腎虛與骨關(guān)節(jié)炎炎癥因子相關(guān)性研究

王煥珍 柴藝匯 管連城 陳偉 高潔 李文 秦忠 陳云志

1.貴陽中醫(yī)學(xué)院研究生院 貴州貴陽 550002；2.貴陽中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 貴州貴陽 550002；3.貴陽中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心 貴州貴陽 550002

腎虛與骨關(guān)節(jié)炎炎癥因子相關(guān)性研究

王煥珍1柴藝匯3管連城1陳偉1高潔2李文2秦忠2陳云志2

1.貴陽中醫(yī)學(xué)院研究生院 貴州貴陽 550002；2.貴陽中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 貴州貴陽 550002；3.貴陽中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心 貴州貴陽 550002

腎藏精，具有主骨生髓的作用，可維持骨的正常結(jié)構(gòu)及其生長發(fā)育，是人體骨代謝的內(nèi)環(huán)境。而骨關(guān)節(jié)炎為一種退行性病變，與腎虛有著一定的聯(lián)系，當(dāng)其發(fā)病時(shí)血清和關(guān)節(jié)液中的炎癥因子都會升高。而補(bǔ)腎藥物可以抑制關(guān)節(jié)炎中的炎癥因子，從而對關(guān)節(jié)炎的癥狀起到明顯的緩解作用。本文通過闡述腎虛與骨關(guān)節(jié)炎炎癥因子的關(guān)系，為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供新的思路。

腎虛；骨關(guān)節(jié)炎；炎癥因子

腎臟對人體的生長發(fā)育起著重要的調(diào)控作用?，F(xiàn)代科學(xué)研究表明，腎虛時(shí)會出現(xiàn)一系列異常變化，包括腎臟的免疫能力下降、表示衰老指標(biāo)的超氧化物歧化酶(SOD)活性降低及血脂代謝紊亂[1]等。骨關(guān)節(jié)炎多發(fā)于老年人，是由于關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變導(dǎo)致軟骨丟失、破壞，同時(shí)還伴有關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生反應(yīng)的疾病，會傷害關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)的周圍結(jié)構(gòu)，甚至導(dǎo)致整個(gè)關(guān)節(jié)面的損害，發(fā)病率也較高。

腎虛與骨關(guān)節(jié)炎

腎虛可從多個(gè)方面影響骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。研究表明，骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，而且由于一系列病理因素的作用導(dǎo)致自由基過量[2]，從而對軟骨造成一定的的損傷[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，SOD的活性與腎虛病情成反比。通過研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者血清中對關(guān)節(jié)軟骨具有保護(hù)作用的雌激素E2降低，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)退行性病變的發(fā)生發(fā)展[4]，而雌激素水平下降卻是腎虛的重要表現(xiàn)之一。由此可見，腎虛對骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病具有一定的影響。

骨關(guān)節(jié)炎與炎性因子

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者一般都伴隨有滑膜炎的癥狀，而且已有證據(jù)表明滑膜炎與關(guān)節(jié)退變之間具有一定的關(guān)聯(lián)性[5]。并且在骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程中均有炎癥因子和單核細(xì)胞的參與和釋放[6]。近年來的研究結(jié)果表明炎癥反應(yīng)是骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制之一，而且在其發(fā)病初期的滑膜結(jié)構(gòu)中有著類似于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理性改變[7]。研究發(fā)現(xiàn)，骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病時(shí)血清及關(guān)節(jié)液中的炎性因子水平明顯升高，表明炎癥因子參與了骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展[8]。通過臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，血清和關(guān)節(jié)液中的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8及IL-10在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中均有不同程度的升高，而其中以IL-1、IL-6和TNF-α的升高更為顯著[9]。IL-17是由CD4+ 記憶T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的一種炎性細(xì)胞因子，與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生也緊密相關(guān)[10]。因?yàn)镮L-17可刺激滑膜細(xì)胞炎癥因子（IL-26、IL-28等）的表達(dá)，從而與腫瘤壞死因子、IL-10具有協(xié)同作用，可增加前列腺素IL-28等）的表達(dá)，從而與腫瘤壞死因子、IL-10具有協(xié)同作用，可增加前列腺素E2的合成，進(jìn)而促進(jìn)環(huán)氧合酶COX-2的表達(dá)。而I L-18屬于IL-1家族的成員。其可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素和粒細(xì)胞集落刺激因子，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和NK細(xì)胞的作用，加強(qiáng)FASL接到的細(xì)胞毒作用，與IL-1相類似，IL-8同樣也可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶得產(chǎn)生，導(dǎo)致關(guān)節(jié)的破壞[11]。IL-4在軟骨代謝過程中具有重要的保護(hù)作用，體外實(shí)驗(yàn)證明IL-4可抑制IL-1的作用，進(jìn)而對軟骨起到保護(hù)作用，而且IL-4對軟骨細(xì)胞的應(yīng)力傳導(dǎo)具有調(diào)節(jié)作用。IL-9可促進(jìn)軟骨細(xì)胞分裂以及在骨關(guān)節(jié)炎早期刺激自我修復(fù)。而 IL-10可抑制IL-6等相關(guān)炎癥因子的合成與釋放，而且具有免疫調(diào)節(jié)作用[12]。轉(zhuǎn)化生長因子－β可以促進(jìn)各種膠原、骨黏連蛋白、骨橋素和堿性磷酸酶的合成[13]。胰島素樣生長因子可調(diào)節(jié)糖原和蛋白質(zhì)的合成，參與細(xì)胞增值、分化、凋亡并誘導(dǎo)軟骨生成[14]。

腎虛與骨關(guān)節(jié)炎炎性因子

在臨床上對腎虛型膝關(guān)節(jié)炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方對腎虛型膝關(guān)節(jié)炎具有較好的治療效果，可顯著降低患者血清炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的水平[15]，近年來發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的過度表達(dá)會引起軟骨基質(zhì)的異常降解，從而對關(guān)節(jié)軟骨和滑膜造成損害[16]。因?yàn)?IL-6 可刺激蛋白酶及前列腺素 E2的產(chǎn)生，從而抑制和破壞軟骨的修復(fù)，造成關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性損傷[17]。而TNF -α 介導(dǎo)了軟骨基質(zhì)的降解過程，在抑制蛋白聚糖合成和軟骨膠原產(chǎn)生中發(fā)揮著重要的作用，并可促進(jìn)其降解，介導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的軟骨破壞［18］。研究結(jié)果提示補(bǔ)腎活血藥物是通過抑制炎癥因子的產(chǎn)生，阻斷此類炎癥因子介導(dǎo)的滑膜的炎癥反應(yīng)， 來減少PGE2等致痛因子的釋放， 從而減輕關(guān)節(jié)局部的疼痛， 緩解患者的臨床癥狀以達(dá)到治療疾病的目的[19]。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有補(bǔ)腎作用的止痛四物湯治療腎虛血瘀型膝關(guān)節(jié)炎具有較好的療效，其能降低血清中TNF-α的水平，升高血清IL-10的水平，調(diào)節(jié)血清中促炎癥因子/抗炎癥因子的比例，從而來抑制關(guān)節(jié)局部的炎癥反應(yīng)，減少其對軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)的破壞[20]。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健脾活血補(bǔ)腎湯可能是通過下調(diào)炎癥因子IL-23 和IL-17 的表達(dá)而起到延緩關(guān)節(jié)炎性骨質(zhì)破壞的作用[21]。補(bǔ)腎中藥可抑制血液中的IL-1水平，而IL-1是具有促進(jìn)骨吸收的作用[22]。而補(bǔ)腎代表藥物淫羊藿通過研究發(fā)現(xiàn)，其可顯著降低TNF-α、IL-4和IL-5的水平，升高INF-γ的水平[23]。由此可推測腎虛與骨關(guān)節(jié)炎炎癥因子的產(chǎn)生具有密切的聯(lián)系。

討論

骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性骨關(guān)節(jié)疾病，隸屬于中醫(yī)“痹癥”的范疇。腎臟具有主骨生髓的作用，一旦腎氣虛衰，腎精不足，則骨髓失養(yǎng)，骨骼就會發(fā)生退行性改變。人體的一切疾病都與腎氣有關(guān)，腎虛時(shí)，往往會引起許多疾病，同時(shí)會伴有炎癥反應(yīng)。有證據(jù)表明骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)展是被炎癥程度所驅(qū)使的，炎癥是骨關(guān)節(jié)炎的重要因子。當(dāng)使用補(bǔ)腎藥物時(shí)，則會對這些疾病伴隨的炎癥因子起到一定的抑制作用，從而對疾病起到治療作用，可見腎虛與這些炎癥因子的產(chǎn)生有一定的聯(lián)系，因此可以為臨床上很多伴隨炎癥的疾病的治療提供新的思路。

[1]鄧晉豐,鐘廣玲.骨傷科專病中醫(yī)臨床診治匯[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2000.422 .

[2]徐傳毅,樊粵光,寧顯明.腎虛血瘀與膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)系初探[J].新中醫(yī)雜志,2002,34(3):7-9.

[3]謝林,周尊謙,孫達(dá)武.丹紫康膝沖劑對膝關(guān)節(jié)退行性骨關(guān)節(jié)患者氧自由基代謝的影響[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,1997,5(2):8.

[4]彭衛(wèi)國,鄒學(xué)農(nóng),孫材江膝骨關(guān)節(jié)炎患者性激素水平測定及臨床初步研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,1998,8(3):12.

[5]Pearle AD.Scanzello CR.George S.et al.Elevated hig h-sensitivity C-rective protein levels are associated with local inflammatory findings in patients with osteoarthrit is[J].osteoarthritis cartilage.2007,15(5):516-523.

[6]M J Benito,D J Veale,O FitzGerald,et al.Synovial ti ssue inflammation in early and late osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis.2005,64(9):263-267

[7]Daniel Uebelhart,Michel Malaise,Roberto Marcolongo ?,et al..Intermittent treatment of knee osteoarthritis wit h oral chondroitin sulfate: a one-year,randomized,double -blind,multicenter study versus placebo[J].Osteoarthritis and Cartilage,2004，12(4)：269-276.

[8]Ambrozaitis KV,Kontautas E,Spakauskas B,et al.Path ophysiology of Acute Spinal Cord Injury [J].Medicina(Kauna s).2006,42(3):255-261.

[9]陳根強(qiáng),許慧娟,汪志明,馬華膺.骨性關(guān)節(jié)炎患者中血清與關(guān)節(jié)液的炎性因子水平變化及意義[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,35(1):110-113.

[10]Cai L，Yin JP，Starovasnik MA。et al.Pathways by which interleukin 17 induces articular cartilage breakdown in vitro and in vivo［J］.Cytokine，2001,16(1):10-21.

[11]郭偉雄,魏波.炎癥細(xì)胞因子及通路在骨關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,36(15):2240-2241.

[12]Fytili P， Giannatou E， Karachalios T， et al.Interleukin-10G and interleukin-10R microsatellite polymorphisms and osteoarthritis of the knee［J］.Clin Exp Rheumatol,2005，23(5):621-627.

[13]Sakimura K,Matsumoto T,Miyamoto C,et al.Effects of insulinlike growth factor Ⅰtransforming growth factor betalinduced chondrogenesis of synovium-derived masenchymal stem cells cultured in apolyglycolic acid scaffold[J].Cells Tissues Organs ,2006,183(2):55-61.

[14]付勤，肖逸鵬，王志為，等.生長因子促成年兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖的研究［J］.中國修復(fù)重建外科雜志，2002，16（4）：219－222.

[15]劉毅,周青.補(bǔ)腎活血法治療腎虛型膝骨關(guān)節(jié)炎56例[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,2007,14(10):12-13.

[16]Dias C N，Vasilceac F A，Durigan J L，et al. Analysisof local and systemic TNF-α and IL-1expression in theacute phase of knee osteoarthritis of rats［J］.Cytokine，2014，66( 2) : 164-165.

[17]黃建武，黃影，黃建華. 軟骨寡聚基質(zhì)蛋白及細(xì)胞因子在補(bǔ)虛通絡(luò)湯合雙醋瑞因膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)［J］. 風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1( 4) : 5-6.

[18] 程維，張玉輝. 臭氧注射治療對膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液中 TNF-α 和 IL-6 的影響［J］. 西南國防醫(yī)藥，2014，24( 4) : 417-419.

[19]羅振華,郭彥濤,楊少鋒,鄧博,聶穎.補(bǔ)腎活血湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎（腎虛血瘀證）的臨床研究[J].延邊醫(yī)學(xué),2015,(第13期).

[20]姜春曉.止痛四物湯治療腎虛血瘀型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效及對血清腫瘤壞死因子-α和白介素-10水平的影響[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,25(9):853-855.

[21]徐衛(wèi)東,鄭江霞,喻建平.健脾活血補(bǔ)腎湯體外干預(yù) AS患者外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-23與IL-17表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[J].世界科學(xué)技術(shù)(中醫(yī)藥現(xiàn)代化),2014,16(3)：599-602.

[22]宋獻(xiàn)文,石印玉.補(bǔ)腎中藥對實(shí)驗(yàn)性骨質(zhì)疏松的療效觀察及其機(jī)制探討[J].中國中醫(yī)骨傷科,1996,4(3):5.

[23]謝瑾玉,董競成,崔焱,黃建華,巫善美,陳偉華,應(yīng)健.淫羊藿對哮喘大鼠肺組織RANTES及MCP-3表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,28(3)：238-241.

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王煥珍,貴陽中醫(yī)學(xué)院在讀碩士研究生，專業(yè)：中醫(yī)基礎(chǔ)理論 ,

E-mail:1358216336@qq.com

*[通訊作者]:陳云志,貴陽中醫(yī)學(xué)院教授，碩士生導(dǎo)師。主要從事中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)與臨床研究工作,E-mail:chenyunzhichen@163.com

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