黃　晶， 郭　彬， 周先禮

(1. 西南交通大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 成都　610031； 2. 中國(guó)科學(xué)院 上海藥物研究所，上?！?01203)

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·研究論文·

通信聯(lián)系人： 周先禮，教授， E-mail: xxbiochem@163.com

新型GPR40激動(dòng)劑的合成及其生物活性

黃晶1,2， 郭彬2， 周先禮1*

(1. 西南交通大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 成都610031； 2. 中國(guó)科學(xué)院 上海藥物研究所，上海201203)

摘要：以丁炔二醇為起始原料，用叔丁基二甲基氯硅烷進(jìn)行單保護(hù)后，與2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃)乙酸甲酯經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)制得2-{6-[4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁-2炔基氧基]-2,3-二氫苯并呋喃}乙酸甲酯(3)； 3脫除保護(hù)后與苯酚衍生物發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，隨后經(jīng)水解合成了6個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的苯并二氫呋喃衍生物(7a~7f)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-EI-MS表征。GPR40激動(dòng)活性測(cè)試結(jié)果表明：7a~7f對(duì)GPR40均有激動(dòng)作用，其中7e和7f激動(dòng)活性最強(qiáng)，EC50分別為0.593 μmol·L-1和0.596 μmol·L-1。

關(guān)鍵詞：丁炔二醇； GRP40激動(dòng)劑； 苯并二氫呋喃衍生物； 合成； 生物活性

全球二型糖尿病(T2DM)患者的數(shù)量正在飛速增長(zhǎng)，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的統(tǒng)計(jì)和分析，T2DM患者的數(shù)量預(yù)計(jì)將從2010年的2.85億增長(zhǎng)到2030年的4.38億[1]。在中國(guó)T2DM患者的數(shù)量也已攀升到了0.92億，而且還有1.5億的潛在患者[2]。面對(duì)如此龐大的患者數(shù)量，市場(chǎng)上現(xiàn)有的藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求，并且早期一些治療糖尿病的藥物(如磺酰脲類(lèi))往往還伴隨著體重增加和低血糖等副作用[3-4]

GPR40(G protein-coupled receptor 40)是一種具有7個(gè)跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于胰腺β細(xì)胞、腸道K和L細(xì)胞。它能被游離的中長(zhǎng)鏈脂肪酸激活，促使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，進(jìn)而促進(jìn)胰島素釋放[5]。加上其調(diào)節(jié)胰島素的分泌是血糖依賴(lài)型的，因此低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低或沒(méi)有[6]。

Chart 1

Scheme 1

目前，已有一些GPR40激動(dòng)劑進(jìn)入臨床研究(Chart 1)，其中由日本Takeda公司研發(fā)的TAK-875進(jìn)入到3期臨床，但因?yàn)闈撛诘母味拘杂?013年12月終止研究[7]。Amgen公司的AMG-837和Eli Lilly公司的LY2881835也因?yàn)榘踩詥?wèn)題相繼暫停研究[7]。通過(guò)對(duì)這些化合物分子結(jié)構(gòu)的研究，我們發(fā)現(xiàn)它們均含有一個(gè)芐氧結(jié)構(gòu)，而有文獻(xiàn)報(bào)道指出該結(jié)構(gòu)在肝微粒體中會(huì)被代謝為苯甲醛或苯甲酸[8-9]，這可能正是引發(fā)他們安全性問(wèn)題的原因。

鑒于此，本文擬用氧炔氧替換芐氧結(jié)構(gòu)，以期獲得具有高效激動(dòng)活性且無(wú)毒副作用的化合物。以丁炔二醇為起始原料，用叔丁基二甲基氯硅烷進(jìn)行單保護(hù)后，與2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃)乙酸甲酯(2)經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)制得2-{6-[4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁-2炔基氧基]-2,3-二氫苯并呋喃}乙酸甲酯(3)； 3脫除保護(hù)后與苯酚衍生物(5a~5f)發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，隨后經(jīng)水解反應(yīng)合成了6個(gè)新型的苯并二氫呋喃衍生物(7a~7f, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-EI-MS表征。并測(cè)試了其GPR40激動(dòng)活性。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1　儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AVANCE-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Thermo-DFS型質(zhì)譜儀。

參考文獻(xiàn)2[10]方法合成；柱層析硅膠，200~300目，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2　合成

(1) 1的合成

將2-丁炔-1,4-二醇15.0 g(174 mmol)溶于四氫呋喃150 mL中，攪拌下加入三乙胺48.7 mL，冰浴冷卻至5 ℃以下，緩慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)26.2 g(174 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液，滴畢；撤去冰浴，于室溫反應(yīng)10 h[TLC監(jiān)測(cè)(展開(kāi)劑：A=PE/EA=5/1，Rf≈0.4)]。加水100 mL稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?2×50 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=5/1)純化得黃色油狀液體1 14.6 g，收率41%；1H NMR(CDCl3)δ: 4.34(td,J=1.8 Hz, 0.8 Hz, 2H), 4.29(dt,J=2.6 Hz, 1.3 Hz, 2H), 0.90(s, 9H), 0.11(s, 6H); EI-MSm/z: 200[M+]。

(2) 3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯100 mL， 1 5.0 g(24.5 mmol), 2 5.4 g(25.7 mmol)和三正丁基膦7.9 g，攪拌5 min，氬氣保護(hù)，加入偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)9.9 g，于室溫反應(yīng)14 h[TLC監(jiān)測(cè)(展開(kāi)劑：A=5/1)]。依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10/1)純化得無(wú)色油狀液體3 5.15 g，收率53.9%；1H NMR(CDCl3)δ： 7.08(dd,J=8.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 6.54~6.48(m, 2H), 4.84~4.77(m, 1H), 4.72(t,J=1.7 Hz, 2H), 4.40(t,J=1.8 Hz, 2H), 4.32(ddd,J=9.2 Hz, 6.1 Hz, 3.3 Hz, 1H), 3.90~3.81(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.80(dd,J=16.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.61(dd,J=16.5 Hz, 9.3 Hz, 1H), 0.94(s, 9H), 0.14(s, 6H); EI-MSm/z: 390[M+]。

(3) 4的合成

將3 5.1 g(13.1 mmol)溶于四氫呋喃80 mL中，冰浴冷卻至5 ℃以下，滴加1 mol·L-1TBAF的四氫呋喃(26 mL)溶液，滴畢；于室溫反應(yīng)1 h[TLC監(jiān)測(cè)(展開(kāi)劑：A=2/1)]。加水80 mL，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得淡棕色固體4 3.5 g，收率97%；1H NMR(CDCl3)δ： 7.09(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.53~6.48(m, 2H), 4.81(t,J=9.0 Hz, 1H), 4.72(d,J=1.6 Hz, 2H), 4.35(t,J=1.6 Hz, 2H), 4.32(dd,J=9.2 Hz, 6.1 Hz, 1H), 3.90~3.81(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.80(dd,J=16.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.65~2.52(m, 1H); EI-MSm/z: 276[M+]。

(4) 6a~6f的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯10 mL， 4 200 mg(0.72 mmol)， 5a~5f 0.94 mmol和三丁基膦233 mg，氬氣保護(hù)下加入ADDP 291 mg，于室溫反應(yīng)5 h[TLC監(jiān)測(cè)(展開(kāi)劑：A=5/1)]。蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=5/1)純化得無(wú)色液體或淡黃色液體6a~6f，收率分別為73%， 85%， 71%， 75%， 80%和88%。

(5) 7a~7f的合成通法

將6a~6f0.5 mmol溶于甲醇10 mL中，加入2 mol·L-1NaOH溶液1 mL，于室溫反應(yīng)4 h[TLC監(jiān)測(cè)(展開(kāi)劑：A=5/1)]。滴加1 mol·L-1鹽酸至pH≈3，加水20 mL，用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：DCM/MeOH=15/1)純化得7a~7f。

7a: 白色固體，收率81%， m.p.137～140 ℃;1H NMRδ:12.36(s, 1H), 7.80~7.73(m, 2H), 7.15~7.08(m, 3H), 6.40(dt,J=3.9 Hz, 2.2 Hz, 2H), 4.99(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.70(t,J=9.1 Hz, 1H), 4.20(dd,J=9.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.69(ddd,J=15.0 Hz, 8.8 Hz, 6.3 Hz, 1H), 2.71(dd,J=16.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.50~2.46(m, 1H);13C NMRδ: 173.08, 160.58, 160.50, 157.92, 134.08(overlap), 124.53, 122.47, 118.97, 115.86(overlap), 106.79, 103.53, 96.72, 83.31, 81.48, 77.16, 55.92, 55.58, 39.04, 37.04； HR-EI-MSm/z: Calcd for C21H17NO5[M+]363.110 1, found 363.110 6。

7b: 白色固體，收率92%， m.p.84～86 ℃；1H NMRδ: 12.37(s, 1H), 7.34(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.32~7.27(m, 1H), 7.08(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.00(t,J=7.4 Hz, 1H), 6.40(dd,J=6.0 Hz, 2.2 Hz, 2H), 4.94(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.68(t,J=9.0 Hz, 1H), 4.19(dd,J=8.9 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.71~3.63(m, 1H), 2.70(dd,J=16.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.48(dd,J=7.9 Hz, 6.1 Hz, 2H);13C NMRδ: 173.57, 161.07, 158.43, 155.10, 129.97, 129.72, 125.01, 122.95, 121.87, 120.00, 119.12, 113.12, 107.21, 97.26, 83.29, 82.63, 77.62, 56.53, 56.16, 39.52, 37.50, 18.35； HR-ESI-MSm/z: Calcd for C22H19NO5Na{[M+Na]+}400.115 5, found 400.115 5。

7c: 白色固體，收率86%， m.p.92～95 ℃；1H NMRδ: 12.37(s, 1H), 7.31 (q,J=7.9 Hz, 1H), 7.10(d,J=8.6 Hz, 1H), 6.87~6.75(m, 3H), 6.42(d,J=5.9 Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.70(t,J=9.0 Hz, 1H), 4.20(dd,J=10.0 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.72~3.66(m, 1H), 2.71(dd,J=16.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.54~2.50(m, 1H);13C NMRδ: 173.09, 162.83(d,J=242.8 Hz), 160.62, 158.60(d,J=11.1 Hz), 157.97, 130.61(d,J=10.2 Hz), 124.53, 122.48, 111.10, 107.82(d,J=21.0 Hz), 106.70, 102.40(d,J=25.0 Hz), 96.75, 82.83, 81.91, 77.15, 55.87, 55.63, 39.04, 37.04； HR-EI-MSm/z: Calcd for C20H17O5F[M+]356.105 5, found 356.105 6。

7d: 白色固體，收率87%， m.p.59～61 ℃；1H NMRδ: 12.36(s, 1H), 7.29(t,J=8.2 Hz, 2H), 7.11(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.74(td,J=8.4 Hz, 2.2 Hz, 2H), 6.64(t,J=2.2 Hz, 1H), 6.61(dd,J=5.2 Hz, 2.6 Hz, 2H), 6.57(dd,J=8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.44~6.40(m, 2H), 4.86(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.70(t,J=9.0 Hz, 1H), 4.20(dd,J=8.9, 7.0 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.72~3.65(m, 1H), 2.71(dd,J=16.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.48(m, 1H);13C NMRδ: 173.59, 161.16, 161.12, 159.03, 158.51, 158.03, 157.97, 130.95(overlap), 125.06, 122.98, 111.73, 111.13, 110.49, 109.74, 107.18, 106.08, 105.30, 97.25, 83.15, 82.61, 77.66, 56.18, 55.74, 39.54, 37.53; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C27H24O7Na{[M+Na]+}483.141 4, found 483.142 2。

7e: 白色固體，收率79%， m.p.115～116 ℃；1H NMRδ: 12.36(s, 1H), 7.86(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.79(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.42(t,J=7.9 Hz, 1H), 7.36~7.28(m, 2H), 7.09~7.01(m, 2H), 6.40(d,J=6.4 Hz, 2H), 4.97(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.67(t,J=9.1 Hz, 1H), 4.18(dd,J=8.8 Hz, 7.1 Hz, 1H), 3.70~3.61(m, 1H), 2.68(dd,J=16.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.49~2.43(m, 1H);13C NMRδ: 173.06, 160.61, 158.00, 157.71, 143.87, 140.04, 130.17, 127.82(overlap), 125.68, 125.65, 125.40, 124.52, 123.23, 122.44, 119.99, 115.01, 113.32, 106.64, 96.75, 82.74, 82.30, 77.13, 55.66, 55.57, 39.74, 37.01; HR-EI-MSm/z: Calcd for C27H21O5F3[M+]482.133 6, found 482.134 0。

7f: 白色固體，收率75%， m.p.109～112 ℃；1H NMRδ: 12.39(s, 1H), 7.37~7.31(m, 1H), 7.12~7.07(m, 1H), 6.94~6.91(m, 1H), 6.72~6.69(m, 2H), 6.68(s, 2H), 6.44~6.38(m, 2H), 4.88(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.70(t,J=9.1 Hz, 1H), 4.20(dd,J=9.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.69(dt,J=21.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.71(dd,J=16.7 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.50(dd,J=16.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 1.96(s, 6H);13C NMRδ: 173.58, 161.08, 158.48, 158.37, 157.63, 142.15, 137.00(overlap), 134.12, 129.92, 125.01, 122.91, 122.73, 116.01, 113.65, 113.00(overlap), 107.07, 97.17, 82.92, 82.86, 77.62, 56.13, 55.82, 55.31, 39.50, 37.49, 21.12(overlap); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C29H28O6Na{[M+Na]+}495.177 8, found 495.179 2。

1.3　GPR40激動(dòng)活性測(cè)試

通過(guò)建立共轉(zhuǎn)GPR40和Gα16的細(xì)胞系，使得GPR40受體被激活后能引起Gα16蛋白的活化，進(jìn)而激活磷脂酶C(PLC)產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)， IP3可與細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體上的IP3受體結(jié)合，從而引起胞內(nèi)鈣的釋放。因此，測(cè)定胞內(nèi)鈣的變化可以作為檢測(cè)GPR40活化狀態(tài)的方法。按文獻(xiàn)[11]方法測(cè)試：將穩(wěn)定表達(dá)GPR40/Gα16的HEK293細(xì)胞種于96孔板，培養(yǎng)過(guò)夜。吸去培液，加入新鮮配制的染料40 μL/孔，于37 ℃培養(yǎng)箱內(nèi)恒溫孵育45 min。將染料吸盡棄去，用新鮮配制的鈣緩沖液洗一遍，換上50 μL鈣緩沖液。用鈣緩沖液將待測(cè)化合物稀釋至10 mmol·L-1并混勻。用Flextation儀檢測(cè)，第15 s開(kāi)始由儀器自動(dòng)加入25 μL預(yù)先配制的待測(cè)藥物，讀取525 nm處熒光值，并通過(guò)軟件GraphPad Prism處理求得化合物對(duì)GPR40的EC50值，重復(fù)兩次實(shí)驗(yàn)取平均值。陽(yáng)性對(duì)照為GPR40內(nèi)源性配體二十二碳六烯酸(DHA)。

2結(jié)果與討論

2.1　GPR40激動(dòng)活性

7a~7f的GPR40激動(dòng)活性測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，7a~7f對(duì)GPR40都有不同程度的激動(dòng)活性，其中當(dāng)Ar為單取代苯環(huán)(7a~7c)時(shí)，激動(dòng)活性雖然均強(qiáng)于陽(yáng)性化合物DHA，但仍整體較弱;而當(dāng)引入單取代的二苯醚基團(tuán)(7d)時(shí)， 活性有了明顯的提高，是DHA的五倍多;當(dāng)Ar基團(tuán)為單取代或多取代的聯(lián)苯(7e和7f)時(shí)， 活性有了進(jìn)一步的提升，EC50分別為0.593 μmol·L-1和0.596 μmol·L-1，表明Ar的大小對(duì)活性有較大的影響。

表1　7a~7f的GPR40激動(dòng)活性

3結(jié)論

通過(guò)引入氧-丁炔-氧基團(tuán)替換GPR40激動(dòng)劑中常見(jiàn)的芐氧基團(tuán)，并對(duì)左邊的片段進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了6個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的苯并二氫呋喃衍生物(7a~7f)，從結(jié)構(gòu)上消除了芐氧代謝引起毒副作用的可能，其中7e和7f的活性最強(qiáng)，遠(yuǎn)高于陽(yáng)性對(duì)照DHA，并且7e和7f的聯(lián)苯基團(tuán)上可修飾空間較大，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

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Synthesis and Biological Activities of Novel GPR40 Agonists

HUANG Jing1,2，GUO Bin2，ZHOU Xian-li1*

(1. School of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China;

2. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

Abstract：Methyl 2-{6-[4-(tert-butyldimethylsilyloxy)but-2-ynyloxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl}acetate(3) was prepared by protection of 2-butyne-1,4-diol with tert-butyldimethylsilyl chloride, then Mitsunobu reaction with methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate. Six novel benzo-dihydrofuran derivatives(7a~7f) were synthesized by deprotection, Mitsunobu reaction with phenol derivatives and hydrolysis from 3. The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-EI-MS. The activities of 7a~7f were tested in GPR40-transfected HEK293 cells. The results showed that 7a~7f all exhibited agonistic activities on GPR40, 7e and 7f were the most potent componds, with the EC50of 0.593 μmol·L-1and 0.596 μmol·L-1, respectively.

Keywords：2-butyne-1,4-diol； GPR40 agonist; benzo-dihydrofuran derivative； synthesis; biological activity

中圖分類(lèi)號(hào)：O626.5； R914.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.01.15057

作者簡(jiǎn)介：黃晶(1990-)，男，漢族，湖南岳陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事藥物化學(xué)研究。 E-mail: hj0706@163.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2140222)

收稿日期：2015-02-10;

修訂日期：2016-11-03