程小果，王 慧，程 寧，陳申秒，朱 杰，宿春虎，郭建友，張小榮，吳艷濤

(1.山東濱州沃華生物工程有限公司，山東濱州 256606；2.山東畜牧獸醫(yī)?？茖W(xué)校，山東濰坊 261061；3.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州 225009 )

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雞心包積水綜合征疫苗研究進(jìn)展

程小果1△，王 慧1△，程 寧2，陳申秒1*，朱 杰1，宿春虎1，郭建友1，張小榮3，吳艷濤3

(1.山東濱州沃華生物工程有限公司，山東濱州 256606；2.山東畜牧獸醫(yī)?？茖W(xué)校，山東濰坊 261061；3.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州 225009 )

心包積水綜合征是由I亞群禽腺病毒血清4型(FAdV-4)引起的一種新型雞傳染病。本病發(fā)病急，傳播速度快，造成雛雞的高死亡率，給養(yǎng)雞業(yè)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。該病于1987年在巴基斯坦靠近卡拉奇的安卡拉首先被報(bào)道，我國最早于2013年有發(fā)病報(bào)道，2014年后在河南、山東、江蘇等地流行。針對(duì)本病目前無特效療法，疫苗免疫是防控本病的較好方法。在巴基斯坦等心包積水綜合征早先流行比較嚴(yán)重的國家和地區(qū)，研制的自家疫苗對(duì)預(yù)防本病有一定效果，但是也存在保護(hù)效果不穩(wěn)定、繼發(fā)感染等風(fēng)險(xiǎn)；全病毒滅活疫苗安全性高，穩(wěn)定性好，但成本較高。此外，活疫苗也展現(xiàn)出較好的防控效果，但存在毒力返強(qiáng)等問題，重組亞單位疫苗則因其安全、高效在未來具有良好的開發(fā)和應(yīng)用前景。論文就雞心包積水綜合征疫苗的研究進(jìn)展加以總結(jié)，以期為更好的防控本病提供參考。

心包積水綜合征；禽腺病毒C種血清4型；安卡拉病；疫苗

心包積水綜合征(Hydropericardium syndrome，HPS)是由腺病毒科禽腺病毒屬(I亞群禽腺病毒)禽腺病毒C種血清4型(Fowl adenovirus serotype 4，F(xiàn)AdV-4)引起的一種新型家禽疫病[1]，其典型癥狀是3周齡～5周齡雛雞突然死亡，伴發(fā)心包積水及包涵體肝炎(Inclusion body hepatitis，IBH)等典型病變。該病于1987年在巴基斯坦靠近卡拉奇的安卡拉首先被報(bào)道，因此又稱安卡拉病(Angara disease，AD)[2]，1989年在墨西哥，其后在印度、伊拉克、秘魯、厄瓜多爾、智利、中南美洲、俄羅斯和孟加拉國等其他國家或地區(qū)也相繼發(fā)現(xiàn)該病。我國最早于2013年有報(bào)道發(fā)現(xiàn)此類病例[3]，2014年之后，該病在河南、山東、安徽、江蘇等養(yǎng)雞較密集的省份和地區(qū)呈地方性流行[4-6]。FAdV-4主要引起肉雞及育雛、育成期蛋雞發(fā)病。本病發(fā)病急，傳播速度快，造成雛雞的高死亡率，給養(yǎng)雞業(yè)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。本病主要發(fā)生于3周齡～5周齡的肉雞，肉雜雞、麻雞、種雞和蛋雞亦可在相似的日齡段發(fā)病，死亡率在10%～40%甚至更高，一般在30%左右。急性發(fā)病死亡病例臨床癥狀不典型，個(gè)別雞會(huì)出現(xiàn)拉稀，排黃綠色稀糞，雞群發(fā)病后很快到達(dá)死亡高峰，維持1周～2周后病死率逐漸下降[6]。

目前對(duì)本病尚無特效療法，國內(nèi)尚無商品化疫苗防控FAdV-4的感染。在巴基斯坦等早先FAdV-4感染流行比較嚴(yán)重的國家和地區(qū)，研制的自家苗用于預(yù)防本病獲得了成功[7]，國內(nèi)也有相關(guān)學(xué)者報(bào)道用當(dāng)?shù)亓餍械腇AdV血清型分離株制備滅活苗。本文就HPS疫苗的研究進(jìn)展進(jìn)行概述，以期為本病的更好防控提供參考。

1 滅活疫苗

滅活疫苗較活疫苗安全，在激發(fā)機(jī)體的體液免疫方面具有優(yōu)勢。按照制備工藝不同，滅活疫苗可分為組織滅活疫苗和全病毒滅活疫苗兩大類。

1.1 組織滅活疫苗

Ahmad I等[8]收集自然感染HPS肉雞的肝臟，用5 mL/L或1 mL/L的甲醛或1 mL/L的β-丙內(nèi)酯(BPL)滅活制備滅活疫苗，1 mL/L甲醛或1 mL/L BPL制備的疫苗可以對(duì)試驗(yàn)攻毒雞提供保護(hù)；臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，免疫滅活疫苗組的死亡率在試驗(yàn)1組和2組分別為0.77%和3.8%，而非免疫組則分別為11.10%和30%；15日齡～18日齡單次免疫較10日齡～12日齡單次免疫對(duì)防控35日齡～40日齡段本病的高發(fā)效果更好。Afzal M等[9]用研制的甲醛滅活人工感染雞肝臟組織滅活疫苗免疫一次后，免疫雞群的死亡率為0.52%，與非免疫雞群5.34%的死亡率比較，顯示出較好的預(yù)防效果；在已感染的雞群使用時(shí)，免疫雞群的死亡率為2.33%，也明顯比非免疫雞群10.27%的死亡率要低的多，故可緊急免疫使用。

Ahmad K等[10]證實(shí)用甲醛滅活HPS病變典型的雞肝組織勻漿液而獲得的組織苗對(duì)于控制HPS有效。盡管肝組織含量分別為10%、7.5%和5%的疫苗之間效果無明顯差異，但卻較2.5%和1%的明顯要好；肝組織含量分別為10%和7.5%的疫苗免疫均可降低死亡率，但肝組織含量5%的疫苗在提供保護(hù)和經(jīng)濟(jì)性方面最好，沒有廣泛流行地區(qū)的雞群也需要免疫疫苗。臨床使用的疫苗的標(biāo)準(zhǔn)不同，因此還需時(shí)常對(duì)疫苗效果進(jìn)行評(píng)估。Khan S A等[11]對(duì)市售的4種HPS油乳劑滅活疫苗進(jìn)行了無菌、安全、效力及純度等方面的盲檢，發(fā)現(xiàn)這些疫苗均無菌、純凈且安全，但均存在免疫原性不足及不能提供100%保護(hù)的缺點(diǎn)。當(dāng)免疫后攻毒劑量為2倍的半數(shù)致死量時(shí)，雖然試驗(yàn)雞均未出現(xiàn)死亡，但在剖檢的免疫組及對(duì)照組雞的心、肝、腎均發(fā)現(xiàn)了病變，并且在肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)明顯的包涵體。因此，現(xiàn)有的市售疫苗對(duì)控制HPS效果較差。Mehmood M D等[12]證實(shí)，在免疫過當(dāng)?shù)豀PS病死雞肝勻漿(HPS-LH)疫苗的肉雞中，HPS的發(fā)病仍常見。在HPS-LH疫苗生產(chǎn)的過程中，很多因素如抗原來源及其含量、佐劑類型等均會(huì)影響疫苗的免疫效果。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，HPS-LH油乳劑疫苗保護(hù)效果明顯較鋁膠佐劑的效果要好，雞胚肝細(xì)胞勻漿(CEHH)疫苗的抗原含量較HPS-LH要低很多。同樣是鋁膠佐劑，HPS-LH疫苗的保護(hù)率(≥90%)也較HPS-CEHH疫苗的保護(hù)率(約40%)明顯要好。

組織滅活疫苗是較早研發(fā)且投入到臨床使用的一類HPS疫苗，因免疫保護(hù)效果確實(shí)，制備方便快捷，針對(duì)突發(fā)疫情可作出快速應(yīng)對(duì)而在一些國家和地區(qū)被廣泛采用。但這類疫苗存在兩個(gè)缺點(diǎn)：首先，它們一般是利用從不同地區(qū)感染不同病毒導(dǎo)致臨床表現(xiàn)HPS雞群獲取的肝組織經(jīng)研磨粉碎之后所制備，雞群感染的嚴(yán)重程度、生長環(huán)境及實(shí)驗(yàn)室條件等均不一致，會(huì)導(dǎo)致不同批次疫苗的病毒滴度不同，疫苗激發(fā)的免疫反應(yīng)相應(yīng)的也會(huì)不一致且不可預(yù)測，因此保護(hù)效果并不穩(wěn)定；其次，由于使用的是勻漿肝組織，繼發(fā)細(xì)菌感染或其他病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很大。

1.2 全病毒滅活疫苗

從HPS發(fā)病雞群可分離得到FAdV，通過對(duì)FAdV分離株相關(guān)免疫原性等方面進(jìn)行鑒定可篩選獲得適合制備全病毒滅活疫苗的優(yōu)勢毒株。配以白油作為免疫佐劑乳化后即得到油乳劑滅活苗，并可對(duì)其安全性、免疫效力等方面進(jìn)行評(píng)估，以確定制備的疫苗產(chǎn)品的效果好壞及其是否具有推廣價(jià)值。

Kim M S等[13]研制了FAdV-4型油乳劑滅活疫苗，并通過免疫攻毒試驗(yàn)證實(shí)，不僅對(duì)免疫過的雞群，而且對(duì)免疫種雞的子代雞的FAdV分離株感染也均提供較好的交叉保護(hù)；FAdV-4型油乳劑滅活疫苗可對(duì)多種血清型FAdV以及FAdV-4提供廣泛的交叉保護(hù)，是有效控制各種血清型FAdV病毒水平或垂直傳播的疫苗產(chǎn)品。韋悠等[14]以I群FAdV- 4及血清8型(FAdV-8)的抗原液制備油乳劑單價(jià)及雙價(jià)滅活苗，比較甲醛及BPL的滅活效果并檢驗(yàn)疫苗性狀、監(jiān)測免疫抗體水平及進(jìn)行免疫攻毒試驗(yàn)和田間試驗(yàn)。結(jié)果以1.00 mL/ L終濃度的甲醛或0.50 mL/L終濃度的BPL滅活為宜；免疫攻毒保護(hù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗的保護(hù)率可達(dá)100%，能完全抵抗病毒攻擊。田間試驗(yàn)結(jié)果表明，在免疫初期疫苗抗體可達(dá)到預(yù)期免疫效果，免疫保護(hù)期在6個(gè)月以上，在生產(chǎn)中使用雙價(jià)疫苗可以減少注射次數(shù)。該雙價(jià)油乳劑滅活苗免疫效果好、保存期長、安全性好，為凈化I群禽腺病毒提供了技術(shù)支撐。

上述報(bào)道證實(shí)FAdV-4滅活油乳劑疫苗防控HPS的效果較好。該類疫苗具有安全性高，穩(wěn)定性好，能長期保存和運(yùn)輸，且使用簡便，接種程序相對(duì)簡單，可降低應(yīng)激反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，較組織滅活苗更適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

2 活疫苗

HPS活疫苗系將FAdV流行株適應(yīng)雞胚或某些細(xì)胞系后，通過培養(yǎng)傳代的方法使其毒力減弱而制備成的疫苗。相比較早期的肝組織甲醛滅活疫苗，HPS活疫苗免疫雞群的存活率更高，內(nèi)臟器官的病變損傷率更低。

將FAdV-4在試驗(yàn)條件下感染SPF雞后，可導(dǎo)致淋巴器官中B細(xì)胞和T細(xì)胞的衰竭，從而造成免疫抑制[15]。將FAdV-4強(qiáng)毒株通過成纖維細(xì)胞系QT35和雞胚肝細(xì)胞(CEL)進(jìn)行培養(yǎng)適應(yīng)后，進(jìn)行人工毒力致弱。1日齡SPF雛雞感染致弱毒株FAdV-4/QT35后未表現(xiàn)臨床癥狀及死亡，而經(jīng)肌肉注射CEL適應(yīng)毒FAdV-4/CEL的21日齡SPF雞則死亡率很高[16]。Mansoor M K等[17]通過在雞胚上盲傳4代后得到一株雞胚適應(yīng)毒，并通過連續(xù)傳代12次而將其致弱得到一弱毒活疫苗株。通過與市售商品化肝組織甲醛滅活疫苗免疫攻毒對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，弱毒苗較市售滅活疫苗對(duì)免疫攻毒雞只可提供更好的保護(hù)，試驗(yàn)雞存活率更高，內(nèi)臟如肝臟和心臟的病變損傷率更小，可以做為控制該病的候選疫苗。

鑒于對(duì)疫苗安全性及生物安全的不斷加強(qiáng)，活疫苗因其毒力返強(qiáng)和毒力偏強(qiáng)等原因在生產(chǎn)應(yīng)用及臨床推廣中受到限制。因此，有必要開發(fā)安全性更高，且免疫保護(hù)效果更優(yōu)的疫苗。

3 亞單位疫苗

在一些HPS流行國家和地區(qū)，雖然活疫苗、滅活疫苗等對(duì)HPS起到了一定的防控效果，但這些常規(guī)疫苗也展現(xiàn)出了不完全弱化或滅活不完全，毒力返強(qiáng)，潛在致癌及基因不穩(wěn)定，繼發(fā)細(xì)菌感染或其他病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增大，不利于生物安全等問題，因此有必要研制一些新型疫苗。

FAdV-4病毒粒子直徑70 nm～90 nm，無囊膜，呈20面體對(duì)稱結(jié)構(gòu)，具有12個(gè)五鄰體(penton)和240個(gè)六鄰體(hexon)[1]，F(xiàn)AdV-4的關(guān)鍵感染能力是外部的殼蛋白或衣殼蛋白。六鄰體作為主要結(jié)構(gòu)蛋白，組成了衣殼的主體。病毒感染主要由五鄰體和纖絲蛋白介導(dǎo)，纖絲還與細(xì)胞受體結(jié)合及病毒的組織嗜性密切相關(guān)。20面體的每個(gè)頂點(diǎn)覆蓋著五鄰體和從其基部突起的纖絲，F(xiàn)AdV-4有2個(gè)獨(dú)特的纖絲蛋白，即纖絲-1和纖絲-2，而其他大部分禽腺病毒均為1個(gè)[18]，纖絲-1基因?yàn)楦呔幋a潛力基因[19]。Asthana M等[20]報(bào)道亞單位疫苗較傳統(tǒng)的組織滅活苗、病毒滅活疫苗和活疫苗有明顯優(yōu)勢，隨著對(duì)基因工程亞單位疫苗研究的相關(guān)免疫學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累，可大大減少篩選潛在表位蛋白的時(shí)間。

Shah M S等[21]將大腸埃希菌原核表達(dá)HPS病毒的五鄰體核衣殼蛋白制成亞單位疫苗用于免疫肉雞。免疫原性測定和強(qiáng)毒攻毒保護(hù)試驗(yàn)證實(shí)該疫苗保護(hù)率達(dá)90%以上，重組五鄰體核衣殼蛋白亞單位疫苗可以作為預(yù)防HPS的備選疫苗。Schachner等將3個(gè)不同的FAdV-4衣殼蛋白，即纖絲蛋白-1、纖絲蛋白-2和六鄰體環(huán)-1通過桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)真核表達(dá)，并對(duì)其誘導(dǎo)雞群產(chǎn)生的保護(hù)力進(jìn)行檢測。分別對(duì)相互隔離的1日齡SPF雞免疫純化后的3種重組蛋白，并于免疫后21 d用高致病力FAdV-4株攻毒。另設(shè)2個(gè)對(duì)照組，一個(gè)攻毒對(duì)照組，不免疫但用FAdV-4株攻毒；一個(gè)空白對(duì)照組，均用PBS免疫和攻毒。免疫纖絲蛋白-2組的雞表現(xiàn)出很好的保護(hù)力，攻毒后只有1只雞死亡(1/28)，而攻毒對(duì)照組的死亡率達(dá)78%。免疫纖絲蛋白-1組的死亡率為38%，表現(xiàn)為中等保護(hù)力；而六鄰體環(huán)-1免疫組的死亡率達(dá)73%，不能提供有效保護(hù)。盡管免疫印跡試驗(yàn)證實(shí)所有免疫組的雞均有特異性抗體存在，但是這些特異性抗體并沒有中和活性。因此，重組纖絲蛋白-2為FAdV-4的重要保護(hù)性免疫原，所制備得亞單位疫苗具有良好的開發(fā)和應(yīng)用前景[22]。

與活疫苗和滅活苗這些常規(guī)疫苗相比，亞單位疫苗是一類新型疫苗。有研究通過制備相關(guān)亞單位疫苗且通過試驗(yàn)驗(yàn)證其安全可靠，因此基因工程亞單位疫苗將成為未來HPS疫苗的重要發(fā)展方向。且一些非致病性FAdV-4自身即可作為基因工程重組疫苗的候選載體，可用于表達(dá)其他病毒的某些抗原基因[23]。

4 小結(jié)與展望

4.1 FAdV-4株是HPS的主要病因

大多數(shù)I亞群禽腺病毒對(duì)雞的致病作用還未完全確定，F(xiàn)AdV-4株是HPS的主要病因。Choi K S等[24]2007年-2010年，調(diào)查了39例禽腺病毒感染的臨床病例,其中所有的FAdV-4型病例均表現(xiàn)出HPS及IBH的臨床病變；FAdV-8b和11型病例則表現(xiàn)為IBH，而無HPS病變。Kim J N等[25]從韓國表現(xiàn)HPS的肉雞、蛋雞、種雞及土雞病例中分離得到幾株禽腺病毒也為FAdV-4毒株。而Zhao等在中國境內(nèi)分離到3株FAdV，其中2株為FAdV-11型，1株為FAdV-4型，分離株HBQ12和JSJ13分別為FAdV-11和FAdV-4，但均可引起試驗(yàn)感染雞出現(xiàn)IBH和HPS病變，這也是第一個(gè)報(bào)道非FAdV-4型I群禽腺病毒口服感染可引起試驗(yàn)雞出現(xiàn)HPS病變的毒株[3]；Rahul S等[26]從印度不同地區(qū)分離到8株FAdV，通過病毒中和試驗(yàn)以及PCR-RFLF對(duì)其進(jìn)行了血清型分析，6株屬于FAdV-4，1株屬于FAdV-12，而另外1株則同屬于FAdV-4和FAdV-12，證實(shí)FAdV-12可單獨(dú)或聯(lián)合FAdV-4造成印度國內(nèi)雞群的HPS。Mase M等[27]對(duì)比來自日本、印度和巴基斯坦引起雞群HPS的FAdV-4分離株的短纖絲蛋白基因的序列，并通過全基因組序列遺傳進(jìn)化分析發(fā)現(xiàn)，不引起HPS的FAdV-4分離株組成一個(gè)新的分支，并通過PCR-RFLP分析短纖絲蛋白基因發(fā)現(xiàn)，引起HPS的FAdV-4分離株與上述這個(gè)分支明顯不同。

4.2 做好HPS的流行病學(xué)調(diào)查工作

Mittal D等[28]對(duì)印度33個(gè)禽腺病毒分離株通過PCR-RFLP分析發(fā)現(xiàn)，引起印度肉雞IBH或HPS的禽腺病毒的型號(hào)非常多，有7個(gè)血清型，且有相當(dāng)比例(12/33)的病例是兩種禽腺病毒混合感染造成的；目前國內(nèi)一些省份和地區(qū)流行的FAdV血清型眾多且存在差異[29]，從而增大了防控難度。因此，為了按照“早、快、嚴(yán)、小”原則更好的防控HPS在我國的傳播與流行，需做好該病的流行病學(xué)調(diào)查工作，并據(jù)此制定合理的免疫和防控方案，盡快控制本病并逐步將其消滅。

4.3 制定綜合方案來防控HPS

Choi K S等[24]調(diào)查了39例禽腺病毒感染的臨床病例，其中51.3%病例存在IBDV和CIAV的并發(fā)，所有的土雞病例中均存在CIAV。因此，在養(yǎng)雞場需采用抗FAdV感染和免疫抑制性疾病的預(yù)防控制措施。Toro H等[30]通過試驗(yàn)證實(shí)，種雞免疫FAdV-4和雞白血病就可以對(duì)子代雛雞防控HPS提供有效保護(hù)，而FAdV單獨(dú)免疫組則顯示出較差的保護(hù)效果。因此，需結(jié)合本病的流行特征和發(fā)病規(guī)律等制定綜合防控方案，注重生物安全的同時(shí)，加強(qiáng)飼養(yǎng)管理，并注重對(duì)協(xié)同致病因素如IBDV、CIAV的防控，從而更好的防控HPS的傳播與流行[6]。

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Progress on Hydropericardium Syndrome Vaccine

CHENG Xiao-guo1，WANG Hui1，CHENG Ning2，CHEN Shen-miao1， ZHU Jie1，SU Chun-hu1，GUO Jian-you1，ZHANG Xiao-rong3，WU Yan-tao3

(1.ShandongBinzhouWohuaBiotechCo.,Ltd，Binzhou，Shandong，256606，China； 2.ShandongVocationalAnimalScienceandVeterinaryCollege，Weifang，Shandong，261061，China； 3.CollegeofVerterinaryMedicine,YangzhouUniversity，Yangzhou，Jiangsu，225009，China)

Hydropericardium syndrome(HPS) is a newly occurred chicken disease caused by Fowl adenovirus serotype-4(FAdV-4).The disease has caused huge economic losses to the poultry industry since it′s fast spread and high mortality rate.HPS was reported first time in 1987 at Angara goth, a broiler producing area near Karachi Metropolitan city of Pakistan.It was firstly reported in China in 2013,and then spread widely in Henan, Shandong, Jiangsu and other provinces.Besides vaccination,there were no effective therapies for this disease.Formalinized aqua based liver organ vaccines for HPS were effective for the control of the disease in Pakistan and other epidemic countries and regions,which has obvious deficiencies such as unstable efficiency and greater risk of secondary infection.Inactivated FAdV-4 virus vaccines were safe and stable but the costs were much higher.In addition,live vaccines also have provided quite effective protection while the drawbacks were virulence return.Recombinant protein vaccines take a good development and application prospects in the future since their safety and efficiency.The progress on the study of HPS vaccines was summarized in this paper in order to find the proper vaccines and methods for controlling HPS in the future.

Hydropericardium syndrome；FAdV-4;angara disease；vaccine

2016-05-12

程小果(1985-)，男，山東泰安人，碩士，主要從事家禽傳染病的防控研究； 王 慧(1986-)，女，山東濟(jì)南人，碩士，主要從事畜禽傳染病的防控研究?！魍蓉暙I(xiàn)作者*通訊作者

S852.4

A

1007-5038(2016)11-0097-05