喻爭(zhēng)鳴

(駐馬店市第一人民醫(yī)院 血液腫瘤科　河南 駐馬店　463000)

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THAG方案治療老年急性髓系白血病的臨床效果觀察

喻爭(zhēng)鳴

(駐馬店市第一人民醫(yī)院 血液腫瘤科河南 駐馬店463000)

【摘要】目的探討小劑量吡柔比星、高三尖杉酯堿、阿糖胞苷和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子組成的THAG化療方案治療老年人急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的療效和安全性。方法選取初治老年AML患者22例，采用THAG化療方案誘導(dǎo)及鞏固治療，監(jiān)測(cè)血清學(xué)指標(biāo)，及時(shí)預(yù)防及控制感染，適時(shí)成分輸血及對(duì)癥支持治療。結(jié)果22例患者均于完成2個(gè)周期化療后進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中完全緩解17例，部分緩解3例，無(wú)效2例，總有效率90.91%。22例均有不同程度的骨髓抑制，16例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏，20例血小板<20×109/L，10例出現(xiàn)輕度肝功能異常，未影響治療。未發(fā)現(xiàn)惡性心臟毒性。20例有效病例，1 a內(nèi)復(fù)發(fā)8例，現(xiàn)存活8例，2例超過5 a，3例停藥觀察，仍在CR中，3例仍在多藥交替維持治療中。結(jié)論THAG方案治療老年AML緩解率高，不良反應(yīng)輕，患者耐受性好，是較為有效、安全的方案。

【關(guān)鍵詞】白血?。凰柘?；急性；THAG預(yù)激方案；療效

急性髓系白血病(AML)是成人最常見的白血病類型之一，隨著我國(guó)老齡人口增多，老年白血病的患病率也在逐年升高。對(duì)于60歲以上的白血病患者，由于年齡偏大，對(duì)化療的耐受性差，骨髓移植的風(fēng)險(xiǎn)大，成功率低。如何能降低治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，提高遠(yuǎn)期生存率是廣大血液學(xué)工作者所關(guān)注的焦點(diǎn)。筆者采用THAG方案治療老年AML 22例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集2005年1月至2013年1月駐馬店市第一人民醫(yī)院血液腫瘤科收治的22例初治老年AML患者，其中男15例，女7例，年齡60～81歲；FAB分類：M12例，M211例，M41例，M57例，M61例。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查增生極度活躍3例，明顯活躍4例，增生低下14例。其中15例患者進(jìn)行了免疫分型、融合基因及染色體核型分析，根據(jù)結(jié)果將其分為兩組：①預(yù)后良好及中等組：t(8∶21)，in(16)，+8，+22，正常核型共10例；②預(yù)后差組：-5，-7，del(5q)，3g異常及復(fù)雜染色體異常共5例。

1.2治療方法吡柔比星(THP)(深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn))10 mg/d靜脈注射第1～8天；高三尖杉酯堿(HHT)(杭州民生藥業(yè)有限公司)2 mg/d靜脈注射第1～8天；阿糖胞苷(Ara-c)(國(guó)藥一心制藥有限公司)25 mg/d肌內(nèi)注射或靜脈注射第1～14天；重組人粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司)150 μg/d皮下注射第1～14天。治療前及治療中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15×109/L，暫停應(yīng)用G-CSF。白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L，G-CSF增至300 μg/d，化療不停止。兩個(gè)療程后仍未取得完全緩解(CR)或部分緩解(PR)視為治療無(wú)效，停用本方案。

治療期間加強(qiáng)支持對(duì)癥治療，注意保護(hù)重要臟器功能及生活質(zhì)量，減輕毒副作用。治療開始每2 d查血常規(guī)1次。白細(xì)胞<1.0×109/L時(shí)，每日查血常規(guī)1次，治療前后常規(guī)檢查心電圖、肝腎功能、胸片、骨髓象等。一旦發(fā)現(xiàn)骨髓嚴(yán)重抑制、發(fā)熱，應(yīng)給予抗生素控制感染，并適時(shí)成份輸血。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)參照張之南等[1]《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》的血液病完全緩解和部分緩解標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2結(jié)果

2.1治療效果全部病例均完成2個(gè)周期治療，17例獲CR，其中13例于1個(gè)周期后獲CR，另3例獲PR，2例無(wú)效，總有效率90.91%。PR和無(wú)效病例均為融合基因及染色體異常的預(yù)后差組。

2.2治療相關(guān)不良反應(yīng)所有患者在治療中無(wú)1例死亡，但均有輕至中度的消化道反應(yīng)，常見有惡心、嘔吐、腹脹、畏食，少數(shù)患者有腹痛、腹瀉，經(jīng)對(duì)癥處理后均能耐受。22例患者均發(fā)生不同程度的骨髓抑制，16例中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L，持續(xù)時(shí)間3～12 d，粒細(xì)胞缺乏階段并發(fā)嚴(yán)重肺部、腸道感染3例，進(jìn)入層流罩2周左右恢復(fù)，20例患者血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，持續(xù)時(shí)間14～21 d。10例出現(xiàn)皮膚、消化道、口腔黏膜、牙齦、鼻腔出血，經(jīng)血小板輸注止血等對(duì)癥處理，癥狀均得以控制，11例出現(xiàn)不同程度脫發(fā)，15例出現(xiàn)肌肉酸痛等癥狀，與G-CSF治療相關(guān)。10例出現(xiàn)輕度肝功能異常，未停藥，加用保肝降酶藥物對(duì)癥處理后肝功能恢復(fù)正常，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性。

2.3隨訪治療有效的20例患者中，1 a內(nèi)復(fù)發(fā)者8例，3例PR患者病情反復(fù)變化，并發(fā)嚴(yán)重肺部感染及顱內(nèi)出血，均在10個(gè)月內(nèi)死亡。CR患者2 a內(nèi)未經(jīng)定期多藥交替維持治療者，全部復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后治療效果差，均在復(fù)發(fā)后6個(gè)月內(nèi)死亡?，F(xiàn)存活的8例患者中，2例超過5 a，微小殘留檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)殘留，3例經(jīng)3 a多藥交替維持治療，現(xiàn)已停藥，仍在CR中，3例仍在多藥交替維持治療中。

3討論

老年AML以M2型較為常見，其次為M5。本組M2占50%，M5占31.8%。常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方案治療早期死亡率高，化療風(fēng)險(xiǎn)大，化療藥物所致的骨髓抑制時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)各類嚴(yán)重感染，而多數(shù)老年患者因器官功能減退，基礎(chǔ)疾病多，免疫功能低下，血管病變所致的易栓癥和血管脆性增加所致出血等臨床特征使其對(duì)化療耐受性差，治療相關(guān)死亡率高。老年AML除本身生理因素外，在生物學(xué)、遺傳學(xué)方面與年輕人AML有很大不同，老年AML相當(dāng)一部分繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征(MDS)，多表達(dá)耐藥基因，不良染色體核型比率高[2]，緩解率低，預(yù)后差。

研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于老年AML治療，強(qiáng)化和非強(qiáng)化治療效果的臨床研究中所獲得的CR率和總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故此次在取得CR后的治療中，未給予強(qiáng)化，均給予米托蒽醌(M)、阿柔吡星(A)、柔紅霉素(D)交替替換吡柔比星和高三尖杉酯堿，以減少單藥總量，減輕毒副作用，減少耐藥細(xì)胞株形成。從而提高CR時(shí)間及生存率，以期提高患者的生活質(zhì)量。通過觀察，該組患者的生活質(zhì)量及治療依從性得到了顯著提高。

目前對(duì)于THAG方案治療老年AML的報(bào)道較少，大多為AAG、HAG、MAG、TAG等三聯(lián)治療。此次采用該方案獲得了較好的療效，總有效率達(dá)到90.91%，且毒副作用有所減輕。吡柔比星的脂溶性強(qiáng)，能快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，分布于細(xì)胞核，嵌入DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，使白血病細(xì)胞不能進(jìn)行有絲分裂導(dǎo)致死亡。高三尖杉酯堿和阿糖胞苷有特異性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用，而同時(shí)具有細(xì)胞毒作用，并呈時(shí)間和劑量依賴性。用藥劑量小，時(shí)間長(zhǎng)，劑量累計(jì)，起到誘導(dǎo)分化作用，又起到了殺滅白血病細(xì)胞作用，同時(shí)減輕對(duì)骨髓的抑制。G-CSF化療前12 h預(yù)先激動(dòng)白血病細(xì)胞，使靜止期(G0期)或DNA合成前期(G1期)進(jìn)入到DNA合成期(S期)，有利于化療藥物對(duì)S期細(xì)胞最大數(shù)量的殺滅。與化療藥合用時(shí)，G-CSF還有誘導(dǎo)分化白血病細(xì)胞的作用，并能刺激正常粒系細(xì)胞增殖、分化，縮短粒細(xì)胞缺乏時(shí)間，減少感染概率[3]。G-CSF亦可加快化療后血小板的恢復(fù)[4]。

THAG雖然4藥聯(lián)用，但用藥劑量都有所減少，心臟毒性、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、嚴(yán)重感染、骨髓抑制等副作用未明顯增加，近期有效率較高，3年生存率為22.5%，5年生存率不足10%。3年生存率與5年生存率低的原因有老年人的自身特點(diǎn)及疾病本身。隨著人口的老齡化，AML的發(fā)病率將會(huì)進(jìn)一步提高。而老年AML患者化療完全緩解率低、早期病死率高、長(zhǎng)期生存率低、預(yù)后差，尚缺乏統(tǒng)一有效的治療策略[5]。與社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、個(gè)人、家庭原因相關(guān)，導(dǎo)致部分患者沒有足夠條件維持治療，復(fù)發(fā)率增高，生存率降低。如何提高生存率，改善生活質(zhì)量，仍是廣大血液學(xué)工作者共同努力和追求的目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

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Clinical efficacy of THAG regimen in the treatment of elderly acute myeloid leukemia

Yu Zhengming

(DepartmentofHematology,theFirstPeople’sHospitalofZhumadianCity,Zhumadian463000,China)

【Abstract】ObjectiveTo study the efficacy and safety of the THAG regimen which consisted of the low-dose pirarubicin, homoharringtonine, cytosine arabinoside and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor for the elderly patients with acute myeloid leukemia (AML). MethodsAs induction and consolidation therapy, the THAG chemotherapy regimen was adopted in the initial treatment of 22 elderly patients with AML. In a timely manner to prevent and control infection, timely composition blood transfusion, symptomatic and supportive treatment were conducted. ResultsThe efficacy was evaluated after two courses of chemotherapy. The results showed that 17 patients achieved complete remission, 3 patients achieved partial remission and the therapy caused an insignificant change in 2 patients. The total effective rate was 90.91%. There were different degrees of bone marrow suppression in all 22 cases, 16 cases of neutrophils lack, 20 cases of platelets less than 20×109/L, 10 cases of mild abnormal liver function. The treatment process was not affected. No malignant cardiac toxicity was found. In 20 effective cases, there were 8 cases of recurrence within 1 year, 8 cases of survival state, 2 cases of life time more than 5 years, 3 cases of drug withdrawal but still in CR, 3 cases still in maintenance therapy with multiple drugs alternately. ConclusionThe THAG chemotherapy regimen has a high remission rate with light side effects and good tolerance in the treatment of AML for elderly patients. Therefore, it is a highly effective and safe treatment option.

【Key words】leukemia; myeloid; acute; THAG preexcitation solution; therapeutic effect

(收稿日期：2015-08-11)

【中圖分類號(hào)】R 552

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.03.017

通訊作者：喻爭(zhēng)鳴，E-mail：yzm5812@sina.com。