熊慧姊 許輝 陳文娟 史玉玲

黑素瘤相關(guān)通路及治療的新進(jìn)展

熊慧姊 許輝 陳文娟 史玉玲

黑素瘤的發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境因素如紫外線長(zhǎng)期照射有關(guān)。研究表明，黑素瘤的發(fā)生發(fā)展主要與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路和磷酸酰肌醇3激酶/蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路改變相關(guān)。相關(guān)的基因改變有：BRAF基因、NRAS基因、GNAQ基因和GNA11基因、C-kit基因、蘇氨酸蛋白激酶基因等。黑素瘤是皮膚侵襲性腫瘤，對(duì)于放療和化療均不敏感。針對(duì)黑素瘤發(fā)病機(jī)制的分子靶向治療發(fā)揮了重要的作用，包括免疫治療、基因治療以及針對(duì)腫瘤血供的治療。生物治療比傳統(tǒng)治療有更好的靶向性和特異性。

黑色素瘤；蛋白激酶類；信號(hào)傳導(dǎo)；分子靶向治療

作者單位：200072 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科（熊慧姊、許輝、陳文娟、史玉玲）；蘇州大學(xué)（熊慧姊）

黑素瘤是一種主要源于皮膚黑素細(xì)胞的惡性腫瘤，特點(diǎn)為高致死率、高轉(zhuǎn)移性以及對(duì)藥物治療的高耐藥性［1］。黑素瘤的發(fā)生發(fā)展是基因、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。全球每年有超過(guò)13萬(wàn)患者被診斷為黑素瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)病率最高的國(guó)家為澳大利亞與新西蘭［2］。臨床表現(xiàn)上，男性好發(fā)部位為軀干，女性發(fā)病部位以四肢為主。由于黑素瘤高的致死率以及持續(xù)增長(zhǎng)的患病率，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)展了黑素瘤發(fā)病機(jī)制的研究，與黑素瘤發(fā)病密切相關(guān)的分子相關(guān)通路有促分裂原活化蛋白激酶通路（MAPK通路)、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（AKT）通路、β 聯(lián)蛋白（β-catenin）和 WNT信號(hào)通路，RHO/RAC/other MAPK激酶信號(hào)通路，腺苷-3′，5′- 環(huán)化一磷酸（CAMP），D1/CDK4，Hedgedog通路等。傳統(tǒng)治療黑素瘤主要為手術(shù)治療、放療和化療，然而這些療法伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并對(duì)轉(zhuǎn)移性黑素瘤療效不佳［3］。因此，基于發(fā)病機(jī)制的靶向治療藥物至關(guān)重要。

1 黑素瘤發(fā)病機(jī)制相關(guān)通路的新進(jìn)展

1.1 BRAF、NRAS、GNAQ和 GNA11等相關(guān)基因突變：在黑素瘤發(fā)病機(jī)制中，70%～80%的BRAF突變體為 V600E，16%為 BRAF突變體 V600K，3%BRAF突變體為V600D/R。研究表明，單獨(dú)的BRAF突變并不能導(dǎo)致黑素瘤，因?yàn)樵诹夹院谒丶?xì)胞痣中，可伴隨BRAF突變。約16%BRAF突變型黑素瘤患者同時(shí)伴有腫瘤蛋白p53（Tp53）突變，BRAF突變伴有腫瘤蛋白p53突變主要與原發(fā)性皮膚型黑素瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而C-kit與NRAS突變主要與軀干型黑素瘤和黏膜型黑素瘤相關(guān)［4］。MEK突變最常見(jiàn)的MEK1P124S和MEK1E203K，與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）磷酸化相關(guān)。上述基因突變都與MAPK通路有關(guān)［5］。

20%的黑素瘤有NRAS癌基因的突變，MEK162是一種新的MEK抑制劑，可使20%NRAS基因突變陽(yáng)性的黑素瘤患者達(dá)到完全緩解［6］。MEK162與周期蛋白依賴性激酶4/6的組合治療正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)［7］。Knol等［8］收集 63 例處于晚期黑素瘤患者的組織和腫瘤細(xì)胞系，分別從PCR水平和蛋白水平測(cè)量BRAF、NRAS、C-kit癌基因的表達(dá)水平，結(jié)果表明，80%的樣本有NRAS和BRAF基因的突變。

80%葡萄膜黑素瘤患者伴隨GNAQ與GNA11突變，而在轉(zhuǎn)移性黑素瘤中，GNA11突變占據(jù)更重要的地位［9］。GNAQ與GNA11突變率主要在肢端黑素瘤增高［10］。GNAQ和GNA11可能通過(guò)RHO通路，與轉(zhuǎn)錄因子yap結(jié)合，調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)，從而影響黑素瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移［11］。在 Kim 等［12］的一項(xiàng)研究中，1例診斷為轉(zhuǎn)移性黏膜型黑素瘤的患者皮損中發(fā)現(xiàn)GNAQ基因的突變。

1.2 RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路：黑素瘤中，90%ERK被上游小分子RAS和RAF蛋白激活，ERK進(jìn)入黑素細(xì)胞核內(nèi)影響黑素細(xì)胞的異常增殖和凋亡。MAPK通路的上游，RTK系列分子蛋白改變，包括C-kit、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR)。C-kit是一種跨膜酪氨酸激酶受體，當(dāng)C-kit與其配體干細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合后，引起C-kit同源二聚體化及胞質(zhì)區(qū)的酪氨酸激酶活化，使得特定酪氨酸發(fā)生自磷酸化，通過(guò)MAPK、PI3K-AKT和JAK-STAT途徑的活化進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡。C-kit可以激活MAPK通路，PI3K-AKT通路和Janus激酶?jìng)鞲行盘?hào)以及STAT轉(zhuǎn)錄，維持正常黑素細(xì)胞的穩(wěn)定。4%的C-kit基因的異常擴(kuò)增與突變主要發(fā)生在肢端黑素瘤、黏膜型黑素瘤以及慢性日光性皮膚病中［13］。既往的多個(gè)研究表明［14］，C-kit在正常黑素細(xì)胞和良性色素痣中均有表達(dá)，在黑素瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中C-kit表達(dá)下降或丟失。EGFR是一種表皮生長(zhǎng)因子受體，廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或相關(guān)信號(hào)通路的異常改變，會(huì)引起黑素瘤等惡性腫瘤的發(fā)生。BRAF抑制劑耐藥的黑素瘤患者EGFR有異常升高，可能由于EGFR作為上游激活了 MAPK 通路和 PI3K/AKT通路［15-16］。PDGFR是皮膚惡性黑素瘤潛在作用的生長(zhǎng)因子，刺激腫瘤間質(zhì)和新血管生成，包括PDGF-AA、PDGF-alpha 受體、PDGF-BB 等［16］。

1.3 PI3K/PTEN/AKT（AKT）通路：約60%的黑素瘤患者有PI3K-AKT途徑的改變。12%伴隨PTEN的失活。PI3K-AKT途徑位于RAS基因下游，活化的PI3K-AKT通過(guò)一系列酶底物-Hdm2、核因子κB、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和p27調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡，其中mTOR被認(rèn)為是PI3K-AKT傳導(dǎo)通路中關(guān)鍵環(huán)節(jié)，PTEN基因通過(guò)去磷酸化反向調(diào)控 PI3K-AKT 途徑［17］。

25%黑素瘤患者均為 AKT3突變，AKT1和AKT2突變比例較少。當(dāng)BRAF基因抑制劑靶向治療后，細(xì)胞水平的AKT表達(dá)增高，出現(xiàn)BRAF抑制劑的耐藥性［17］。臨床試驗(yàn)表明，MAPK通路抑制劑與AKT3抑制劑的結(jié)合使用相對(duì)于MAPK通路抑制劑和BRAF基因抑制劑單一使用的臨床療效更佳。因此，對(duì)于BRAF基因抑制劑、MAPK通路抑制劑以及ATK通路抑制劑的結(jié)合使用治療可能取得更好的臨床效應(yīng)［18］。

人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）是腫瘤抑制基因，25%～30%的黑素瘤均有PTEN的失活。PTEN在細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、黏附、遷移、浸潤(rùn)多方面有重要作用。PTEN的作用機(jī)制也與膜相關(guān)鳥(niǎo)苷酸激酶轉(zhuǎn)化蛋白2基因和E盒結(jié)合鋅指蛋白基因失活有關(guān)［17］。PTEN的失活與NRAS基因突變聯(lián)系不大，因NRAS突變基因是通過(guò)直接激活PI3K，并沒(méi)有作用通路的激活。Cao等［19］發(fā)現(xiàn)，MC1R蛋白與PTEN的結(jié)合會(huì)阻止長(zhǎng)期暴露于UVB照射黑素瘤的發(fā)生，MCIR-PTEN蛋白結(jié)合抑制增加黑素瘤的轉(zhuǎn)移性。

1.4 Wnt通路：Wnt通路激活Wnt蛋白、Wnt/β聯(lián)蛋白通路、Wnt/JNK通路和Wnt/Ca2+，它們能調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、凋亡和腫瘤發(fā)生。研究表明，Wnt通路與黑素瘤的進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移性密切相關(guān)。Murakami等［20］發(fā)現(xiàn)，β聯(lián)蛋白在細(xì)胞核的聚集與晚期表達(dá)因子基因的表達(dá)相關(guān)，突變的晚期表達(dá)因子基因抑制黑素瘤細(xì)胞的發(fā)生。在PTEN缺失和BRAFV600E突變型的小鼠黑素瘤模型中，β聯(lián)蛋白與黑素瘤的轉(zhuǎn)移性以及MAPK通路和PI3K通路的激活相關(guān)。研究表明，Wnt蛋白和β聯(lián)蛋白是黑素瘤轉(zhuǎn)移性標(biāo)志分子。黑素瘤患者使用BRAF基因突變抑制劑后，Wnt/β聯(lián)蛋白通路的激活可增加耐藥性，組織切片顯示，在使用BRAF抑制劑治療前，細(xì)胞核β聯(lián)蛋白增高可以降低患者生存率［21］。

2 分子靶向治療進(jìn)展

2.1 BRAF基因突變、NRAS基因突變、GNAQ和GNAQ11基因突變抑制劑的治療進(jìn)展：威羅非尼片（vemurafenib）在2011年8月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療晚期轉(zhuǎn)移性或不能切除的黑素瘤。2012年2月20日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)其用于治療成人BRAFV600突變陽(yáng)性、經(jīng)手術(shù)不能切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。達(dá)拉菲尼（dabrafenib，GSK2118436）在2013年5月被FDA批準(zhǔn)為治療黑素瘤藥物。達(dá)拉菲尼在治療V600E/K突變黑素瘤患者中，約59%患者有療效，7%患者達(dá)到完全治愈［22］。臨床試驗(yàn)證明，威羅菲尼片和達(dá)拉菲尼片對(duì)腦轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者有效［23］。目前正進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新BRAF抑制劑 有 LGX818、BMS-908662、XL281、ARQ736 以 及RAF265。GDC0879、PF04880594及 AZ628已完成臨床前試驗(yàn)。

20%黑素瘤患者有NRAS基因突變，NRAS和BRAF突變并不存在相關(guān)性，NRAS突變導(dǎo)致的通路變化有很多，針對(duì)NRAS突變治療目前尚未成功。索拉非尼（作為一種非特異的RAF激酶抑制劑，最先用于黑素瘤的臨床試驗(yàn)，但多個(gè)臨床試驗(yàn)均證明索拉非尼（sorafenib）單用無(wú)效，僅在與化療藥物聯(lián)合治療時(shí)有一定的作用。MEK162為治療NRAS突變陽(yáng)性有前景的藥物，曲美替尼（trametinib）片是絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶MEK1和MEK2的混合抑制劑，司美替尼（selumetinib）是MEK小分子抑制劑。而MEK抑制劑在BRAF突變陽(yáng)性和NRAS突變陽(yáng)性黑素瘤的臨床效應(yīng)有差別。新的MEK抑制劑混合制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（cobimetinib，NCT01689519；MEK162，NCT01909453；司美替尼，NCT00866177）［24］。

伊馬替尼（imatinib）是以一種口服ATP競(jìng)爭(zhēng)性RTK抑制劑，在胃腸道腫瘤、BCR-ABL融合基因型血液腫瘤、以及RTKS系列分子如C-kit和PDGFR突變的疾病中治療都有顯著療效。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，43例C-kit擴(kuò)增或突變的黑素瘤患者經(jīng)過(guò)伊馬替尼治療后，23%患者病情緩解，51%患者1年內(nèi)存活率增高。伊馬替尼對(duì)于C-kit外顯子11或13突變型療效更佳［25］。

2.2 PI3K-AKT通路：針對(duì)AKT通路的治療臨床有AKT抑制劑，PI3K抑制劑以及mTOR抑制劑。針對(duì)PI3K和AKT開(kāi)發(fā)的藥物，僅處于體外實(shí)驗(yàn)階段，針對(duì)mTOR開(kāi)發(fā)的雷帕霉素和其多種衍生物［馱瑞塞爾（temsirolimus)［26］和依維莫司（everolimus）［27］］等已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)單藥療效并不顯著。體外實(shí)驗(yàn)顯示，馱瑞塞爾和索拉非尼聯(lián)合使用可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，而且已經(jīng)在Ⅲ/Ⅳ期黑素瘤患者中開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在體外實(shí)驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)雷帕霉素聯(lián)合PI3K抑制劑PI-103以及小分子酶抑制劑依維莫司（everolimus）和PTK787（vatalanib）的合用能抑制黑素瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)［28］。以上研究說(shuō)明，對(duì)存在PI3K-AKT途徑異常的患者，由于黑素瘤發(fā)病機(jī)制涉及通路較復(fù)雜，對(duì)于藥物的耐藥性極易發(fā)生，聯(lián)合MAPK途徑抑制劑治療效果更佳［17］。

2.3 BRAF抑制劑耐藥的黑素瘤的治療進(jìn)展：盡管BRAF基因抑制劑在BRAF突變體陽(yáng)性患者有較好的療效，治療6～8個(gè)月大部分患者出現(xiàn)藥物耐藥性，可能是NRAS突變的發(fā)生，CRAF與MAPK38的激活，PDGFR-B和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白接受體的激活，PI3K/AKT通路的突變和MEK的突變以及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞向上皮轉(zhuǎn)化因子的激活，合并MAPK通路的再激活［29］。BRAF抑制劑威羅菲尼片與cobimetinib的混合物在Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中，可以延長(zhǎng)黑素瘤患者的生存率［30］。新的BRAF抑制劑LGX818與MEK抑制劑MEK162的結(jié)合正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

3 結(jié)語(yǔ)

雖然一些分子靶向藥物在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)獲得較好的療效，但使用這類藥物的前提是明確患者腫瘤的分子生物學(xué)特點(diǎn)，由于黑素瘤是一種多種因素作用下形成的異質(zhì)性腫瘤，部分患者使用這類藥物后會(huì)出現(xiàn)耐藥性。今后需對(duì)黑素瘤分子生物學(xué)特點(diǎn)進(jìn)一步深入研究；耐藥性發(fā)生機(jī)制進(jìn)一步闡明；研發(fā)更多特異性分子靶向藥物；多種聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)有利于這種黑素瘤的治療。

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Melanoma-related signaling pathways and its therapy

Xiong Huizi,Xu Hui,Chen Wenjuan,Shi Yuling.Department of Dermatology,Tenth People′s Hospital of Tongji University,Shanghai 200072,China

The pathogenesis of melanoma is related to genetic and environmental factors such as longterm exposure to ultraviolet rays.Recent studies have shown that the occurrence and development of melanoma are mainly associated with changes in the extracellular signal-regulated protein kinase （ERK） pathway and phosphatidylinositol 3-kinase （PI3K）/serine/threonine kinase （AKT）/mammalian target of rapamycin(mTOR)pathway,as well as changes in genes BRAF,NRAS,GNAQ,GNA11,C-kit,AKT,etc.Melanoma is an invasive cutaneous tumor,and usually resistant to chemotherapy and radiotherapy.Molecular therapy targeting the pathogenesis of melanoma plays very important roles in the treatment of melanoma,including immunotherapy,gene therapy and tumor blood supply-targeted therapy.Biological therapy has shown higher targeting ability and specificity than conventional therapy.

Melanoma;Protein kinases;Signal transduction;Molecular targeted therapy

Shi Yuling,Email:shiyuling1973@#edu.cn

2015-05-06）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81301356）；上海市自然科學(xué)基金（13ZR1432200）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃引導(dǎo)項(xiàng)目（134119b0700）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81301356）;Shanghai Municipal Natural Science Foundation （13ZR1432200）;Planning Program for Scientific Research of Shanghai Science and Technology Committee （134119b0700）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.020

史玉玲，Email:shiyuling1973@#edu.cn

本文主要縮寫(xiě)：MAPK：促分裂原活化蛋白激酶，ERK：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，EGFR：表皮生長(zhǎng)因子受體，PDGFR分子：血小板衍生生長(zhǎng)因子受體，mTOR：雷帕霉素靶蛋白