張潔

沙利度胺聯(lián)合減量的ICE方案治療復(fù)發(fā)和難治性老年性非霍奇金淋巴瘤的療效觀察

張潔

目的 觀察沙利度胺聯(lián)合減量的ICE方案（異環(huán)磷酰胺IFO、卡鉑CBP、依托泊苷VP16）治療復(fù)發(fā)和難治性老年性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的療效。方法 回顧性分析16例復(fù)發(fā)和難治性老年性非霍奇金淋巴瘤患者的臨床資料，所有患者均接受過(guò)至少2個(gè)療程化療，均采用沙利度胺聯(lián)合減量的ICE方案。結(jié)果 16例NHL患者者中，5例（31.25%）達(dá)到完全緩解（CR），4例（25.00%）達(dá)到部分緩解（PR），1例（6.25%）達(dá)到穩(wěn)定（SD），總有效率達(dá)到62.50%。結(jié)論 沙利度胺聯(lián)合減量的ICE方案治療復(fù)發(fā)和難治性老年性非霍奇金淋巴瘤療效可，經(jīng)濟(jì)可行，不良反應(yīng)少，可以耐受。

沙利度胺；非霍奇金淋巴瘤；化療

淋巴瘤是最早發(fā)現(xiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。淋巴瘤可發(fā)生在身體任何部位，其中淋巴結(jié)、扁桃體、脾、骨髓最容易受到累及，臨床表現(xiàn)多樣性。按組織病理學(xué)改變淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類(lèi)。我國(guó)淋巴瘤發(fā)病以非霍奇金淋巴瘤多見(jiàn)，非霍奇金淋巴瘤病理類(lèi)型復(fù)雜，彌漫大B是國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的侵襲性淋巴瘤類(lèi)型。非霍奇金淋巴瘤的治療以化療為主，CHOP方案為標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)典方案，有條件可加用單克隆抗體美羅華。但非霍奇金淋巴瘤易復(fù)發(fā)，完全緩解率低。針對(duì)復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的解救方案，ESHAP（依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑、阿糖胞苷）、DHAP（順鉑、阿糖胞苷、地塞米松）、MINE（異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷）等常見(jiàn)解救化療方案緩解率低，特別對(duì)于老年病人副作用明顯，耐受性差。本院應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合減量的ICE方案（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）治療復(fù)發(fā)和難治性老年性非霍奇金淋巴瘤16例，安全可行，耐受性好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月～2014年8月江蘇省啟東市人民醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)和難治性NHL患者，均經(jīng)組織病理學(xué)確診，所有患者以往均接受過(guò)至少2個(gè)療程經(jīng)典的CHOP方案化療（2～6個(gè)療程）。復(fù)發(fā)性淋巴瘤是指淋巴瘤在一線治療達(dá)到完全緩解（CR）至少維持1個(gè)月后復(fù)發(fā)，難治性是指在治療的任何時(shí)間均不能達(dá)到CR或達(dá)到CR1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，或在治療過(guò)程中達(dá)到PR時(shí)疾病進(jìn)展[1]。16例患者中，復(fù)發(fā)10例，難治6例，其中男9例，女7例，年齡53～68歲。病理類(lèi)型：彌漫大B細(xì)胞型

12例，套細(xì)胞2例，濾泡細(xì)胞型1例，外周T細(xì)胞1例。所有患者均有明確可測(cè)量病灶作為療效評(píng)價(jià)。無(wú)明確化療禁忌證。預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。

1.2 治療方法 所有患者給予沙利度胺聯(lián)合減量的ICE方案。具體為：沙利度胺，100mg，化療第1天開(kāi)始，夜間口服，持續(xù)至全部化療結(jié)束；減量的ICE方案如下使用，異環(huán)磷酰胺（IFO）1g/m2，靜脈滴注，第1～3天，同時(shí)于IFO后0，4，8h使用美司那預(yù)防出血性膀胱炎，每次用量為IFO的20%；卡鉑（CBP），按AUC=5，根據(jù)Calvert公式計(jì)算（總量≤800mg），靜脈滴注，第2天；依托泊苷（VP16），100mg/m2，靜脈滴注，第

1～3天；21d為1個(gè)周期。化療期間給予止吐，護(hù)肝支持，并常規(guī)加用腸溶阿司匹林口服抗凝，預(yù)防深靜脈血栓。化療期間出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板下降，給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、白介素

11（IL-11）支持。每例至少應(yīng)用2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，包括臨床體格檢查、復(fù)查血LDH，CT或MRI。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效按WHO（1999）制定的療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR+PR+SD為總有效率，CR+PR為總緩解率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 16例復(fù)發(fā)和難治性老年性NHL中，5例（31.25%）達(dá)到完全緩解（CR），4例（25.00%）達(dá)到部分緩解（PR），1例（6.25%）達(dá)到穩(wěn)定（SD），總有效率達(dá)到62.50%?？偩徑饴蔬_(dá)到56.25%。

2.2 不良反應(yīng) 患者均進(jìn)行了安全性評(píng)估。16例患者中均出現(xiàn)了骨髓抑制，為可逆性，加用的G-CSF、IL-11促進(jìn)了骨髓造血的恢復(fù)；12例出現(xiàn)了Ⅱ度以上的胃腸道反應(yīng)，對(duì)止吐藥物反應(yīng)良好；2例出現(xiàn)了輕度肝功能異常，予加強(qiáng)降酶護(hù)肝后，肝功能恢復(fù)正常；3例出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎，加用彌可保后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善。治療過(guò)程中未出現(xiàn)深靜脈血栓，無(wú)心臟和腎毒性發(fā)生。無(wú)治療相關(guān)死亡病例。

3 討論

對(duì)復(fù)發(fā)或難治性的NHL目前常用的二線挽救化療方案多選擇不含有蒽環(huán)類(lèi)藥物，主要有IFO、米托蒽醌（MTZ）、VP16、順鉑（DDP）、CBP、阿糖胞苷（Ara-C）等，這些藥物與蒽環(huán)類(lèi)藥物存在非交叉耐藥，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用均有效果。IFO在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶活化生成異磷酰胺氮芥發(fā)揮抗腫瘤作用，其作用機(jī)制與氮芥相似，抑瘤活性高于CTX。CBP的療效與DDP相似，對(duì)腎功能影響較小。VP16在細(xì)胞內(nèi)的作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ使DNA斷裂重新連接，抑制有絲分裂。所組成的方案有MINE、ICE、DHAP、ESHAP、EPOCH等，這些挽救方案治療復(fù)發(fā)、難治性NHL有效率約為40%～70%[2-4]。其中ICE方案，由異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷組成，其單藥在NHL均有效，與CHOP方案無(wú)交叉耐藥。IFO和VP-16可部分通過(guò)血腦屏障[5]，提示對(duì)淋巴瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定治療作用，表明在方案對(duì)復(fù)發(fā)、難治性NHL有治療優(yōu)勢(shì)。

沙利度胺在各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中應(yīng)用逐漸增多。D’Amto等[6]報(bào)道沙利度胺可降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b-FGF）等血管形成因子產(chǎn)生，從而改變腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，起到抗腫瘤的作用。有研究認(rèn)為沙利度胺可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放從而間接提高細(xì)胞毒T細(xì)胞的活性[7]，沙利度胺可刺激人類(lèi)CD8+T細(xì)胞釋IL-2和IFN，減少細(xì)胞毒IL-6和IL-12的產(chǎn)生以及減少自由基所致的DNA氧化損傷[8]。隨著對(duì)沙利度胺的深入研究，有臨床資料表明對(duì)于復(fù)發(fā)、難治性NHL，沙利度胺有一定療效。

目前由于以化療為中心的綜合治療和相應(yīng)輔助治療的廣泛應(yīng)用，非霍奇金淋巴瘤的治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。但復(fù)發(fā)、難治性的非霍奇金淋巴瘤仍是我們臨床治療的難點(diǎn)，目前尚無(wú)公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)方案；雖然靶向藥物治療和造血干細(xì)胞移植取得一定進(jìn)展，但高昂的費(fèi)用和有限的適應(yīng)范圍使得其難以推廣，特別在基層醫(yī)院，經(jīng)濟(jì)條件的限制和復(fù)發(fā)、難治性老年患者的身體條件使治療更為捉襟見(jiàn)肘。本院使用沙利度胺聯(lián)合減量的ICE方案治療復(fù)發(fā)、難治性老年性非霍奇金淋巴瘤，價(jià)格適中，耐受性較好，不良反應(yīng)較小，取得一定療效。在今后的工作中，我們將繼續(xù)嘗試更多的臨床病例，希望給基層醫(yī)院的病患，帶來(lái)更多治愈的可能。

[1] 蔡清清，高巖，等.DHAOx方案治療復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤的研究[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)，2010,31:2269-2273.

[2] Velasquez WS，Cabanillas F,Salvador P,et al.Effective salvage therapy for Lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone(DHAP) [J].Blood，1998,71:117-122.

[3] Coleman M，Leonard J，Shuster MW，et al.DICE(dexamethasone，fosfamide,cisplatine,etoposide) infusional chemotherapy for refractory or relapsed non-Hodgkin lymphoma (NHL)[J].Eur J Haematol，2001，64:41-45.

[4] Wilder DD，Ogden JL，Jain VK，et al.A multicenter trial of infusional etoposide，doxorubicin，and vincristine with cyclophophamide and prednisone (EPOCH) in patients with relapsed non-Hodgkin lymphoma[J].Clin Lymphoma 2001,1:285-292.

[5] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005:648-672.

[6] D’Amto RJ，Loughran MS，F(xiàn)lynn E，et al.Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA ，1994,91:4082-4085.

[7] Haslett PA，Corral LG，Albert M，et al.Thalidomide costimulates primary T lymphocytes，preferentially inducing proliferation，cytokine production，and cytotoxic responses in the CD8+subset[J].J Exp Med，1998,187：1885-1892.

[8] Richardson P，Hidershima T，Anderson K.Thalidomide：emerging role in cancer medicine[J].Annu Rev Med，2002,53:629-657.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.4.058

江蘇 226200 江蘇省啟東市人民醫(yī)院 （張潔）