楊　明，彭　煜，朱文靜

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 泌尿科，上海 200437)

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miRNAs表達在前列腺癌中的研究進展

楊明，彭煜，朱文靜

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 泌尿科，上海 200437)

[摘要]前列腺癌(PCa)是男性泌尿系最常見的惡性腫瘤之一，微小RNA(miRNA)是一類長度約為22個核苷酸，研究發(fā)現(xiàn) miRNA 與 PCa 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，多種miRNA在PCa中表達異常。本文通過近5年miRNA在PCa中的異常表達以及與雄激素相關(guān)性進行綜述，并闡述miRNA在PCa診斷及療效判斷中的應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞]微小RNA；前列腺癌；雄激素

[引用本文]楊明，彭煜，朱文靜.miRNAs表達在前列腺癌中的研究進展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(3)：302-306.

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是一個多病因且復(fù)雜的常見病,是威脅男性健康的常見腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在美國和歐洲國家的男性惡性腫瘤中位居第二位[1-2]。2008年全球PCa新增患病人數(shù)98萬，新增死亡人數(shù)25萬人；到2030年全球PCa的患病人數(shù)可能新增170萬人，新增死亡人數(shù)49萬人，而且隨著人口老年化的進程，這些數(shù)字都會逐年增長[3]。PCa在中國發(fā)病率也有逐年增加的趨勢，其發(fā)病率已躍居男性泌尿、生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第三位，有統(tǒng)計顯示在中國被確診為PCa的患者中75%已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，而25%～50%的患者存活期不超過5年，因此早期診斷和早期治療是關(guān)鍵[4]。微小RNA(miRNA，microRNA)是小型遺傳保守性非編碼單鏈RNAs，miRNA能夠通過與靶基因mRNA3′端非翻譯區(qū)(3′-untranslated region,3′-UTR)堿基完全或不完全互補結(jié)合，引起靶基因信使RNA(mRNA)降解或者抑制翻譯，從而在細胞基本代謝、分化、增殖、存活、死亡的過程中扮演著基因表達調(diào)控因子的角色[5-7]。近年來在前列腺癌的研究過程中，有越來越多的證據(jù)表明miRNA在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著重要的作用，為能夠找到一個或多個對前列腺癌具有診斷和靶向治療意義的特異性物質(zhì)提供可能，顯示出了誘人的前景。自2005年Lu等[8]第一次探討miRNA與PCa發(fā)生和轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機制以來,miRNA已成為PCa診療基礎(chǔ)研究中的熱點,并取得許多研究進展,本文現(xiàn)將其綜述如下。

1miRNA在PCa中異常表達

1.1PCa發(fā)生過程中的miRNA表達

miRNA-126通過調(diào)節(jié)SOX(Sry-related high mobilit y group box)而誘使癌細胞增殖；miRNA-149促進癌細胞發(fā)展和轉(zhuǎn)移[9-10]。Fujii等[11]整合以上信息，通過實時定量聚合酶鏈式反應(yīng)(qRT-TPCR)分析PC3中miRNA的表達情況，檢測發(fā)現(xiàn)miRNA-126、miRNA-149、miRNA-331-3p、miRNA-148a、miRNA-345和 miRNA-30d 表達提高了20～30倍，在隨后培養(yǎng)的LNCaP細胞中阻斷以上6種miRNA，發(fā)現(xiàn)只有阻斷miRNA-126、149，SOX2、NANOG和 Oct4表達顯著增加，其它都無此效應(yīng)，從而得出miRNA-126、149在PCa中可能有誘發(fā)作用。有研究顯示miR-21和 miR-221 在早期 PCa 中也顯著增高[12]。Kneitz 等[13]認為miR-221可作為 PCa 預(yù)后的獨立預(yù)測因子。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-221通過STAT1/STAT3介導(dǎo)激活JAK/STAT信號通路，從而調(diào)控PCa細胞生長、侵襲和凋亡，并且抑制SOCS3和IRF2 等癌基因的表達。有細胞實驗發(fā)現(xiàn)miRNA-181的過度表達可以促進LNCaP增殖，另外還發(fā)現(xiàn)miRNA-181高表達促使裸鼠種植LNCaP腫瘤細胞增殖，并觀察到miRNA-181發(fā)揮以上作用是通過調(diào)節(jié)先天性腎上腺萎縮相關(guān)的基因-1(Dosage-sensitive sexreversal，adrenal hypoplasiacongelutal，critical regionon the X chromosome gene-1,DAX-1)的3′-UTR抑制DAX-1在翻譯水平的表達來實現(xiàn)的[14]。miRNA-181通過抑制DAX-1翻譯水平的表達，而間接激活雄激素受體的轉(zhuǎn)錄過程，促進癌細胞的增殖。有報道稱在PCa中miRNA-145表達下調(diào)，表明miRNA-145可能對PCa具有相關(guān)調(diào)節(jié)作用。He等[15]分別在正常前列腺細胞(RWPE-1)、LNCaP細胞中進行實驗,發(fā)現(xiàn)在RWPE-1中miR-145通過結(jié)合作用在前列腺癌基因表達標記 1(prostate cancer gene expression marker1,PCGEM1)(983-1004 bp)位點發(fā)生調(diào)節(jié)作用；而在LNCaP細胞中，發(fā)現(xiàn)PCGEM1的表達和miRNA-145的表達具有負性調(diào)節(jié)作用。Amir 等[16]發(fā)現(xiàn) miR-125b 在 PCa 中高表達，尤其是在 PCa 轉(zhuǎn)移的患者中，其可能機制是 miR-125b可調(diào)控致癌基因 P14(ARF) /Mdm2 信號，通過抑制 P53 凋亡通路刺激PCa 細胞增殖。綜上所述，這些miRNA高表達導(dǎo)致 PCa 的發(fā)生，通過下調(diào)其表達，降低了PCa細胞的增殖。

1.2PCa轉(zhuǎn)移過程中的miRNA表達

相對于正常組織，有些 miRNA的表達水平在腫瘤組織中發(fā)生明顯下調(diào)或缺失。在PCa組織中，致癌基因TPD52的mRNA和蛋白質(zhì)水平都顯著提高[17]。Goto等[18]發(fā)現(xiàn)miRNA-224在PCa組織中表達顯著下調(diào)，而在PCa細胞中恢復(fù)miRNA-224的表達后，發(fā)現(xiàn)癌細胞的遷徙和侵襲顯著下降，并觀察到miRNA-224發(fā)揮上述作用是通過調(diào)節(jié)致癌基因TPD52來實現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)PCa患者存在miR-34c表達缺失[19]。表明miR-34c在抑制PCa 的侵襲、遷移以及遠處轉(zhuǎn)移中起重要作用。Zhang等[20]認為miRNA-143通過抑制KRAS在PCa的增殖、遷徙、化療敏感性方面發(fā)揮著重要的作用。Fan等[21]在此基礎(chǔ)之上進行了體內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)miRNA發(fā)揮這些作用是通過作用于纖連蛋白III型域-3B(Fibronectin type III domain containing 3B，F(xiàn)NDC3B)靶點實現(xiàn)的，F(xiàn)NDC3B具有調(diào)節(jié)細胞運動性的作用,在體內(nèi)外阻斷miRNA-143的表達，同時發(fā)現(xiàn)FNDC3B蛋白質(zhì)表達增加而FNDC3B的mRNA的表達未見增加。Sun等[22]發(fā)現(xiàn)在最初PCa組織中miRNA-23b/-27b比鄰近正常的組織升高了2.8倍，卻比出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的癌組織低了3.2倍，在17例樣本中超過15例的最初癌組織中miRNA-23b/-27b的表達低于轉(zhuǎn)移性癌組織。另有體外研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-23b/-27b具有抑制發(fā)生去勢抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer CRPC)細胞的遷徙與侵襲和促進癌細胞的凋亡，同時也發(fā)現(xiàn)miRNA-23b/-27b對癌細胞的增殖卻沒有任何的影響作用。并從以上結(jié)果推知miRNA-23b/-27b是對癌細胞的轉(zhuǎn)移而不是增殖起抑制作用[23]。在PCa的高級階段，轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGFβ1的含量異常增高，但是TGFβRI和RII卻異常降低，這直接說明TGFβ1不是由經(jīng)典的TGFβ1信號途徑合成，造成的直接后果是接受TGFβ1信號途徑刺激合成的miRNA發(fā)生紊亂，導(dǎo)致部分抑制PCa轉(zhuǎn)移的miRNA(miRNA143/145等)合成減少甚至中斷，進而為PCa的轉(zhuǎn)移提供了有利條件[6]。miRNA-200b在PCa細胞中的表達能夠抑制上皮細胞向間葉細胞的轉(zhuǎn)變[24]。miRNA-205發(fā)揮抑制前列腺癌作用的途徑之一是下調(diào)蛋白激酶CE來達到抑制前列腺的上皮細胞向間葉細胞的轉(zhuǎn)變，上皮細胞向間葉細胞的轉(zhuǎn)變是惡性增生轉(zhuǎn)移的主要原因之一。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞誘導(dǎo)上皮細胞向間葉細胞轉(zhuǎn)變的過程中miRNA-205的表達受到抑制，而上皮細胞過多的向間葉細胞轉(zhuǎn)變時，機體的自噬系統(tǒng)就會將其清除，維持平衡，但miRNA-205的表達丟失，對機體的自噬環(huán)境帶來了消極影響，促使上皮細胞獲得間葉表型而轉(zhuǎn)變成間葉細胞[25-26]。由此可知，miRNA-205具有穩(wěn)定機體自噬系統(tǒng)的作用,調(diào)節(jié)上皮細胞向間葉細胞的轉(zhuǎn)變。

2miRNA與雄激素調(diào)節(jié)

雄激素在PCa發(fā)生、發(fā)展中起著決定性作用。Jalava等[27]研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)控雄激素的miRNA有miRNA-21、miRNA-32、miRNA-99a、miRNA-99b、miRNA-148a、miRNA-221和miRNA- 590-5p 7種，這7種miRNA在良性前列腺增生與PCa患者中的表達存在顯著差異，其中miRNA-32已被證明可減少腫瘤細胞凋亡，miRNA-148a的表達增強可導(dǎo)致腫瘤細胞擴散。由于前列腺癌具有典型的雄激素敏感性，晚期前列腺癌多采用手術(shù)或藥物雄激素剝奪療法，多數(shù)初次接受雄激素剝奪后治療有效，但經(jīng)過中位時間14～30個月，幾乎所有患者都將發(fā)展為激素非依賴性前列腺癌。激素非依賴性前列腺癌一直是臨床治療的難點，也是研究的熱點，進一步治療措施的選擇是世界性的難題。研究顯示激素敏感型和抵抗型細胞株有不同的miRNA表達譜，與激素抵抗型細胞株P(guān)C3相比，在激素敏感型PCa細胞株LN-CAP細胞中miRNA-200c，miRNA-195，幾個miRNA-17家族成員均高表達，相反，miRNA-10a，miRNA-27b，miRNA-211，miRNA-222 和miRNA-210低表達。抑癌基因miRNA-146a，相對于激素依賴性PCa細胞株，miRNA-146a在非激素依賴PCa中顯著低表達,將其導(dǎo)入PC3細胞中，發(fā)現(xiàn)細胞增殖、浸潤和惡性變受到抑制，表明miRNA-146a在透明質(zhì)烷(hyaluronan,HA)/Rho相關(guān)激酶1(Rho-associated kinases，ROCK1)介導(dǎo)的雄激素依賴的PCa變中起到腫瘤抑制基因的作用[28]。He等[29]的細胞研究，PC3 細胞系中研究發(fā)現(xiàn)，p73基因和miRNA-200b-3P均下調(diào)，若上調(diào)p73或者miRNA-200b-3P則會導(dǎo)致雄激素非依賴性PCa細胞增殖加快。Cao等[30]研究發(fā)現(xiàn)，外源 miRNA-101能降低PC3的侵襲能力，抑制LNCaP細胞的轉(zhuǎn)移。劉劍新等[31]在此基礎(chǔ)上行進一步研究發(fā)現(xiàn):miRNA-101可以抑制LNCaP細胞的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶同源序列2增強子(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)的表達，減少EZH2蛋白產(chǎn)生，抑制PCa的發(fā)生發(fā)展，具有成為前列腺癌生物治療靶點的可能。姚翀等[32]通過設(shè)計基因給藥系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了大幅提高基因進入細胞的效率外， 還具備提高基因表達的性質(zhì)，miRNA-15a和miRNA-16-1的表達對PC3細胞中的CyclinD1、Bcl-2和Wnt3a具有抑制作用。因此，可以通過阻滯這3種蛋白的表達來實現(xiàn)抑制PC3細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。越來越多的臨床和實驗數(shù)據(jù)表明雄激素非依賴性 PCa體內(nèi)的miRNA在侵襲、遷移、擴增中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3miRNA在PCa診斷及療效判斷中的應(yīng)用前景

3.1miRNA在PCa診斷中的應(yīng)用

目前PCa的診斷過程中雖然有直腸指檢、超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸多點活檢、影像學(xué)以及前列腺特異性抗原(Prostate-specific antigen PSA)等腫瘤標記物檢測，但這些檢測仍然缺少特異性，這些方法的檢測都有各自的優(yōu)缺點，這就會造成漏診、誤診的可能，并且還會給患者帶來相應(yīng)的損傷和痛苦。為了解決以上問題，就必須找到對PCa的診斷具有特異性更強的物質(zhì)。Watahiki等[33]通過qRT-PCR分析發(fā)現(xiàn)CRPC患者對比PCa患者血漿中的miRNA有63個高表達和4個低表達，并證實miRNA具有區(qū)分局限性PCa和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(Metastatic castration-resistant prostate cancer mCRPC)的潛在生物標志作用。有研究在人的血漿實驗中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合miRNA-30c、miRNA-141、miRNA-375、let-7c和PSA比單獨的PSA在PCa診斷中作為非侵入性生物標志物具有更好是優(yōu)勢[7]。Mattie等[34]通過采用更加靈敏的手段對miRNA表達進行檢測，在臨床小樣本中發(fā)現(xiàn)更多新穎的miRNA生物標志物,從而實現(xiàn)在臨床小樣本的情況下對疾病的準確診斷，增加臨床的可行性和安全性。

3.2miRNA在PCa療效判斷中的應(yīng)用

Gonzales等[35]發(fā)現(xiàn)外周血中miRNA-141在PCa轉(zhuǎn)移患者中藥物治療的效應(yīng)與傳統(tǒng)PCa的檢測指標(LDH、PSA、血循環(huán)中癌細胞數(shù)量)相比有相似的臨床有效生物標志物作用，而且miRNA-141與其他指標的變化有很高的相關(guān)性。Morii等[36]確定了8種 miRNA 的表達下調(diào)，其下調(diào)可影響放療效果，并將3個代表性的miRNA插入3′-UTR人工靶序列，人工靶序列與輻射敏感的順式作用元件結(jié)合，提高了放療效果。張海梁[37]對多西他賽化療抵抗和敏感的雄激素抵抗性前列腺癌患者的研究者中，發(fā)現(xiàn)血清miR-21表達對多西他賽抵抗患者明顯高于對多西他賽化療敏感的患者，提示miRNA 表達譜可以用于預(yù)測化療藥物的敏感性。ERG蛋白是腫瘤標志物，其高表達是腫瘤復(fù)發(fā)的原因，研究中發(fā)現(xiàn)，下調(diào)miRNA-145的表達使大多數(shù)ERG非編碼區(qū)表達增加，從而導(dǎo)致ERG蛋白表達增加，說明原癌基因ERG是miRNA-145在PCa的一個作用靶點。

4結(jié)語

miRNA是目前PCa研究的熱點，其基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用前景廣闊，為人類PCa研究提供了新的思路，開創(chuàng)了新的領(lǐng)域。到目前為止，大約有1000種人類miRNAs已經(jīng)被認識，超過50%的人類miRNA基因位于染色體上，在腫瘤的發(fā)展過程中這些基因發(fā)生放大、缺失、易位等改變。進一步探究這些miRNA的靶點、明確其復(fù)雜調(diào)控機制及miRNA與雄激素的調(diào)節(jié)關(guān)系對臨床PCa的診斷、治療及延長患者生存時間有十分重要的意義，是PCa研究領(lǐng)域新的希望與挑戰(zhàn)，但目前的研究還處于初級階段，需要更進一步的臨床和實驗探索和研究。

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基金項目：上海市中西醫(yī)結(jié)合重點病種建設(shè)項目(zxbz2012-02)；上海市高級中西醫(yī)結(jié)合人才培養(yǎng)項目(ZYSNXD012-RC-ZXY013)；上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院科研項目(2013kjyy08)

作者簡介：楊 明(1990-)，男，安徽馬鞍山人，碩士研究生。E-mail：ymlm1008@sina.com 通信作者：彭 煜，主任醫(yī)師。E-mail:drypeng@sina.com

doi:綜述10.11724/jdmu.2016.03.22

[中圖分類號]R737.25

[文獻標志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)03-0302-05

(收稿日期：2015-12-20；修回日期：2016-05-20)

miRNAs expression and prostate cancer

YANG Ming, PENG Yu, ZHU Wen-jing

(DepartmentofUrology，YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200437,China)

[Abstract]Prostate cancer (PCa) is the most common malignant tumor of the male urinary system. MicroRNAs (miRNAs) are a class of small RNAs about 22 nucleotides in length. Researchers have found a close relationship between miRNA and PCa occurrence and development. Abnormal expression of a variety of miRNA have been reported in PCa. This article reviews the recent five years progress in miRNA abnormal expression in PCa and correlation with androgen related therapy to clarify miRNA application in PCa prospects.

[Key words]miRNA; prostate cancer; androgen