呂傳奇，廉治剛，董 斌，趙永順，白景陽，陳正昊，李 俊

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116011)

綜 述 doi:10.11724/jdmu.2016.06.22

無功能垂體大腺瘤診療進(jìn)展

呂傳奇，廉治剛，董 斌，趙永順，白景陽，陳正昊，李 俊

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116011)

垂體無功能腺瘤缺乏典型的臨床癥狀，在臨床中很難及時(shí)發(fā)現(xiàn)，往往因?yàn)榫薮蟮拇贵w腺瘤出現(xiàn)壓迫和侵襲癥狀而被臨床醫(yī)生診斷。無功能垂體大腺瘤的治療首選手術(shù)治療，根據(jù)腺瘤的解剖部位及影像學(xué)檢查結(jié)果，選擇最佳的手術(shù)方式。由于手術(shù)難度大，全切率低，復(fù)發(fā)率高，通常需要術(shù)后輔助相關(guān)藥物和放射治療，以期達(dá)到最佳治療效果。本文對無功能垂體大腺瘤的診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

無功能；垂體大腺瘤；診斷；手術(shù)治療

垂體瘤屬于顱腦常見的腫瘤之一，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，醫(yī)學(xué)的診斷水平得到了前所未有的提高，人們對于自己的身體健康意識逐年提高，越來越多的垂體瘤患者被發(fā)現(xiàn)，在尸體解剖中約占10%，發(fā)病率占顱腦腫瘤的10%左右。根據(jù)腫瘤是否影響激素的分泌水平分為功能性以及非功能垂體腺瘤。根據(jù)腫瘤的大小分為垂體微腺瘤(腫瘤直徑<1 cm)、垂體大腺瘤(腫瘤直徑位于1～4 cm之間)、垂體巨大腺瘤(直徑≥4 cm)。而侵襲性和非侵襲性是根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為進(jìn)行分類[1-2]。所以，無功能垂體大腺瘤，是指臨床中未表現(xiàn)出激素相關(guān)的癥狀，血清中激素水平處于正?；虻陀谡Ｋ降闹睆?1 cm的垂體腺瘤。本文針對臨床中這一類型腫瘤的診斷和治療進(jìn)行了相關(guān)研究和分析，綜述如下。

1 無功能垂體大腺瘤的診斷

1.1 臨床癥狀(占位效應(yīng))

由于無功能垂體腺瘤無法體現(xiàn)出激素相關(guān)癥候群，缺乏明顯的相關(guān)臨床癥狀，當(dāng)腫瘤繼續(xù)生長為大或巨大垂體瘤時(shí)，會(huì)壓迫垂體周圍的神經(jīng)組織，引起相關(guān)癥狀，如視力視野的改變、垂體功能低下等等。由于垂體的特殊解剖結(jié)構(gòu)，巨大的垂體腺瘤會(huì)出現(xiàn)占位效應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙[3]。(1)垂體大腺瘤的典型視力視野障礙時(shí)雙顳側(cè)偏盲，原因是視交叉受壓，也會(huì)出現(xiàn)其他視力視野的改變，如視力減退、不同象限的偏盲[4]。(2)垂體下丘腦功能低下：下丘腦位于垂體后方約10 mm，當(dāng)垂體柄和下丘腦受到腫瘤的壓迫后，出現(xiàn)生理功能障礙，功能低下，出現(xiàn)尿崩癥。而精神癥狀通常是由于腫瘤侵襲到周圍的顳葉，也可能出現(xiàn)嗅覺的改變，皮層異常放電可引起癲癇癥狀。(3)頭痛頭暈，主要是由于硬膜及鞍隔受壓引起，嚴(yán)重時(shí)可侵襲到顱底硬膜和三叉神經(jīng)，引起顳額部及眼眶周圍疼痛，呈間斷性。如果腫瘤向第三腦室擴(kuò)大生長，堵塞腦室通路，引起腦積水，顱內(nèi)壓增高，頭部出現(xiàn)劇烈的脹痛感。研究發(fā)現(xiàn)，硬膜會(huì)隨著生長激素的大量釋放而增生，形成牽拉，導(dǎo)致顱腦頑固性持續(xù)性疼痛。(4)當(dāng)腫瘤侵襲到海綿竇的時(shí)候，可累及到Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ顱神經(jīng)，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)的麻痹癥狀。壓迫或侵襲包裹顱內(nèi)動(dòng)脈，出現(xiàn)腦血管疾病，肢體肌力、感覺異常、語言障礙等等。更大的垂體腺瘤可壓迫腦干等中顱窩神經(jīng)組織，出現(xiàn)交叉性麻痹，昏迷等典型的腦干癥狀。(5)腫瘤卒中：無論垂體大腺瘤還是微腺瘤，都會(huì)引起卒中，發(fā)病時(shí)出現(xiàn)惡心嘔吐，頭痛頭暈，甚至昏迷。

1.2 影像學(xué)診斷

診斷主要依據(jù)CT和MRI，可見鞍區(qū)占位性病變，呈現(xiàn)出延遲均勻的強(qiáng)化病灶，腫瘤位于蝶鞍內(nèi)呈球形，垂體柄出現(xiàn)偏移，抬高鞍隔，骨質(zhì)受到壓迫吸收破壞等，如腫瘤出現(xiàn)侵襲，在MRI中主要表現(xiàn)出腫瘤侵及鼻竇鼻腔、額顳葉、海綿竇以及硬膜或蛛網(wǎng)膜下腔。臨床應(yīng)用中，主要根據(jù)Hardy兩型五級標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤進(jìn)行分級。兩型包括局限性和侵襲性。其中一級(微腺瘤)和零級(直徑<4 cm的腺瘤無法在CT中發(fā)現(xiàn)診斷)屬于局限性，而二級(腫瘤直徑>1 cm且形成擴(kuò)大不對稱的蝶鞍區(qū))、三級(腫瘤直徑>2 cm且出現(xiàn)被侵蝕的鞍底骨質(zhì)現(xiàn)象)和四級(腫瘤直徑>4 cm且出現(xiàn)腫瘤彌漫性的侵襲周圍組織)屬于侵襲型。根據(jù)腫瘤相對于海綿竇的位置，采用Knosp標(biāo)準(zhǔn)將垂體瘤分為5級[5-7]。

1.3 分子生物診斷

主要針對于侵襲性無功能大腺瘤：(1)PTTG(垂體腺瘤轉(zhuǎn)化基因)：PTTG可在具有較高侵襲性腫瘤中高表達(dá)，證明對于侵襲腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，目前基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)在消化道、甲狀腺、垂體侵襲性腫瘤中存在。多數(shù)研究者認(rèn)為，PTTG促進(jìn)垂體瘤的發(fā)生發(fā)展與微血管的形成有關(guān)[8-9]。(2)nm 23基因：屬于抑癌基因，能夠通過阻斷G蛋白介導(dǎo)的生長信號的傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤的生長，降低腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲能力，有報(bào)道顯示，nm 23基因在非侵襲性垂體腺瘤中表達(dá)降低，也可預(yù)測腫瘤預(yù)后[10]。(3)Survivin基因：通過抑制調(diào)亡相關(guān)基因caspase-3以及caspase-7的生物學(xué)活性產(chǎn)生作用，在侵襲性垂體大腺瘤中高表達(dá)[11]。(4)研究發(fā)現(xiàn)Gal-3基因、HMGA、MMp-2等也與垂體大腺瘤的發(fā)生相關(guān)[12-14]?？傊?，因?yàn)闊o功能垂體大腺瘤的侵襲性往往較高，所以分子生物指標(biāo)可以作為較早期的垂體大腺瘤的篩查依據(jù)。

2 無功能垂體大腺瘤的治療

2.1 手術(shù)治療

包括經(jīng)顱手術(shù)和經(jīng)蝶入路手術(shù)，輔助相關(guān)新型設(shè)備技術(shù)。

2.1.1 經(jīng)顱手術(shù)：適用于：(1)大腺瘤因鞍隔形成束腰樣改變，嚴(yán)重壓迫視交叉，且腫瘤大部位于鞍上。(2)腫瘤位于顱中窩的部分大于位于鞍內(nèi)的大小。(3)如果鞍內(nèi)存在其他腫瘤，需要經(jīng)顱手術(shù)單次全切。(4)經(jīng)蝶手術(shù)無法實(shí)現(xiàn)腫瘤切除的。經(jīng)顱手術(shù)包括傳統(tǒng)手術(shù)和新型開發(fā)術(shù)式兩種。傳統(tǒng)手術(shù)方式：(1)顳葉入路：無功能垂體大腺瘤向鞍旁發(fā)展，或者腫瘤向視交叉后方生長，占大部分。(2)額葉入路：傳統(tǒng)手術(shù)方式常用，巨大腺瘤主體部分向鞍上生長，嚴(yán)重壓迫視交叉產(chǎn)生視力障礙，此入路能夠使臨床醫(yī)師開闊手術(shù)視野。(3)蝶骨翼入路：適用于侵襲海綿竇或者視交叉后方發(fā)展的大腺瘤，此術(shù)式需要術(shù)者具備完善的顱底解剖知識，否側(cè)容易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，如動(dòng)靜脈損傷，視神經(jīng)損傷等等。新型手術(shù)方式主要是在手術(shù)方式和手術(shù)入路基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，包括：(1)額下硬膜外入路：適用于巨大垂體腺瘤向鼻竇和斜坡生長，能夠術(shù)中暴露顱底的中部區(qū)域。(2)眶額和額蝶聯(lián)合入路：手術(shù)中視野開闊，但是如果腫瘤不是巨大型盡量不要進(jìn)行此種手術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷極大，術(shù)后出現(xiàn)顱內(nèi)感染、腦脊液漏等并發(fā)癥。(3)海綿竇硬膜外聯(lián)合入路：在經(jīng)額手術(shù)切除腫瘤或者經(jīng)蝶入路后，巨大垂體瘤復(fù)發(fā)，可采用此術(shù)式，Dolenc于1997年首次開展，術(shù)中腫瘤確切率高并發(fā)癥出現(xiàn)概率低。(4)改良冠狀開口入路：適用于具有侵襲性的巨大垂體腺瘤。(5)翼點(diǎn)改良入路：相比于經(jīng)額入路，其優(yōu)勢在于距離腫瘤病灶近，術(shù)中術(shù)野暴露清晰開闊，利于術(shù)者操作顯微鏡，可避免嗅神經(jīng)、神交叉的損傷，利于徹底切除腫瘤，適用于視交叉前置型巨大垂體腺瘤。所以，臨床中需要根據(jù)大腺瘤的生長方式與腫瘤侵襲的位置選擇合適的手術(shù)路徑，達(dá)到事半功倍的效果。

2.1.2 經(jīng)蝶入路垂體大腺瘤切除術(shù)[14-15]：相比于傳統(tǒng)的經(jīng)顱手術(shù)，創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并發(fā)癥少，得到臨床廣泛認(rèn)可與應(yīng)用。適用于：(1)雖向鞍上發(fā)展但不成束腰樣的垂體大腺瘤，影像學(xué)顯示出腫瘤并未向鞍旁侵襲性生長，且腫瘤的質(zhì)地可通過影像學(xué)術(shù)前估計(jì)，松軟者最佳。(2)垂體大腺瘤向竇內(nèi)生長，伴有腦脊液漏的患者。(3)垂體大腺瘤位于視交叉前方，腫瘤卒中不伴有顱內(nèi)出血或SAH者。(4)不能耐受經(jīng)顱手術(shù)者。其中經(jīng)鼻前庭-鼻中隔-蝶竇入路相比于其他傳統(tǒng)的經(jīng)蝶入路手術(shù)，優(yōu)勢明顯，大大降低了手術(shù)時(shí)間和手術(shù)創(chuàng)面，減少了感染幾率，適用于垂體大腺瘤無明顯向周圍侵襲，術(shù)野要求低的患者。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，臨床醫(yī)師對經(jīng)蝶手術(shù)入路方式進(jìn)行了改進(jìn)。通過切除蝶竇上部的篩骨，充分顯露出海綿竇和鞍上區(qū)，暴露位于此區(qū)的垂體大腺瘤，大大拓展了傳統(tǒng)經(jīng)蝶術(shù)式的局限性，降低了經(jīng)顱手術(shù)切除海綿竇及鞍上區(qū)的垂體大腺瘤風(fēng)險(xiǎn)，安全且損傷小。隨著醫(yī)療器械的發(fā)展，經(jīng)蝶入路通過內(nèi)鏡技術(shù)的輔助，為術(shù)中全切垂體大腺瘤錦上添花，相比于傳統(tǒng)顯微鏡經(jīng)鼻蝶竇入路，利用天然的生理通道，無需損傷鼻黏膜，術(shù)中將少了牽開器的使用，術(shù)后不用填塞紗條，減少患者的痛苦，提高生活質(zhì)量。最主要的優(yōu)點(diǎn)是內(nèi)鏡能夠看到顯微鏡無法觸及的地方，利于腫瘤全切。

2.1.3 神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)輔助技術(shù)：在盡量保證蝶竇入路和經(jīng)顱手術(shù)安全副損傷小的基礎(chǔ)上，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)，能夠適時(shí)的、準(zhǔn)確的評估手術(shù)進(jìn)展及腫瘤的術(shù)中情況[16-18]。隨診顯微外科的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)得到普及，發(fā)展迅速，其優(yōu)點(diǎn)為：減少因術(shù)野的障礙因素導(dǎo)致鼻黏膜、鼻中隔的損害，避免術(shù)后嗅覺的改變；術(shù)中，對于腫瘤周圍的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)適時(shí)的觀察，減少術(shù)后并發(fā)癥，腫瘤全切；創(chuàng)傷小，術(shù)后患者恢復(fù)迅速。但是，制約其發(fā)展的因素為：目前臨床中各級醫(yī)院缺乏專業(yè)的內(nèi)鏡操作技術(shù)人才，專業(yè)的培訓(xùn)機(jī)構(gòu)不完善。

無功能垂體大腺瘤的治療首選手術(shù)治療，根據(jù)垂體大腺瘤的解剖部位及影像學(xué)的檢查結(jié)果，為每一位患者制定個(gè)體化治療方案，選擇最佳的手術(shù)方式，采用現(xiàn)代手術(shù)器械顯微鏡、內(nèi)鏡等，以損傷小的代價(jià)可換取最佳的治療效果。

2.2 藥物治療

(1)DA(多巴胺受體激動(dòng)劑)：常用的多巴胺受體激動(dòng)劑包括溴隱亭、喹高利特、卡麥角林等，可能的機(jī)制是多巴胺受體的五個(gè)亞型之一D2R能夠抑制G蛋白的生物學(xué)作用，cAMP聚集不能，研究發(fā)現(xiàn)D2R在無功能腺瘤中的表達(dá)高，有學(xué)者應(yīng)用卡麥角林治療13例垂體大腺瘤，1年后發(fā)現(xiàn)有7例患者的腫瘤的體積縮小至少10%，9例視力視野障礙的患者中有2例得到改善，而且在治療期間，并未發(fā)現(xiàn)藥物的副作用。同樣，應(yīng)用卡麥角林也得到相似的效果[19]。喹高利特屬于新型DA藥物，Colao A等[20]應(yīng)用喹高利特治療10例無功能垂體大腺瘤，1年后泌乳素全部下降，2例腫瘤體積縮小。Nobds等[21]利用5年時(shí)間對10例無功能垂體大腺瘤應(yīng)用CV，激素水平下降明顯。更多的臨床試驗(yàn)顯示，隨著DA類藥物的使用時(shí)間的延長，腫瘤體積縮小的可能性越大。(2)SSA(生長抑素類似物)：無功能腺瘤的細(xì)胞膜上存在生長抑素受體，類似于生長激素型垂體腺瘤，短效藥物奧曲肽和長效藥物蘭樂肽為代表，藥物通過結(jié)合受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶的生物學(xué)功能，達(dá)到期望的治療效果，降低IGF-1和血清中GH激素水平，抑制腫瘤的生長，甚至縮小腫瘤的體積。同溴隱亭藥物不用，術(shù)前應(yīng)用此類藥物能夠讓腫瘤軟化，術(shù)中切除腫瘤容易，減少手術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)。對于存在手術(shù)禁忌證的患者，可口服這類藥物，對于生長激素腺瘤引起的頭痛，此類藥物也有一定的療效[22]。(3)生長抑素-多巴胺的嵌合配體：近年來此種類型藥物得到了臨床及基礎(chǔ)的關(guān)注，二者相互協(xié)同，共同發(fā)揮作用，F(xiàn)lorioT等[23]應(yīng)用嵌合分子BIM-23A760、CAB、OCT作用于無功能型垂體瘤原代細(xì)胞，抑制細(xì)胞增殖。(4)替莫唑胺：主要運(yùn)用在膠質(zhì)瘤患者的治療中，近年來，越來越多的學(xué)者嘗試運(yùn)用替莫唑胺治療垂體瘤，具有一定的臨床效果。替莫唑胺的作用機(jī)制主要是DNA甲基化，研究證明，侵襲性垂體通過替莫唑胺的治療，可以縮小腫瘤的體積，減低激素水平，減少腫瘤復(fù)發(fā)率。對于侵襲性無功能垂體大腺瘤具有治療價(jià)值[24]。(5)其他藥物：依維莫司具有一定的抗腫瘤作用，目前只在大鼠垂體瘤模型以及基礎(chǔ)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證，能夠抑制垂體瘤細(xì)胞的生長，可能的機(jī)制是降低下游靶點(diǎn)P70S6K的磷酸化水平。納巴霉素與依維莫司同類，也具有抑制腫瘤發(fā)生的作用[25]。IFN(干擾素)能夠抑制細(xì)胞的增生分化，有研究通過IFN作用于垂體瘤細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)具有抑制腫瘤生長的功能，可能的機(jī)制是調(diào)劑激素軸的作用，影響內(nèi)分泌激素的分泌，作用于腫瘤。(6)聯(lián)合應(yīng)用上述藥物，相互協(xié)同，產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制腫瘤生長的作用。

2.3 放射治療

通常在大腺瘤或者是侵襲性大腺瘤，術(shù)中殘留，術(shù)后需要放射輔助治療。目前單純的放射治療，是指立體定向放射治療(X-刀,γ-刀)，前提是腫瘤定位準(zhǔn)確，控制放射劑量，否則出現(xiàn)垂體功能的損傷以及垂體周圍神經(jīng)組織的損傷，并發(fā)癥難以治療。遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括腦壞死和繼發(fā)顱內(nèi)腫瘤[26]。

綜上所述，無功能的垂體大腺瘤治療需要患者和臨床醫(yī)師共同努力，早期診斷，早期預(yù)防，早期治療。對于手術(shù)治療的患者，選擇合適的手術(shù)方式，結(jié)合先進(jìn)的顯微外科手術(shù)技術(shù)及儀器，盡量術(shù)中全切，侵襲性無功能垂體大腺瘤因很難做到手術(shù)全切，且復(fù)發(fā)率高，所以需要術(shù)后輔助相關(guān)藥物和放射治療技術(shù)，以期達(dá)到最佳治療效果。對于無功能性垂體大腺瘤，多數(shù)學(xué)者主張采用包括手術(shù)、放療、藥物治療在內(nèi)的綜合治療措施。相信隨著醫(yī)療水平及基礎(chǔ)研究的發(fā)展，無功能垂體大腺瘤會(huì)得到更好的治療前景。

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Progress in diagnosis and treatment of non-functioning pituitary macroadenoma

LV Chuan-qi, LIAN Zhi-gang, DONG Bin, ZHAO Yong-shun, BAI Jing-yang, CHEN Zheng-hao, LI Jun

(DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

It’s difficult for early diagnosis of non-functioning pituitary adenoma clinically because of lacking of typical clinical symptoms. They are usually detected only when symptoms associated with compression and invasion appear. At present, surgery is the first-line treatment for non-functioning pituitary macroadenoma. It has been shown that appropriate surgical approach combined with advanced microscopic surgery technology and instruments contributes to total resection of tumors, and patients with invasive non-functional pituitary large adenoma need adjuvant chemotherapy and postoperative radiotherapy due to high recurrence rate and difficulty of total removal. In this paper, we will review the diagnosis and treatment of non-functioning pituitary macroadenoma.

non-functioning；pituitary macroadenoma；diagnosis；surgical treatment

呂傳奇(1987-)，男，黑龍江大慶人，碩士研究生。E-mail：809958843@qq.com

李 俊，醫(yī)師。E-mail：pulandianlijun_2007@126.com

R651.1+3

A

1671-7295(2016)06-0611-05

呂傳奇，廉治剛，董斌，等.無功能垂體大腺瘤診療進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(6)：611-615.

2016-04-27；

2016-10-24)