陳星如，高衛(wèi)萍

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氟米龍滴眼液治療干眼的國內(nèi)外研究進展

陳星如，高衛(wèi)萍

Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, Jiangsu Province, China

Correspondence to:Wei-Ping Gao. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, Jiangsu Province, China. gao-weiping@163.com

Received：2016-04-24Accepted：2016-07-04

?Dry eye is a common eye disease around the world, which has highly incidence. Although there are many treatment measures for dry eye, the clinical effect is not satisfactory. There is a close relationship between inflammation and dry eye, so the researchers pay more attention on anti-inflammatory therapy, such as fluorometholone. To explore the effect of anti-inflammatory medicine on dry eye, put forward the problems and shortcomings as well, lay the foundation for further study, and provide a strong theoretical basis for the clinical use of anti-inflammatory drugs in the treatment of dry eye, the author summarizes the clinical and experimental research progress of fluorometholone on dry eye in China and abroad.

Citation:Chen XR,Gao WP. Research progress of fluorometholone on dry eye.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(8):1474-1476

摘要

關(guān)鍵詞：氟米龍；干眼；炎癥；綜述

引用：陳星如，高衛(wèi)萍.氟米龍滴眼液治療干眼的國內(nèi)外研究進展.國際眼科雜志2016;16(8):1474-1476

0引言

干眼是臨床最常見的眼表疾病之一，近年來，隨著社會人口的老齡化、大氣環(huán)境污染日益嚴重、配戴角膜接觸鏡、使用顯示屏的人數(shù)增加、接觸視頻終端的時間不斷延長[1]、濫用眼藥以及對干眼病診斷水平的提高等因素[2]，干眼患者數(shù)量不斷增多，患病率逐年增長。國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，干眼的患病率為5.5%～33.7%[3-6]。石常宏等[7]對我國94家醫(yī)院的31 124例患者調(diào)查顯示，干眼患病率為67.9%。

2007年國際干眼病專題研討會將干眼按嚴重程度分為4級，在臨床上，根據(jù)干眼的類型和其嚴重程度，可以選擇不同的治療措施。如輕度干眼患者，常選用非藥物治療，比如改善生活習(xí)慣或人工淚液等傳統(tǒng)藥物治療；而重度干眼可選用手術(shù)治療，但有手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。因此對于中度及部分重度干眼患者而言，單用傳統(tǒng)藥物治療效果有限，但又不符合手術(shù)指征，需考慮其他合適的治療方案。近年來，炎癥與干眼的關(guān)系受到了許多關(guān)注，眾多研究[8-10]證實炎癥與干眼密切相關(guān)，眼表炎癥也被納入干眼的定義中。于是相繼出現(xiàn)了使用抗炎藥物治療干眼的研究，以氟米龍的相關(guān)研究最為成熟，現(xiàn)就氟米龍作用干眼的臨床與實驗研究做一系統(tǒng)回顧。

1臨床研究

1.1隨機對照研究

1.1.1人工淚液對照朱曉宇等[11]將41例中度干眼患者隨機分為觀察組和對照組。觀察組予0.02%氟米龍滴眼液聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉滴眼液，對照組單獨應(yīng)用0.1%玻璃酸鈉滴眼液，均每天4次，共治療28d。各時段觀察眼表疾病指數(shù)(OSDI)、淚膜破裂時間(BUT)、角膜熒光染色(CFS)、淚液分泌功能(SⅠt)、結(jié)膜充血程度評分、瞼板腺分泌物評分及眼壓等指標(biāo)。結(jié)果顯示，觀察組在結(jié)膜充血評分和瞼板腺分泌物評分的改善更顯著(P<0.05)；兩組在OSDI、BUT、CFS、SⅠt未見顯著差異，結(jié)果提示氟米龍能有效改善炎癥充血及瞼板腺功能，且無眼壓升高的不良反應(yīng)。王詠麗等[12]將96例中重度干眼患者隨機分為觀察組和對照組，每組各48例，觀察組予0.1%氟米龍滴眼液和0.1%玻璃酸鈉滴眼液，對照組予0.1%玻璃酸鈉滴眼液，均每次0.04mL，3次/d滴眼，共治療4wk。評估患者的OSDI、BUT、CFS、SⅠt和有效率，結(jié)果顯示觀察組的總有效率為97.92%，顯著高于對照組86.46%，在OSDI、BUT和CFS上觀察組也顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。研究表明，氟米龍能提高中重度干眼癥患者的臨床療效，且安全性良好。Pinto-Fraga等[13]將40例中重度干眼患者隨機分為氟米龍組和聚乙烯醇組，分別接受0.1%氟米龍滴眼液或聚乙烯醇滴眼液治療，每天4次，共22d，同時該研究將兩組患者置于特殊設(shè)定的干燥環(huán)境實驗室中2h，治療前后及暴露不良環(huán)境前后評估兩組患者的角結(jié)膜染色、結(jié)膜充血、癥狀評分、BUT、SⅠt等指標(biāo)。結(jié)果顯示，治療3wk后，氟米龍組在改善BUT、角結(jié)膜熒光染色和結(jié)膜充血等方面，比聚乙烯醇組療效更好(P<0.05)；同時暴露不良環(huán)境后氟米龍組的各項指標(biāo)保持穩(wěn)定，而聚乙烯醇組顯著惡化，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究認為，氟米龍治療干眼3wk安全有效，不僅能減輕患者的眼表癥狀，還可增強其干燥應(yīng)力。龐彥英等[14]將100例中重度干眼患者的200眼隨機均分為5組，各20例，均以0.1%玻璃酸鈉滴眼液每天4次滴眼為基礎(chǔ)用藥，4個研究組分別聯(lián)合0.5%氯替潑諾滴眼液每天3次、0.1%氟米龍滴眼液每天3次、1%環(huán)孢素滴眼液每天3次、0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液每天2次滴眼，均治療8wk。各時段評估患者的癥狀評分、BUT、CFS、SⅠt和眼壓，治療結(jié)束后結(jié)果顯示，聯(lián)合氯替潑諾組和聯(lián)合氟米龍組與其他三組相比，在癥狀、BUT、CFS上顯著改善(P<0.05)，聯(lián)合氟米龍組發(fā)生1例眼壓升高，經(jīng)卡替洛爾滴眼液治療3d后恢復(fù)。研究認為氯替潑諾和氟米龍聯(lián)合玻璃酸鈉治療中重度干眼起效快，可以明顯改善癥狀、減輕眼表損傷、穩(wěn)定淚膜、縮短療程，且氯替潑諾較氟米龍眼壓升高的傾向更小，相對更安全。張越等[15]將40例瞼板腺功能障礙性干眼患者的80眼隨機分為4組，各20例，均以0.2%卡波姆滴眼液為基礎(chǔ)用藥，3個研究組分別聯(lián)合0.5%氯替潑諾滴眼液、0.1%氟米龍滴眼液、1%環(huán)孢素滴眼液，均每天4次滴眼，治療8wk。各時段評估患者的癥狀評分、BUT、CFS、SⅠt和眼壓，結(jié)果顯示氯替潑諾組和氟米龍組的癥狀、BUT、CFS與環(huán)孢素和對照組相比改善顯著(P<0.05)，氟米龍組發(fā)生2例眼壓升高，使用卡替洛爾滴眼液治療3d眼壓恢復(fù)正常。研究認為氯替潑諾、氟米龍聯(lián)合卡波姆治療瞼板腺功能障礙性干眼起效快、改善主觀癥狀、穩(wěn)定淚膜，且氯替潑諾較氟米龍對眼壓的影響更小。

1.1.2非甾體抗炎藥對照Avunduk等[16]將28例角結(jié)膜干燥癥伴或不伴Sj?gren syndrome患者隨機分為3組：人工淚液組8例，滴用不含防腐劑的人工淚液每天4次；人工淚液聯(lián)合氟比洛芬鈉滴眼液組9例，滴用氟比洛芬鈉每天4次和人工淚液每天4～8次；人工淚液聯(lián)合氟米龍滴眼液組11例，滴用氟米龍每天4次和人工淚液每天4～8次。各時段評價患者的癥狀評分、BUT、CFS、SⅠt、虎紅染色和結(jié)膜印跡細胞學(xué)檢查HLA-DR、載脂蛋白2.7和結(jié)膜杯狀細胞。結(jié)果顯示氟米龍組在癥狀評分、虎紅染色、CFS和HLA-DR陽性率方面比氟比洛芬鈉組和人工淚液組顯著降低，結(jié)膜杯狀細胞顯著增多，而SⅠt和載脂蛋白2.7未見明顯變化。研究表明，局部使用激素滴眼液可降低炎癥相關(guān)指標(biāo)HLA-DR，但對細胞凋亡相關(guān)指標(biāo)載脂蛋白2.7未見明顯作用。宿可昕等[17]將80例輕中度干眼患者的160眼納入研究，將右眼設(shè)為試驗組，采用普南撲靈聯(lián)合玻璃酸鈉；左眼為對照組，采用氟米龍聯(lián)合玻璃酸鈉，均每日4次滴眼，共28d。觀察各時段患者的癥狀評分、BUT、CFS、SⅠt、眼壓、眼表損害等體征。治療結(jié)束后，普拉洛芬組在癥狀評分、瞼結(jié)膜充血和CFS上均顯著低于氟米龍組，但瞼結(jié)膜乳頭增生評分高于氟米龍組，氟米龍組發(fā)生4例眼壓升高。研究認為，普拉洛芬對炎癥相關(guān)性干眼的療效優(yōu)于氟米龍，而值得注意的是，本研究的試驗對象是輕中度干眼患者。

1.2觀察性研究孫雯[18]對10例已使用0.1%玻璃酸鈉治療無明顯療效的中重度干眼患者采用0.1%氟米龍滴眼液治療1mo，各時段進行癥狀評分、BUT、CFS、SⅠt等檢查，結(jié)果顯示各項指標(biāo)均顯著改善，且未發(fā)生眼壓升高等不良事件。研究表明，局部使用皮質(zhì)類固醇激素可顯著改善中重度干眼的癥狀體征，同時肯定了抗炎治療在炎癥相關(guān)性干眼的重要作用。Yang等[19]對30例已使用0.1%玻璃酸鈉治療無明顯療效的中重度干眼患者采用0.1%氟米龍滴眼液治療1mo，1次1滴，每天4次，各時段進行癥狀評分、BUT、CFS、SⅠt等檢查，治療結(jié)束后結(jié)果顯示以上各項指標(biāo)均顯著改善，且未發(fā)生眼壓升高等不良事件。研究認為，氟米龍可快速、有效且安全地改善中重度干眼的癥狀和體征。

2動物實驗研究

Kaevalin等[20]采用經(jīng)結(jié)膜向淚腺注射B型肉毒桿菌毒素(BTX-B)誘導(dǎo)小鼠角結(jié)膜干燥癥(KCS)模型，對照組注射生理鹽水，兩組根據(jù)治療藥物不同再分別分為5組，分別為環(huán)孢素組、氟米龍組、1∶1環(huán)孢素+氟米龍組、人工淚液組、生理鹽水組，每次滴眼5μL，每天2次，共8wk。各時段評價小鼠的淚液分泌、CFS和自動眨眼頻率。結(jié)果顯示模型組中，環(huán)孢素組、氟米龍組、環(huán)孢素+氟米龍聯(lián)合治療組在治療2wk后，淚液分泌即恢復(fù)到初始水平，而人工淚液組和生理鹽水組即使在治療4wk后淚液分泌仍處于減少的狀態(tài)。氟米龍組在治療1wk后CFS恢復(fù)正常，環(huán)孢素組和聯(lián)合治療組在治療2wk后CFS顯著改善，人工淚液和生理鹽水組沒有顯著改善。模型組和對照組之間的眨眼頻率沒有顯著差異。研究表明，局部使用氟米龍和環(huán)孢素可以在一定程度上促進BTX-B誘導(dǎo)KCS模型的淚液分泌，顯著改善眼表狀況。Zhu等[21]將小鼠分為空白組、生理鹽水假注射組和BTX-B模型組，生理鹽水組和模型組分別經(jīng)結(jié)膜向淚腺注射生理鹽水和BTX-B，1wk后分別隨機分為4個亞組，分別滴眼0.5%羧甲基纖維素鈉、0.1%氟米龍、0.1%奈帕芬胺、0.4%酮咯酸滴眼液，每天3次，共3wk。各時段評價各組淚液分泌、CFS，免疫組織化學(xué)檢測角結(jié)膜組織中炎癥因子白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達水平。結(jié)果顯示治療1wk后，模型組中氟米龍組CFS顯著改善，淚液分泌有所增加但無顯著差異，TNF-α、IL-1β顯著減少。治療3wk后CFS顯著改善，淚液分泌和TNF-α、IL-1β恢復(fù)到初始狀態(tài)。其他亞組和生理鹽水組的以上指標(biāo)均未顯示出顯著改善。研究認為，局部使用氟米龍可以抑制BTX-B誘導(dǎo)小鼠干眼模型的眼表炎癥因子表達，改善眼表狀況，與非甾體抗炎藥相比，具有一定優(yōu)勢。何歡[22]采用局部滴用0.25%苯扎氯銨溶液誘導(dǎo)小鼠干眼模型，并隨機分為空白對照組、玻璃酸鈉組、玻璃酸鈉聯(lián)合氟米龍組、玻璃酸鈉聯(lián)合普拉洛芬組，分別采用相應(yīng)藥物滴眼，每次5μL，每天3次，共5d。各時段評價各組BUT、CFS、眼表炎癥評估、基礎(chǔ)淚液量測定、HE染色、結(jié)膜杯狀細胞、角蛋白10免疫熒光標(biāo)記、免疫組化檢測TNF-α、IL-1β。結(jié)果顯示治療5d后，兩聯(lián)合用藥組的BUT、CFS、炎癥指數(shù)、結(jié)膜杯狀細胞、角蛋白10的改善均顯著高于對照組和玻璃酸鈉組，且TNF-α水平顯著下降，HE染色顯示上皮規(guī)整，而兩聯(lián)合用藥組之間無明顯差異。研究表明玻璃酸鈉聯(lián)合普拉洛芬或氟米龍對苯扎氯銨誘導(dǎo)的小鼠干眼具有相似效果，與單用玻璃酸鈉相比，可更好地穩(wěn)定淚膜，促進上皮修復(fù)，下調(diào)炎癥因子TNF-α，增加杯狀細胞數(shù)量，抑制鱗狀上皮化生。

3結(jié)語

炎癥與干眼的關(guān)系密切，二者相互影響、互為因果。一方面干眼可通過激活相關(guān)信號通路，上調(diào)炎癥因子、炎癥介質(zhì)，加重炎癥；另一方面炎癥可影響眼表上皮細胞、淚腺、瞼板腺等眼表組織，加重干眼[23]。基于此種互為矛盾的關(guān)系，使用非藥物治療、人工淚液甚至手術(shù)治療均無法達到滿意的效果，而抗炎治療就顯得十分必要。以氟米龍為例的糖皮質(zhì)激素可通過激素受體介導(dǎo)通路、抑制炎癥因子生成、下調(diào)促炎介質(zhì)、誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡等途徑[24-25]，達到抑制眼表炎癥的目的。雖然糖皮質(zhì)激素局部滴眼常有繼發(fā)性白內(nèi)障、青光眼等不良反應(yīng)，但氟米龍滴眼液應(yīng)用于眼部相對安全，可能源于其能被脫氫酶分解代謝，而在房水中快速消失。

綜上，氟米龍短期治療中重度干眼安全有效。但目前國內(nèi)外對于氟米龍作用干眼的臨床和實驗研究仍比較缺乏，大多樣本量較小，周期較短，涉及范圍不夠廣泛，缺乏對不同程度、不同類型的干眼等進行對比的研究，對氟米龍等激素類抗炎藥和非甾體抗炎藥的療效、安全性對比也不盡相同。同時仍需結(jié)合當(dāng)下干眼發(fā)病的流行病學(xué)特征進行針對性研究，例如Fraga等提出氟米龍可增強干眼患者的干燥應(yīng)力，適用于長期處于空調(diào)房間等干燥環(huán)境的患者?？傊?，還需更多更全面的臨床和實驗研究做進一步深入探討，以期更好地指導(dǎo)干眼的臨床安全規(guī)范用藥。

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基金項目：國家自然科學(xué)基金(No.81373746)

作者單位：(210023)中國江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學(xué)

作者簡介：陳星如，在讀碩士研究生，研究方向：眼表疾病。

通訊作者：高衛(wèi)萍，博士，博士研究生導(dǎo)師，主任中醫(yī)師，研究方向：眼表疾病.gao-weiping@163.com

收稿日期：2016-04-24 修回日期： 2016-07-04

Foundation item:National Natural Science Foundation of China(No.81373746)

干眼是全球普遍存在的眼科疾患，患病率與日俱增。干眼的治療措施雖多，但臨床效果并不盡如人意。炎癥與干眼的關(guān)系密切，抗炎治療逐漸受到越來越多的重視，以氟米龍的研究和應(yīng)用最為成熟。本文通過回顧性研究國內(nèi)外氟米龍作用干眼的臨床和實驗研究現(xiàn)狀，探討以氟米龍為代表的抗炎藥物治療干眼的療效，同時提出其發(fā)展的問題及不足之處，為氟米龍治療干眼的進一步研究奠定基礎(chǔ)，為臨床使用抗炎藥物治療干眼提供強有力的理論依據(jù)。

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.8.17

?KEYWORDS:fluorometholone; dry eye; inflammation; summary

Research progress of fluorometholone on dry eye

Xing-Ru Chen, Wei-Ping Gao

Abstract