吳　穎,王葉麗

(上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院，上海 200020)

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綜述

中藥治療冠心病血瘀證的臨床現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

吳穎,王葉麗

(上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院，上海 200020)

冠心?。恢兴?；分子生物學(xué)；治療

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡稱冠心病或缺血性心臟病，是以脂質(zhì)代謝異常為病理基礎(chǔ)，多種誘因共同結(jié)果導(dǎo)致的一種疾病。誘因作用下，脂質(zhì)沉積于冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜上，隨著時(shí)間延長形成白色斑塊，稱為動(dòng)脈粥樣硬化病變[1]；隨著時(shí)間延長，動(dòng)脈硬化程度逐漸加重，冠狀動(dòng)脈管腔逐漸狹窄或形成堵塞，使心肌缺血、缺氧引發(fā)心臟病。研究表明，冠心病為多因素共同作用結(jié)果，以基因、環(huán)境因素影響最為嚴(yán)重，且具有明顯家族遺傳性[2-3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展與提高，盡管冠心病臨床綜合診療技術(shù)有了很大進(jìn)步，對傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子也有了一定的控制，在一定程度上預(yù)防及控制了病情的發(fā)生發(fā)展，但并未有效降低冠心病的發(fā)病率。流行病學(xué)研究顯示，今后20年冠心病發(fā)病和死亡事件在世界范圍內(nèi)仍呈上升趨勢[4-6]。中藥在改善動(dòng)脈粥樣硬化程度、緩解冠心病臨床癥狀方面均有較好的治療效果。本文綜述了中醫(yī)治療冠心病血瘀證的臨床現(xiàn)狀，闡述了中藥干預(yù)冠心病血瘀證的分子生物學(xué)研究進(jìn)展，在系統(tǒng)、組織、細(xì)胞、蛋白質(zhì)、基因等不同層次探討中藥治療冠心病血瘀證機(jī)制，期望以中醫(yī)辨證施治了解冠心病及高危人群體質(zhì)微小變化，為冠心病早期預(yù)防及治療提供新思路。

1　中醫(yī)冠心病體質(zhì)辨識(shí)

中醫(yī)體質(zhì)辨證發(fā)現(xiàn)，冠心病主要證型為血瘀證，心悸、心前區(qū)疼痛、口唇紫暗、脈澀為主要癥狀及體征?；钛?、行氣通絡(luò)為主要治法。血瘀證可分為Ⅰ型、Ⅱ型。Ⅰ型又稱血瘀證高流變性型，是冠心病主要證型，具有高血黏度、高凝、高纖維蛋白血癥，高血栓素水平的特點(diǎn)，或高血管反應(yīng)性和血栓栓塞性致病的傾向[7]。Ⅱ型又稱血瘀證低流變性型，臨床少見。血瘀證屬于祖國醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”范疇，《素問·脈要精微論》云“脈者血之府也，澀則心痛”，強(qiáng)調(diào)胸痹心痛病位在心，病機(jī)關(guān)鍵在于血脈瘀阻。《金匱翼·血瘀心痛》單獨(dú)列出“血瘀心痛”，“失笑散”“枯痛散”等為治療血瘀心痛的有效方劑。在明清時(shí)期醫(yī)家總結(jié)提出了活血化瘀的治法?！蹲C治準(zhǔn)繩·諸痛門》提出用桃仁、紅花、降香、失笑散等治療失血心痛，《時(shí)方歌括》以丹參飲治心腹疼痛，《醫(yī)林改錯(cuò)》中也有提及胸痛者以“木金散”“瓜蔞薤白白酒湯”無效時(shí)，予以血府逐瘀湯“痛立止”。

2　臨床注射制劑應(yīng)用

2.1活血化瘀類中藥注射劑冷靜等[8]將60例CHD患者分為2組，均給予基礎(chǔ)用藥，觀察組加用丹紅注射液40 mL，結(jié)果觀察組心絞痛改善總有效率、心電圖總有效率均顯著高于對照組(P均<0.05)。張由建等[9]將83例住院不穩(wěn)定心絞痛(UAP)患者分為2組，對照組41例給予常規(guī)拜阿司匹林、他汀類藥物等，治療組42例對照組基礎(chǔ)上給予大株紅景天注射液10 mL靜脈滴注，治療10 d后治療組心肌缺血療效和心電圖療效均好于對照組(P<0.05)。張穎等[10]研究發(fā)現(xiàn)血瘀證患者與健康者藥物代謝能力不同，可能為血液淤積影響藥物分布所致，使藥物半衰期縮短，提示對冠心病血瘀證患者應(yīng)適當(dāng)增加藥物使用量、延長用藥時(shí)間或次數(shù)。吉?jiǎng)倮鸞11]也將80例急性冠脈綜合征患者分為2組，對照組同樣給予基礎(chǔ)治療，觀察組加用丹參川芎嗪注射液。結(jié)果心絞痛有效率觀察組97.5%，對照組77.5%，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)；2組治療后血清hs-CRP水平與治療前比較差異明顯(P<0.05)。趙立冬[12]采取隨機(jī)抽樣法對80例UAP患者進(jìn)行研究，治療組在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上給予疏血通注射液6 mL/d，連續(xù)治療14 d，結(jié)果治療組臨床改善率及心電圖改善率均顯著高于對照組(P<0.05)。鄭茜等[13]將21例健康體檢者作為正常組，將43例CHD患者分為2組，治療組22例和對照組21例均給予常規(guī)西醫(yī)治療，治療組加用燈盞花注射液40 mg/d。結(jié)果顯示，治療后治療組與對照組血清hs-CRP和IL-6水平均顯著高于正常組(P<0.01)，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2活血化瘀類聯(lián)用益氣養(yǎng)陰類中藥注射劑衛(wèi)蓉等[14]將60例CHD患者隨機(jī)分為2組各30例，均給予常規(guī)西醫(yī)治療，治療組在其基礎(chǔ)上給予參麥注射液聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療，14 d后對中醫(yī)癥候療效、硝酸甘油停減率等指標(biāo)進(jìn)行觀察。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥治療氣陰兩虛夾血瘀型冠心病療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療(P<0.05)。王雪梅等[15]將氣陰兩虛血瘀型CHD患者60例隨機(jī)分為治療組40例和對照組20例，對照組給予西藥魯南欣康口服，治療組給予參脈注射液聯(lián)合丹紅注射液治療。結(jié)果顯示，治療組心絞痛、中醫(yī)癥候積分及心電圖指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.3活血化瘀中藥注射劑聯(lián)合西藥王艷偉等[16]、李美根等[17]分別采用紅花黃色素注射液聯(lián)合硝酸異山梨酯、血塞通注射液聯(lián)合曲美他嗪治療CHD，結(jié)果均顯示療效滿意，心絞痛癥狀消失時(shí)間、心電圖表現(xiàn)恢復(fù)時(shí)間等指標(biāo)均短于對照組。

隨著中藥注射劑在臨床應(yīng)用量不斷增多，特別是用于急診患者，具有藥效發(fā)揮速度快、作用安全可靠、適用范圍廣等特點(diǎn)，且部分藥物具有定時(shí)、定位及定向藥效。中藥注射劑在抗氧化、擴(kuò)張血管、保護(hù)血管、改善血液流變學(xué)、改善微循環(huán)、抗炎等方面均顯示出良好作用。目前，臨床常用中藥劑型以單味中藥注射制劑為主，復(fù)方型中藥注射劑較少，臨床多以辨病用藥，未按中醫(yī)辨證施治，對中醫(yī)整體觀點(diǎn)體現(xiàn)不充分，有可能制約其臨床效果。提示指導(dǎo)臨床嚴(yán)格按照中醫(yī)辨證施治、方證相應(yīng)理論，針對患者體質(zhì)、證型等研發(fā)相應(yīng)復(fù)合中藥制劑，對日后中藥注射液發(fā)展具有特殊意義。

3　常用中藥

3.1活血化瘀類中藥中藥治療血瘀型冠心病療效確切，與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎、改善血流變及保護(hù)血管內(nèi)皮等多方面作用機(jī)制有關(guān)。藥理研究也證實(shí)，活血化瘀類中藥具有抗凝、擴(kuò)張冠脈及抗心律失常效果；理氣類中藥具有抗凝、抗血栓及強(qiáng)心效果；部分祛痰中藥具有擴(kuò)張冠脈效果，且可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善微循環(huán)。目前認(rèn)為，活血化瘀類藥物適用于血瘀證的治療，此類藥物療效顯著，應(yīng)用最廣泛，可以有效改善血液高凝狀態(tài)，降低血黏度，改善微循環(huán)狀態(tài)。

目前比較深入研究的單味藥有丹參、當(dāng)歸、三七、川芎、毛冬青等。丁樹根等[18]采用益氣活血解毒湯治療穩(wěn)定型心絞痛患者，結(jié)果顯示全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集率均較治療前有明顯好轉(zhuǎn)。黃艷[19]對冠心病患者采用苓桂術(shù)甘湯合參麥飲加減治療，結(jié)果顯示治療后患者血小板聚集率、血黏度及纖維蛋白原等指標(biāo)均優(yōu)于治療前。糟玉琴[20]用桃紅四物湯合瓜蔞薤白半夏湯加減治療冠心病心肌缺血患者60例后發(fā)現(xiàn)患者血小板聚集率和血液黏度有明顯改善。合理應(yīng)用不同類型中藥，對動(dòng)脈粥樣斑塊具有穩(wěn)定作用，與西藥相比具有多層面、多途徑及多靶點(diǎn)發(fā)揮作用優(yōu)點(diǎn)，是西藥無法比擬的。血栓素(Thromboxane，TXA2)和前列環(huán)素(Prostacyclin，PGl2)平衡狀態(tài)與冠心病發(fā)展具有相關(guān)性[21]，一些活血化瘀類藥物如川芎、赤芍均可抑制血小板聚集，使TXA2生成減少，川芎還可解聚已聚集的血小板，而且在TXA2生成減少的同時(shí)并不抑制PGl2的生成；一些益氣類藥物如黃芪、人參、黨參亦有部分抗凝及抑制血小板聚集等作用[22]。

3.2清熱解毒類中藥近年來，冠心病的熱毒學(xué)說越來越受到學(xué)者的關(guān)注。清熱解毒中藥大多具有抗炎作用，能抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放，具有抗脂質(zhì)過氧化損傷及抗血管平滑肌增殖的作用。清熱解毒中藥具有抗炎作用，其作用機(jī)制為調(diào)控血脂、拮抗內(nèi)皮素、改善平滑肌功能狀態(tài)、改變血液流變學(xué)，從而達(dá)到對冠心病心肌缺血進(jìn)行干預(yù)和治療的目的[22]。已明確清熱解毒中藥對冠心病患者作用機(jī)制有：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，金銀花對膽固醇具有促進(jìn)代謝作用，且對已形成粥樣斑塊具有吸收作用[23]。②連翹果皮含有齊墩果酸，此成分具有明顯強(qiáng)心、利尿作用[24]。③野菊花中含有多種醇類、酮類等化學(xué)成分，具有擴(kuò)張外周血管、降壓、保護(hù)缺血心肌組織的功效[25]。④玄參不僅具有抗炎作用，還能降低毛細(xì)血管的通透性，還具有強(qiáng)心、擴(kuò)張血管、降低血壓的作用[26]。⑤黃連、穿心蓮能顯著抑制缺氧復(fù)氧損傷心肌細(xì)胞分泌炎性因子，梔子能顯著抑制缺氧復(fù)氧損傷心肌細(xì)胞分泌炎性因子，對心肌細(xì)胞具有防護(hù)作用[27]。

4　中藥干預(yù)冠心病血瘀證的分子生物學(xué)研究

4.1中藥干預(yù)冠心病血瘀證基因組學(xué)方面的研究基因多態(tài)性研究為冠心病臨床癥狀多樣性、中藥治療反應(yīng)性，均為冠心病個(gè)性化治療奠定基礎(chǔ)。冠心病首次發(fā)現(xiàn)致病基因?yàn)镸EF2A基因，故成為國內(nèi)外探研冠心病遺傳機(jī)制聚焦點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長因子為VEGF基因，對血管通透性、血管生長具有調(diào)控作用，且可擴(kuò)張冠脈、降低心臟每搏輸出量，對冠心病治療具有重要意義[28]。瓜蔞薤白半夏湯能改善與凝血、血液流變學(xué)相關(guān)基因ACTA2、THBS2、VEGF、SNl、SPPl等的表達(dá)，提示其活血化瘀療效[29]?；抵痧鰷苷{(diào)節(jié)與血脂異常相關(guān)基因的表達(dá)，以調(diào)理冠心病患者血脂水平，改善預(yù)后。通過基因調(diào)控蛋白表達(dá)，及血脂、血漿代謝產(chǎn)物等物質(zhì)的協(xié)調(diào)，阻斷冠心病形成的重要環(huán)節(jié)，對冠心病的防治起到關(guān)鍵性的作用。

4.2冠心病蛋白組學(xué)方面的研究國內(nèi)外學(xué)者在冠心病蛋白組學(xué)方面已有很多研究，如發(fā)現(xiàn)人類血漿HDL有近50種獨(dú)立的蛋白成分，分別執(zhí)行脂質(zhì)運(yùn)輸、抗炎、蛋白酶抑制、補(bǔ)體調(diào)節(jié)及固有的免疫功能。Darde等[29]發(fā)現(xiàn)ACS患者發(fā)病當(dāng)天組織蛋白酶D表達(dá)與穩(wěn)定期CAD患者及健康對照組均有顯著差異。Zacho等[30]發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)可以監(jiān)測冠心病患者的病情變化，及預(yù)測冠心病的預(yù)后。Kim等[31]研究發(fā)現(xiàn)，CHD患者的脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(Lp-PLA2)血清含量明顯高于健康者。磷脂酶A2作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測冠心病指標(biāo)，可引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，是近幾年來被廣泛研究的特殊血管內(nèi)炎癥因子。半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cystatin C)在與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中具有相關(guān)性，其作用機(jī)制涉及抗炎、抑制酶原與激活前體的活性等，是冠心病患者再發(fā)心血管事件及全因死亡的強(qiáng)烈預(yù)測因素[32]。糖化血紅蛋白(HbA1c)水平是冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，呈正相關(guān)。血清水平增高一定程度上表明血管內(nèi)皮損傷程度，同理也可反映治療過程中冠心病的轉(zhuǎn)歸[33]。部分中藥在冠心病蛋白組學(xué)方面研究顯示出卓越效果，如中醫(yī)辨證后采用活血、溫陽、理氣、化瘀、除濕、益肝腎等角度治療，可有效降低CRP水平。其中有效降低CRP、阻斷或降低動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程方劑有：加味瓜蔞薤白湯、益心方、化痰活血方等[34]。也有人從活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、以蟲類藥“通絡(luò)”的角度降低內(nèi)皮素(ET)，來保護(hù)血管內(nèi)皮功能。地黃飲子、補(bǔ)陽還五湯、冠心生脈飲等均有降低ET水平的功效[35]。血府逐瘀湯是活血化瘀典型方劑，對血清前膠原蛋白Ⅲ、血管內(nèi)皮損傷、血管炎癥反應(yīng)均具有抑制作用，且可促進(jìn)小血栓消散、溶解梗死血栓。保心湯對心臟作用明顯，可擴(kuò)張冠脈、促進(jìn)側(cè)支血管形成，可降低VEGF水平，達(dá)到改善冠心病患者臨床癥狀及預(yù)后目的[36]。

5　展　　望

中藥治療冠心病的優(yōu)勢在于，可以從引起疾病的多方面原因入手，其宏觀治療體系使它具有由生物醫(yī)學(xué)模式向生物-生理-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變的優(yōu)勢，中藥治療冠心病己作為一種熱點(diǎn)被醫(yī)藥工作者將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)引入其研究中并取得了豐厚的成果。醫(yī)藥工作者從多方面共同探討中藥治療冠心病的作用機(jī)制，在冠心病預(yù)防、治療、預(yù)后等方面已顯示出諸多創(chuàng)新性研究成果。當(dāng)然，中藥也尤其局限性，長效的保護(hù)機(jī)制使得其即刻效應(yīng)并不是非常明顯，這與中藥的多靶點(diǎn)、多組分特性有關(guān)。未來應(yīng)該加強(qiáng)在病證結(jié)合的模式指導(dǎo)下，直接針對冠心病關(guān)鍵作用靶點(diǎn)的中藥研究。全面認(rèn)識(shí)冠心病，突破傳統(tǒng)的中醫(yī)用藥配伍模式，不只是做到“全面”，更要求“精確”。提高中醫(yī)藥的臨床及實(shí)驗(yàn)研究條件，提高研究方法的科學(xué)性，多與世界接軌，提高療效的確定性。

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2015-09-05