光動(dòng)力療法聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展

劉　洋，黎　蕾

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光動(dòng)力療法聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展

劉洋，黎蕾

脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是多種眼底病致盲的主要原因，好發(fā)于黃斑區(qū)，嚴(yán)重影響中心視力。CNV常用治療包括相對(duì)選擇性治療——光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)、選擇性治療——抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物。但PDT治療后視力不提高，還可上調(diào)VEGF的表達(dá)、繼發(fā)炎癥反應(yīng)；抗VEGF藥物需多次注射以維持療效，進(jìn)而帶來不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，PDT聯(lián)合抗VEGF藥物治療CNV在基礎(chǔ)與臨床研究方面均取得一定進(jìn)展，使得聯(lián)合療法成為CNV治療的選擇之一。為了減少治療后的不良反應(yīng)，實(shí)施聯(lián)合療法時(shí)是否變更PDT治療參數(shù)需要進(jìn)一步研究。

脈絡(luò)膜新生血管；光動(dòng)力療法；抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；聯(lián)合治療

引用：劉洋，黎蕾.光動(dòng)力療法聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展.國(guó)際眼科雜志2016;16(11):2048-2052

0　引言

脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是多種眼底病致盲的主要原因。CNV好發(fā)于黃斑區(qū)，主要是來自脈絡(luò)膜的血管穿過Bruch膜進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)或神經(jīng)上皮下，由于其管壁結(jié)構(gòu)不良，通透性極高，易引起出血或滲出，最終形成盤狀瘢痕，嚴(yán)重影響中心視力[1]。CNV最常見于滲出型老年性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)和病理性近視。在50歲以上的CNV患者中，滲出型AMD致盲率占AMD的80%～90%[2]，隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程加劇，估計(jì)至2020年，全球約有750萬65歲以上老年人因AMD而失明[3]。我國(guó)人口老齡化問題正在加劇，CNV逐漸成為我國(guó)新產(chǎn)生盲人的主要原因[4]。50歲以下CNV患者中，病理性近視占62%[5]，我國(guó)是近視大國(guó)，近視患者超過3億，其中病理性近視有1000萬[6]，5%～10%的病理性近視最終會(huì)發(fā)生CNV[7-8]，造成中心視力喪失[9]。因此CNV致盲正越來越成為突出的公共衛(wèi)生問題。組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CNV有兩個(gè)組成部分[10]：血管成份和血管外成份，血管成份是主要部分，血管外成份包括炎癥細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞。

臨床上采用的CNV治療方法中對(duì)兩種成份非選擇性的激光光凝、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ê鸵暰W(wǎng)膜下CNV剝除術(shù)，由于可造成鄰近脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的損傷，只能用于特定的病例。針對(duì)CNV中血管外成份的治療主要是皮質(zhì)類固醇激素，一般與其它方法聯(lián)合應(yīng)用。針對(duì)CNV中血管成份的治療包括：相對(duì)選擇性治療——光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)、選擇性治療——抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物，兩者通過不同的機(jī)制抑制血管成份。對(duì)血管成份的抑制，不僅能降低出血和滲出的風(fēng)險(xiǎn)，而且能降低血管外成份中其它類型細(xì)胞侵入引起炎癥和瘢痕的風(fēng)險(xiǎn)。

1　治療機(jī)制

1.1光動(dòng)力療法機(jī)制2000年美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)Verteporfin PDT用于治療CNV。PDT治療CNV的機(jī)制是：光敏劑Verteporfin在血流中與低密度脂蛋白結(jié)合，相對(duì)選擇性地積聚在富含低密度脂蛋白受體的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中，通過特定波長(zhǎng)(689nm)激光照射，在氧存在的情況下，通過Ⅰ型和Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒作用的單線態(tài)氧等活性氧(reactive oxygen species, ROS)，直接殺傷新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)凝血機(jī)制，促進(jìn)血栓形成[11]。因而PDT可以相對(duì)選擇性地封閉CNV的血管成份，而其上的Bruch膜、RPE和視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層等鄰近組織很少受影響。

理想的PDT作用是使新生血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡而不致壞死，從而不引起明顯的炎癥反應(yīng)，而研究表明：光敏劑激活后的反應(yīng)除了與光敏劑的特性、光敏劑在亞細(xì)胞器上的定位和靶細(xì)胞類型有關(guān)外，還與PDT治療參數(shù)的大小(包括光敏劑劑量和激光流量)密切相關(guān)，隨著PDT治療參數(shù)的增加，從細(xì)胞凋亡過渡到細(xì)胞壞死[12]。在中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy, CSC)和息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)的PDT治療中發(fā)現(xiàn)：采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的光敏劑加上標(biāo)準(zhǔn)流量的激光，可能產(chǎn)生并發(fā)癥；而采用降低光敏劑劑量或激光流量的方法，預(yù)后較好[13-14]。

PDT抑制CNV滲漏和穩(wěn)定視力的療效已被多個(gè)大規(guī)模臨床研究[15-17]證實(shí)，但是很少有治療后患者視力提高的報(bào)道，原因可能是目前的常規(guī)PDT治療后對(duì)鄰近組織特別是視網(wǎng)膜色素上皮層的損傷，并且這些損傷是劑量依賴性的；還可能與PDT治療后急性炎癥反應(yīng)，如白細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein, MCP)1、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)1β、IL-6等分泌的增加[18]，多次治療后可致瘢痕形成。另外許多研究顯示：PDT治療時(shí)直接耗氧，或間接由于治療后激光照射區(qū)域脈絡(luò)膜的低灌注，造成局部組織缺氧，繼而VEGF等上調(diào)[19-20]，可能是治療后CNV容易復(fù)發(fā)、需要多次治療的主要原因[21]。

1.2 PDT參數(shù)的改良理想PDT療法是最大程度的增強(qiáng)封閉異常血管的作用，同時(shí)減少對(duì)正常組織的影響。通過改變PDT治療參數(shù)可以產(chǎn)生改良的PDT作用。曾有文獻(xiàn)報(bào)道通過縮短光敏劑注射時(shí)間，提高目標(biāo)治療部位的生物分布濃度，以期提高療效，但發(fā)現(xiàn)該療法明顯降低了視網(wǎng)膜敏感度，長(zhǎng)期觀察可發(fā)現(xiàn)RPE細(xì)胞受損[22-23]。目前，臨床常見PDT治療參數(shù)的改變主要是降低劑量(涉及光敏劑劑量和激光流量)。常見的降低激光流量的方案主要有兩種，其一是縮短曝光時(shí)間，其二是降低激光功率但維持標(biāo)準(zhǔn)的曝光時(shí)間。臨床降低激光流量PDT常用于CSC的治療，包括1/2流量[24]、1/4流量[25]等；改變光敏劑劑量也是常用的方法，包括1/2劑量[26]、1/3劑量[27]等；也可以同時(shí)改變激光流量及光敏劑劑量，如1/2流量聯(lián)合1/2劑量等[28]。另外，在PCV的PDT治療中，降低激光流量(1/2流量)，1a和2a的結(jié)果顯示可以有效地提高和維持視力[29-30]。但是目前針對(duì)CNV的單獨(dú)PDT治療，還沒有改良PDT參數(shù)的報(bào)道。

1.3抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物作用機(jī)制近年來研究發(fā)現(xiàn)[31]： VEGF分子家族有7個(gè)成員：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長(zhǎng)因子，其中VEGF-A是CNV等新生血管生成啟動(dòng)過程中的關(guān)鍵選擇性生長(zhǎng)因子，VEGF-A與其特異性受體結(jié)合后具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和提高血管通透性的功能[32]。研究顯示抗VEGF藥物在治療CNV方面具有抑制CNV生長(zhǎng)和滲漏、減輕視網(wǎng)膜水腫、提高視力的作用。該類藥物包括：bevacizumab、pegaptanib、ranibizumab、aflibercept、康柏西普。Bevacizumab是美國(guó)FDA于2004-02批準(zhǔn)的首個(gè)抗VEGF抗體藥物，為人源化的抗VEGF的單克隆抗體，早期用于結(jié)直腸癌的治療，后引入CNV的治療，研究表明bevacizumab可以抑制異常血管的滲漏，降低視網(wǎng)膜厚度，提升視力，但缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)[33]； pegaptanib 是VEGF異構(gòu)體165拮抗劑，于2004-12被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于滲出型CNV的治療，可以抑制新生血管生長(zhǎng)，但臨床療效相對(duì)較差；ranibizumab是人源化的抗VEGF的單克隆抗體的活性片段[34]，于2006-06被被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于CNV的治療,可以結(jié)合阻滯VEGF異構(gòu)體，減少新生血管的滲透性并抑制CNV生長(zhǎng)；aflibercept是人胞外結(jié)構(gòu)域VEGF受體1、2和人IgG FC片段的重組融合蛋白[35]，于2011-11上市，能廣譜作用于VEGF家族，降低血管通透性，抑制CNV生長(zhǎng)；康柏西普是中國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)用于眼部的抗VEGF藥物[35]，是中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組融合蛋白，由人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF受體1中的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4，與人免疫球蛋白FC片段經(jīng)過融合而成，能夠結(jié)合VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長(zhǎng)因子，研究表明玻璃體腔注射康柏西普可以治療滲出型AMD，有效提高視力；我國(guó)SFDA也分別于2011年和2013年批準(zhǔn)ranibizumab和康柏西普用于治療滲出型CNV。這些藥物在多個(gè)多中心臨床試驗(yàn)[36-38]或個(gè)案報(bào)道中證實(shí)有抑制CNV、穩(wěn)定或提高滲出型AMD患者視力的療效[39-42]。

抗VEGF抗體雖可短時(shí)間內(nèi)阻止CNV繼續(xù)生長(zhǎng)，但已經(jīng)存在的異常新生血管不會(huì)消退；另外，臨床觀察表明：視力提高與給藥頻率有關(guān)，需要進(jìn)行頻繁的眼內(nèi)注射，間隔時(shí)間不超過2mo[43]。頻繁用藥，增加了玻璃體腔注射并發(fā)癥發(fā)生及藥物本身引起全身和局部副作用的風(fēng)險(xiǎn)[44]，會(huì)給醫(yī)療機(jī)構(gòu)增加大量的工作；其累積治療費(fèi)用相當(dāng)高昂，也會(huì)給患者和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.4聯(lián)合治療機(jī)制CNV的發(fā)生發(fā)展類似其它血管新生(angiogenesis)，是由促血管新生因子和抗血管新生因子參與、存在著反饋和控制機(jī)制，調(diào)節(jié)不同因子之間的相互作用，涉及發(fā)生、發(fā)展和存活的一個(gè)多階段復(fù)雜過程。單一治療方法往往不能完全抑制CNV的發(fā)展。兩種或兩種以上方法的聯(lián)合治療由于針對(duì)CNV的不同組成成份，可能同時(shí)抑制血管新生、炎癥和纖維化；或通過不同的機(jī)制針對(duì)同一組份，理論上能提高總的療效；而且由于每一種方法的劑量相對(duì)降低并且副作用不重疊，能減輕不良反應(yīng)。

2　聯(lián)合治療研究

2.1體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)Zuluaga等[45]進(jìn)行了雞胚尿囊素膜的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，通過PDT制造缺血再灌注模型，誘發(fā)尿囊素膜在PDT照射部位產(chǎn)生新生血管，運(yùn)用抗VEGF處理，觀察抗VEGF中和PDT誘發(fā)VEGF表達(dá)上調(diào)的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗VEGF可以明顯抑制PDT后VEGF上調(diào)誘發(fā)的新生血管。Wang等研究采用脂質(zhì)體包裹我國(guó)自主研制的光敏劑(福大賽因)靶向光動(dòng)力療法聯(lián)合抗-VEGF藥物(索拉非尼)對(duì)于HUVEC細(xì)胞和大鼠CNV模型具有治療作用，而對(duì)正常ARPE-19細(xì)胞和大鼠視網(wǎng)膜是安全的[46]。

2.2臨床研究

2.2.1適應(yīng)證目前PDT聯(lián)合抗VEGF藥物療法主要用于息肉樣脈絡(luò)膜血管病變PCV的治療,也可用于AMD的治療。

2.2.2療效

2.2.2.1標(biāo)準(zhǔn)劑量的聯(lián)合治療EVEREST試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較單純PDT、ranibizumab與PDT聯(lián)合,ranibizumab療法對(duì)PCV的療效，隨訪6mo，結(jié)果顯示在病灶回退、BCVA提升等方面，單純PDT和聯(lián)合治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但優(yōu)于單純r(jià)anibizumab[47]。Lee等[48]比較了PDT單純治療或聯(lián)合bevacizumab治療PCV隨訪了24mo的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法優(yōu)于單純PDT治療，聯(lián)合組視力提升更加明顯。

研究表明PDT和抗VEGF藥物的聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用能提高AMD的療效并減少治療次數(shù)：一項(xiàng)為期2a的PDT聯(lián)合ranibizumab治療AMD的Ⅰ/Ⅱ多中心隨機(jī)單盲對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)PDT治療(患者視力穩(wěn)定或提高，CNV病灶生長(zhǎng)和滲漏減輕，PDT再次治療的次數(shù)減少)[49-50]。Rishi等[51]報(bào)道了PDT聯(lián)合ranibizumab/bevacizumab與單一療法(PDT、ranibizumab、bevacizumab)治療CNV的回顧研究，治療后平均隨訪33mo，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組具有更高的回退率且視力提升顯著。也有不少短期隨訪的聯(lián)合治療研究觀察到了相似的結(jié)果。國(guó)內(nèi)PDT聯(lián)合bevacizumab或ranibizumab治療AMD的初步臨床應(yīng)用也取得了較好的療效[52-53]。

2.2.2.2 VEGF抗體聯(lián)合低劑量PDT治療Sagong等[54]對(duì)16例PCV患者行bevacizumab聯(lián)合半流量PDT治療，治療后隨訪1a的結(jié)果顯示這種治療方法能提供療效和降低并發(fā)癥。Chen等[55]將7例滲出性AMD患者分成假PDT(2例)、20% 流量PDT(2例)、40% 流量PDT(3例)分別聯(lián)合0.5mg的ranibizumab注射(3 + PRN)，1a隨訪結(jié)果顯示：20% 流量PDT的病例治療后7d脈絡(luò)膜低灌注輕微，4wk消退(閾值劑量)；40% 流量PDT的病例治療后7d脈絡(luò)膜低灌注明顯，持續(xù)12mo。結(jié)論是當(dāng)聯(lián)合ranibizumab時(shí)，大約20% 是PDT的閾值流量，致輕微和短暫的脈絡(luò)膜低灌注；40% 流量引起較持久和嚴(yán)重的低灌注。但盡管有低灌注，沒有患眼視力下降和需要再治療，提示較高流量的PDT還是需要的，可以減少抗-VEGF的注射次數(shù)。

有研究對(duì)初治的AMD繼發(fā)CNV的患者隨訪1a，比較單獨(dú)ranibizumab療法和半流量PDT聯(lián)合ranibizumab療法的療效，結(jié)果表明半流量PDT聯(lián)合ranibizumab療法與單獨(dú)每月注射ranibizumab 的視力情況相當(dāng)，而且聯(lián)合組的ranibizumab注射次數(shù)較單一療法組為少[56]。

一項(xiàng)針對(duì)AMD的1/2流量PDT聯(lián)合ranibizumab的單中心、非隨機(jī)、非盲、非對(duì)照的臨床試驗(yàn)，隨訪2a，結(jié)果48%的患者視力穩(wěn)定或提高[57]，顯示這種聯(lián)合治療方法是有效的。另一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)比較了1/2或1/4流量PDT聯(lián)合bevacizumab和單獨(dú)bevacizumab治療AMD，隨訪6mo，結(jié)果聯(lián)合治療組達(dá)到相同療效，但治療次數(shù)減少[58]。但是，這些研究結(jié)果是否具有普遍意義仍有待探討。

3　展望

PDT只能封閉成熟的血管結(jié)構(gòu)，而抗VEGF抗體只能抑制新生血管的進(jìn)程[59]；此外由PDT誘發(fā)的缺血缺氧可以導(dǎo)致促血管生成因子尤其是VEGF的表達(dá)上調(diào)[60]；臨床研究證明，PDT聯(lián)合抗VEGF藥物可以提高CNV治療的療效、減輕PDT的副作用、降低費(fèi)用(減少抗VEGF藥物用藥的次數(shù)和PDT的量)?？筕EGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有許多作用，其中之一是促進(jìn)細(xì)胞增殖與生存抑制細(xì)胞凋亡，相反，抑制VEGF，可能抑制增殖促進(jìn)凋亡。因此，從理論上來說，PDT與抗VEGF藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于促進(jìn)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡方面具有協(xié)同作用。

此外， CNV發(fā)生發(fā)展過程中本身有炎癥反應(yīng)，PDT劑量過大也會(huì)造成壞死，引起炎癥，常伴有VEGF的表達(dá)上調(diào)，那么抗VEGF藥物是否具有抗炎作用？有研究表明，抗VEGF可以抑制白細(xì)胞的浸潤(rùn)和進(jìn)入視網(wǎng)膜內(nèi)，推斷抗VEGF具有抗炎的作用[61]，也有文獻(xiàn)報(bào)道抗VEGF可有效緩解慢性炎癥狀態(tài)的干眼病的臨床表現(xiàn)[62]，但也有研究表明葡萄膜炎誘發(fā)的CNV眼，球內(nèi)注射抗VEGF并不能有效抗炎[63]，所以對(duì)于抗VEGF是否具有抗炎的作用還需要大量的研究來證明，如果抗VEGF可以抗炎，那么兩者聯(lián)合，PDT治療后的急性炎癥反應(yīng)是否可以被一定程度的抑制，進(jìn)而在抗炎方面起到協(xié)同作用？或者通過改良PDT參數(shù)，減少PDT后炎癥反應(yīng)的程度，與抗VEGF協(xié)同，進(jìn)一步發(fā)揮聯(lián)合療法的優(yōu)勢(shì)，使不良反應(yīng)最大程度地減少，這些問題都需要進(jìn)一步研究。

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Progress of photodynamic therapy combined with anti-VEGF for patients with choroidal neovascularization

Yang Liu, Lei Li

Natural Science Foundation Project of Shanghai(No.12ZR1405000)

Lei Li. Department of Ophthalmology, Eye and ENT Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China. drlilei@163.com

2016-08-18Accepted：2016-10-09

?Choroidal neovascularization(CNV) is a common severe complication of ocular fundus diseases, with great potentiality to cause blindness. The treatments of CNV include photodynamic therapy(PDT) and anti-vascular endothelial growth factor(VEGF) therapy. However, PDT produces little visual benefits, and may result in ischemia, inflammatory responses, even the secondary expressions of VEGF. Anti-VEGF therapy sustained visual efficiency by repeated injections, causing economic burden and adverse effects related to injection. Recently, PDT combined with anti-VEGF therapy has progressed in laboratory and clinical research. Therefore, the combined modality therapy became one of the treatment options for CNV. In order to reduce the side effects of mono-therapy, further study is required to determine appropriate combinations and dosage.

choroidal neovascularization; photodynamic therapy; anti-vascular endothelial growth factor; combined modality therapy

上海市自然科學(xué)基金(No.12ZR1405000)

(200031)中國(guó)上海市， 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科

劉洋，在讀博士研究生，研究方向：眼底病。

黎蕾，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：眼底病.drlilei@163.com

2016-08-18

2016-10-09

Liu Y, Li L.Progress of photodynamic therapy combined with anti-VEGF for patients with choroidal neovascularization.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(11):2048-2052

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.11.16

Department of Ophthalmology,Eye and ENT Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China