程蓓蓓　徐云生

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2010級(jí)本碩連讀生，山東　濟(jì)南　250355)

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中醫(yī)療法治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的糖尿病腎病進(jìn)展

程蓓蓓徐云生△

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2010級(jí)本碩連讀生，山東濟(jì)南250355)

【摘要】糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致1型糖尿病患者死亡的主要原因，而在2型糖尿病中危險(xiǎn)程度僅次于心腦的并發(fā)癥。細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成的一類具有生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，包括炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。中醫(yī)在治療糖尿病腎病方面有確切療效，本研究對(duì)各細(xì)胞因子對(duì)糖尿病腎病的影響進(jìn)行分析，并將中醫(yī)對(duì)其干預(yù)效果進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎??；細(xì)胞因子類；中醫(yī)療法

糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致1型糖尿病患者死亡的主要原因，而在2型糖尿病中危險(xiǎn)程度僅次于心腦的并發(fā)癥。細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成的一類具有生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，包括炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。Bohle等發(fā)現(xiàn)了糖尿病腎病患者腎臟中有巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)之后，后續(xù)研究表明內(nèi)皮素1(ET-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6等因子可加重糖尿病患者的腎臟損害，加速糖尿病腎病的進(jìn)程，炎癥因子、生長(zhǎng)因子及趨化因子等眾多細(xì)胞因子通過(guò)各自的旁分泌、自分泌發(fā)揮功能，之間又具有協(xié)同與拮抗的作用[1]。中醫(yī)在治療糖尿病腎病方面有確切療效，茲將各細(xì)胞因子對(duì)糖尿病腎病的影響進(jìn)行分析，并將中醫(yī)對(duì)其干預(yù)效果進(jìn)行綜述。

1細(xì)胞因子對(duì)糖尿病腎病的影響

1.1炎癥因子炎癥因子是參與各種炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，在糖尿病腎病發(fā)病過(guò)程中起主要作用的因子有TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、IL-18、IL-6、IL-8等。

1.1.1TNF-αTNF-α聯(lián)合高糖可損壞腎臟系膜細(xì)胞，通過(guò)擾亂血管擴(kuò)張神經(jīng)及血管收縮神經(jīng)的平衡，導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，最嚴(yán)重的是TNF-α可增加胰島素抵抗，使血糖維持高值，增加并發(fā)癥的發(fā)生幾率及進(jìn)展速度[2-3]。

1.1.2IL-8IL-8可促使血管活性因子產(chǎn)生，引起血管收縮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血管通透性改變，產(chǎn)生蛋白尿，又可誘導(dǎo)其他炎癥因子的產(chǎn)生及氧化反應(yīng)的發(fā)生，共同加速糖尿病腎病的進(jìn)展[4-5]。高血糖環(huán)境又可促使IL-8分泌增加，即使在糖尿病腎病早期也可發(fā)現(xiàn)IL-8的存在。

1.1.3IL-6IL-6可通過(guò)促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞過(guò)度激活和增殖,加速細(xì)胞凋亡,促進(jìn)胰島B細(xì)胞破壞,加重病情，又可促進(jìn)腎臟系膜增殖，產(chǎn)生蛋白尿[6]。

1.1.4IL-18IL-18可調(diào)節(jié)腎小球系膜細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)該細(xì)胞增殖，并產(chǎn)生和釋放一系列的細(xì)胞因子，加劇炎癥細(xì)胞在腎小球內(nèi)的積聚，加速糖尿病腎病的進(jìn)程[7]。

1.1.5IL-17A近期研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A可介導(dǎo)產(chǎn)生胰腺炎，加重糖尿病病情，還與腎間質(zhì)、腎小管的病變有關(guān)[8]。

1.2生長(zhǎng)因子、趨化因子

1.2.1TGF-βTGF-β可促使腎小球肥大，刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成，腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成的增加又可介導(dǎo)足突細(xì)胞損傷導(dǎo)致腎小球硬化，產(chǎn)生蛋白尿[9]。TGF-β的過(guò)度產(chǎn)生還可促進(jìn)腎小管上皮—肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，引起腎間質(zhì)纖維化，加速糖尿病腎病的進(jìn)程[10]。

1.2.2胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)IGF-1是腎臟正常生長(zhǎng)發(fā)育所需的一種重要生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)細(xì)胞增生、擴(kuò)張微血管、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)生成的作用。IGF-1水平增高導(dǎo)致腎小球肥大、加劇糖尿病腎小球硬化過(guò)程，還可以損害腎小球足突細(xì)胞，產(chǎn)生蛋白尿[11-12]。

1.2.3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)VEGF是一種高度特異性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子。實(shí)驗(yàn)研究表明，VEGF可在糖尿病大鼠腎臟發(fā)生病變時(shí)，在腎小球內(nèi)的表達(dá)上調(diào)，增加腎臟新血管產(chǎn)生，參與糖尿病腎病早期病變[13]。VEGF又稱為血管通透因子，使腎小球血管通透性增加，處于高濾過(guò)狀態(tài)，加重糖尿病腎病蛋白尿的癥狀[14]。

1.2.4結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)CTGF主要通過(guò)增加細(xì)胞外基質(zhì)及纖維原細(xì)胞，加速腎間質(zhì)纖維化；作為TGF-β的下游因子，還可介導(dǎo)TGF-β1促使腎小球細(xì)胞肥大、腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，加速腎臟損傷[15]。

1.2.5血小板衍生因子(PDGF-BB)PDGF-BB在腎臟中可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞增生，使腎小球肥大，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)積聚，使基底膜增生，進(jìn)而使腎小球基底膜增厚，腎小球硬化，通透性增加，產(chǎn)生蛋白尿[16]。研究表明，PDGF-BB還可誘導(dǎo)TGF-β及其受體的合成增多,使細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，加速腎小球細(xì)胞增生、肥大[17]。

1.2.6單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)MCP-1主要參與單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，作為糖尿病腎病最重要的生物學(xué)標(biāo)志物，通過(guò)趨化巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)腎小球及腎小管間質(zhì)，引起腎血管損傷及腎基質(zhì)纖維化，以及與體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)相結(jié)合共同損傷腎組織[18-19]。

2中醫(yī)療法對(duì)細(xì)胞因子影響

2.1單藥對(duì)細(xì)胞因子的影響現(xiàn)代學(xué)者通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，單味中藥的提取物可緩解炎癥因子、生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子對(duì)腎臟的損傷。雷公藤多苷可降低糖尿病腎病大鼠的甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)、IL-6、TNF-α基因表達(dá)，減少間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，改善腎功能，亦可通過(guò)抑制MCP-1和CTGF的蛋白過(guò)度合成，緩解腎臟損害[20-21]。青蒿琥酯可抑制糖尿病腎病大鼠在高糖誘導(dǎo)下的TNF-α、IL-8分泌，且抑制效果呈高劑量依賴性[22]。白芍總苷可有效降低糖尿病腎病大鼠TNF-α、IL-1、TGF-β的分泌，緩解腎小球肥大、腎小管間質(zhì)損害，改善腎功能，并在高劑量時(shí)效果最佳[23]。枸杞多糖可下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎皮質(zhì)中MCP-1的表達(dá)，減輕腎臟炎癥反應(yīng)，降低尿蛋白，緩解腎臟損傷，還可降低糖尿病腎病大鼠空腹血糖，改善病情[24]。冬蟲夏草可通過(guò)調(diào)節(jié)色素上皮衍生因子(PEDF)及VEGF的基因表達(dá)，抑制高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞數(shù)量增加，緩解腎小球肥大，并具有濃度依賴性[25]。葛根素可以降低糖尿病腎病大鼠腎組織中PDGF-BB的合成，并有劑量依賴性[26]。芡實(shí)可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白3(SOCS-3)的表達(dá)，抑制IGF-1的過(guò)度表達(dá)，起保護(hù)腎臟的作用[27]。小檗堿可以下調(diào)TGF-β1和IL-18的過(guò)度表達(dá)，保護(hù)腎臟，延緩糖尿病腎病的進(jìn)程[28]，還可通過(guò)抑制糖尿病腎病小鼠纖維連接蛋白(FN)和CTGF的表達(dá)，減輕腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的積聚[29]。姜黃素可明顯減輕糖尿病腎病大鼠腎小球肥大、系膜細(xì)胞增生及腎小球變形病變，其作用機(jī)制可能與CTGF的表達(dá)下降有關(guān)[30]。紅芪多糖在降低糖尿病腎病小鼠VEGF表達(dá)上優(yōu)于依那普利，并且劑量高者效果佳[31]。山楂葉總黃酮可降低糖尿病腎病大鼠ICF-1和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)合成，改善腎功能[32]。

2.2中藥復(fù)方對(duì)細(xì)胞因子的影響糖尿病的病機(jī)以脾虛為主，而糖尿病腎病又是糖尿病久病所致，清代著名醫(yī)家葉天士指出“大凡經(jīng)主氣、絡(luò)主血,久病血瘀”，故糖尿病腎病的主要病機(jī)為血瘀。研究發(fā)現(xiàn)，血瘀是造成糖尿病腎病進(jìn)展的重要因素,并與細(xì)胞因子及相關(guān)通路活化有關(guān)。吳學(xué)敏[33]觀察益氣化瘀中藥對(duì)早期糖尿病腎病患者細(xì)胞因子水平的影響。對(duì)照組單純予替米沙坦治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益氣活血中藥(藥物組成：生黃芪30 g，玄參30 g，當(dāng)歸30 g，蒼術(shù)15 g，山藥15 g，葛根15 g，丹參15 g，地龍15 g，紅花15 g，生地黃15 g)治療。2組均治療8周后比較，治療組能夠更明顯降低患者IL-6、IL-18、TNF-α、VEGF炎癥指標(biāo)及空腹血糖、肌酐、尿蛋白排泄率、糖化血紅蛋白水平(P<0.05)，改善腎功能，說(shuō)明益氣活血中藥在早期糖尿病腎病的治療中具有積極作用。

2.3中成藥對(duì)細(xì)胞因子的影響李艷等[34]觀察丹蛭降糖膠囊對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)丹蛭降糖膠囊可有效降低糖尿病大鼠腎臟組織中TNF-α、IL-6及MCP-1水平，延緩腎臟病變的進(jìn)程。吳棟良等[35]觀察復(fù)方丹參滴丸對(duì)2型糖尿病腎病患者尿微量白蛋白及微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸可顯著降低患者血清hs-CRP、TNF-α及IL-6水平。周世芬等[36]觀察糖腎康膠囊對(duì)早期糖尿病腎病IL-18、胱抑素C表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)糖腎康膠囊可有效降低IL-18及胱抑素C水平，改善患者臨床癥狀。孟凡辰等[37]觀察芪蛭降糖膠囊對(duì)糖尿病腎病大鼠腎組織VEGF及細(xì)胞外基質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)芪蛭降糖膠囊可有效降低糖尿病腎病大鼠腎組織中VEGF的超量合成，在治療8周后，VEGF及細(xì)胞外基質(zhì)的合成趨于正常。段賢春等[38]觀察蓯歸益腎膠囊對(duì)糖尿病腎病模型大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)蓯歸益腎膠囊可以有效抑制糖尿病腎病大鼠腎臟組織中的炎癥反應(yīng)及CTGF的表達(dá)，從而起到保護(hù)腎臟、延緩糖尿病腎病進(jìn)程的功效。

2.4中藥注射液對(duì)細(xì)胞因子的影響劉星星等[39]觀察黃芪注射液對(duì)早期糖尿病腎病患者細(xì)胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可有效抑制IL-6、TNF-α、VEGF、TGF-β1的過(guò)度表達(dá)，從而起到對(duì)腎臟的保護(hù)作用。徐燕[40]觀察丹參多酚酸鹽注射液對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用及對(duì)TGF-β1、MCP-1的影響，發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽注射液可明顯降低TGF-β1、MCP-1水平，有效抑制細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，保護(hù)腎臟，延緩糖尿病腎病的病程進(jìn)展。

2.5針刺治療對(duì)細(xì)胞因子的影響管志敏等[41]觀察穴位埋線[根據(jù)華興邦大鼠體穴定位圖選取腎俞(雙)、會(huì)陽(yáng)(雙)、關(guān)元穴，常規(guī)消毒后，將0.2 cm羊腸線埋植在穴位皮下組織或肌肉層內(nèi)]聯(lián)合糖通飲(藥物組成：黃芪20 g，地骨皮15 g，生地黃20 g，澤瀉9 g，山藥15 g，牡丹皮9 g，決明子20 g，丹參15 g，山茱萸12 g，茯苓9 g)對(duì)早期糖尿病腎病大鼠血清TGF-β1和IGF-1的影響，發(fā)現(xiàn)穴位埋線聯(lián)合糖通飲治療可明顯降低大鼠血清TGF-β1及IGF-1水平，提高治療效果，可以更好地延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

3展望

糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，西醫(yī)治療主要是控制血糖、血壓、血脂，并聯(lián)合血液透析、腹部透析，甚至換腎治療，而透析及換腎療法給患者帶來(lái)了極大的痛苦及副作用，還添加了巨額的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使得中醫(yī)藥在糖尿病腎病治療方面凸顯優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證施治，而對(duì)糖尿病腎病并沒(méi)有公認(rèn)具體的分型，多為各醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。近期研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病的證型與細(xì)胞因子具有一定的相關(guān)性，不同證型患者之間存在一定差異[42]。因此，規(guī)范糖尿病腎病辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，并在以后的研究中是否能將某種或某些細(xì)胞因子在血液中濃度的高低與中醫(yī)分型直接關(guān)聯(lián)，以便于明確診斷及治療，都將是中醫(yī)治療糖尿病腎病進(jìn)一步的研究方向。

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(本文編輯：石康)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.06.042

通訊作者：△山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟(jì)南250001

作者簡(jiǎn)介：程蓓蓓(1991—)，女，本碩連讀生在讀。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)。

【中圖分類號(hào)】R257；R587.24

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2016)06-0957-04

(收稿日期：2016-01-11)