤藥學，2011，1(4)：391-393.

［18］鄒品文，趙春景，李攀，等.山茱萸多糖的抗腫瘤作用及其免疫機制［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32(1)：20-22.

［19］賈英杰.中西醫(yī)結合腫瘤學［M］.武漢：華中科技大學出版社，2012：585.

［20］ Li CQ，He LC，Jin JQ，et al.Atractylenolide I and atractylenolide Ⅲ inhibit lipopolysaccharide induced TNF-α and no production inmacrophages［J］. Phytotherapy Reseach，2007，21(4)：347.

［21］蔡宇，楊燕霞，梁少玲，等.補骨脂素對乳腺癌多藥耐藥細胞株Bcl-2基因蛋白表達的影響［J］.中藥材，2004，24(11)：855-856.

［22］譚敏，孫靜，趙紅，等.補骨脂素對乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細胞體外作用的比較研究［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2009，6(4)：259-362.

［23］Hunter K.Host genetics influence tumor metastasis［J］.Nat Rev Cancer，2006，6(2)：141-146.

［24］Sher YP，Shih JY，Yang PC，et al.Prognosis of nonsmall cell lung cancer patients by detecting circulating cancer cells in the peripheral blood with multiple marker genes［J］.Clin Cancer Res，2005，11(1)： 173-179.

［25］Bevilacqua S，Gallo M，F(xiàn)ranco R，et al.A "live" biopsy in a small-cell lung cancer patient by detection of circulating tumor cells［J］.Lung Cancer，2009，65(1)：123-125.

［26］ Nagrath S，Sequist LV，Maheswaran S，et al.Isolation of rare circulating tumour cells in cancer patients by microchip technology.Nature，2007，450(7173)：1235-1239.

［27］Tanaka F，Yoneda K，Kondo N，et al.Circulating tumor cell as a diagnostic marker in primary lung cancer［J］.Clin Cancer Res，2009，15(22)：6980-6986.

［28］ Maheswaran S，Sequist LV，Nagrath S，et al.Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells［J］.N Engl J Med，2008，359(4)：366-377.

Integrated Chinese and Western Medicine
i
n Treating 20 Cases of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

ZHANG Yami1,SHEN Yanfang2,QIAO Wenbiao2,AN Shufen3
1 Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712000,China; 2 Shaanxi University of Chinese Medicine;3 Nuclear Industry 215 Hospital of Shaanxi Province

Objective: To observe the clinical effects of JianPi YiShen Tang on advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Methods: Forty patients with NSCLC of kidney and spleen deficiency in Ⅲb and Ⅳperiod were randomly divided into the control group and the observation group, each group 20 cases. The control group was given NP regimen, the observation group was given JianPi YiShen Tang on the treatment of the control group, one dose one day, morning and night administration by water decoction, continuous administration for 21 days. CTC were detected before and after treatment in both groups, clinical effects and KPS were evaluated. Results: There was statistical difference between two groups before and after treatment in CTC(P＜0.05); there was also statistical difference between two groups after treatment(P＜0.05). The total effective rate was 75.00% in the control group, 85.00% in the observation group, there was statistical difference between two groups(P＜0.05). There was statistical difference in KPS improvement between two groups(P＜0.05). Conclusion: JianPi YiShen Tang combined with NP regimen can reduce CTC number of PB in advanced NSCLC, promote tumor remission rate and benefit rate, improve life quality of patients.

advanced NSCLC; JianPi YiShen Tang; NP regimen; CTC

R734.2

B

1004-6852(2016)12-0077-04

2016-07-27

陜西省教育廳專項科研計劃項目(編號2013K0830)。

張亞密(1969—)，女，碩士研究生導師，主任醫(yī)師。研究方向：惡性腫瘤中醫(yī)治則與方藥研究。