王　巖　李　嬌　馮國和

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以Child-Turcotte-Pugh分級和終末期肝病模型評分系統(tǒng)為基礎(chǔ)評估肝臟儲備功能的研究進展

王巖李嬌馮國和

準確地評估肝臟儲備功能，在嚴重肝臟疾病治療策略的制定、判斷預(yù)后等方面意義重大，Child-Turcotte-Pugh(CTP)及終末期肝病模型(MELD)評分系統(tǒng)臨床應(yīng)用廣泛，但也逐步顯現(xiàn)出部分局限性。如何以CTP或MELD評分系統(tǒng)為主體聯(lián)合其他單因素指標分析，以更準確地評估肝臟病情從而指導(dǎo)治療，已成為目前的研究熱點。此文主要就上述相關(guān)研究進展作一綜述，同時對比目前主要的肝功能衰竭預(yù)后模型的應(yīng)用情況。

肝功能衰竭；預(yù)后；危險因素

盡可能準確地評估肝臟的儲備功能，在嚴重肝臟疾病治療策略的制定、判斷預(yù)后等方面意義重大，因此肝臟儲備功能量化分級標準的逐步完善一直是肝病領(lǐng)域研究的熱點。

Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級標準和終末期肝病模型(MELD)評分系統(tǒng)自提出后一直受到臨床醫(yī)生的認同并被廣泛應(yīng)用，但在臨床實踐中也逐步顯現(xiàn)出部分局限性[1]。CTP評分并未對所有的指標給予正確權(quán)重，導(dǎo)致有時出現(xiàn)不同肝病的患者即使CTP分值相近但實際預(yù)后相差較大；白蛋白(ALB)、凝血酶原時間(PT)等重要指標由于檢測方法不同，治療干預(yù)可能干擾結(jié)果判定；另有研究發(fā)現(xiàn)肝病患者自身的營養(yǎng)狀態(tài)對CTP評分也存在影響。MELD評分系統(tǒng)中沒有納入肝硬化門脈高壓癥的致命并發(fā)癥因素，其結(jié)果也可能受膽道疾病、腎臟疾病、器官灌注以及輸血、低鈉血癥、血脂等其他多因素影響，從而不能全面反映肝臟的實際損傷程度[2-3]。

如何以CTP或MELD評分系統(tǒng)為主體聯(lián)合其他生物化學(xué)及免疫學(xué)指標，以更準確地評估肝臟病情、指導(dǎo)優(yōu)化配置醫(yī)療資源以及探索中的新的嚴重肝病預(yù)后評價系統(tǒng)及指標，是本綜述的重點內(nèi)容。

1　部分單因素指標與CTP、MELD評分的聯(lián)合應(yīng)用

1.1血清鈉與MELD聯(lián)合應(yīng)用

MELD評分未包括任何臨床癥狀的判斷，F(xiàn)isher等[4]的研究顯示，部分頑固性腹水患者即使MELD評分不高，但如果合并低鈉血癥則仍有較高的病死率。Lee等[5]也證實，有持續(xù)腹水和低鈉血癥出現(xiàn)的肝硬化患者的生存率要顯著降低，認為結(jié)合鈉離子濃度的MELD是較好的預(yù)測指標。

Lee等[5]觀察了825例失代償期肝硬化患者3、6個月的預(yù)后，并分別進行iMELD(integrated MELD)、MESO(MELD to sodium ratio)、MELD-Na(MELD with incorporation of serum sodium)及MELD評分比較，發(fā)現(xiàn)前3種評分應(yīng)用受試者工作特征 (ROC)對應(yīng)的曲線下面積(AUC)均大于MELD，其中iMELD在兩個時間段的預(yù)后判斷中AUC始終為最大，該研究認為聯(lián)合血清鈉和年齡因素可以提高MELD判斷患者預(yù)后的準確性。另有多項資料均表明，將血清鈉引入的MELD評分可提高對患者短期預(yù)后的評估能力，因為血鈉水平與肝硬化患者的門脈高壓程度相關(guān)，同時還是早期肝腎綜合征的獨立預(yù)測因子，短期預(yù)后評估能力的提高更能反映肝臟疾病的危急程度[6]。但需注意血鈉水平易受治療干預(yù)而波動，從而導(dǎo)致對于長期預(yù)后的預(yù)測可靠性并不穩(wěn)定。

1.2血清前白蛋白評估肝臟功能

前白蛋白(PA)的相對分子質(zhì)量為54 000，正常人血清PA含量為0.28～0.35 g/L，半衰期僅1.9 d，其數(shù)值變化比ALB更敏感，多項研究已表明該指標受患者自身營養(yǎng)狀態(tài)及營養(yǎng)支持治療的影響較小，可作為早期肝功能損傷的預(yù)測指標，并可用來評價持續(xù)性肝臟損傷[7]。

Chang等[8]的研究顯示，CTP評分高但血清PA值下降明顯的肝硬化患者術(shù)后預(yù)后較差。Zhao等[9]也指出，血清PA可作為一項重要的補充指標，與CTP評分聯(lián)合應(yīng)用于評價肝臟功能，從而提高后者評分的準確度，同時可早期判斷肝臟的營養(yǎng)狀態(tài)，Child A級但PA明顯降低的患者，若計劃行擇期肝切除術(shù)，應(yīng)考慮先行內(nèi)科綜合治療以改善肝臟功能，之后再行評估并慎重決定是否手術(shù)。Liu等[10]對252例失代償期肝硬化患者進行隨訪并繪制Kaplan-Meier生存曲線，結(jié)果顯示MELD評分≤18結(jié)合PA≥70 mg/L可以預(yù)測肝硬化失代償期患者的6個月和1年生存率，并優(yōu)于單獨應(yīng)用MELD模型的預(yù)測效果。

需要指出，盡管血清PA的干擾因素較少，但作為一種負性急性時相反應(yīng)蛋白，當(dāng)肝臟疾病患者存在持續(xù)性炎性反應(yīng)或應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素及促蛋白合成類固醇等藥物時，可能使PA下降不明顯，在臨床分析結(jié)果時需加以注意。

1.3吲哚菁綠代謝與肝臟功能

吲哚菁綠(ICG)可選擇性地被肝細胞攝取，之后隨膽汁排出體外，無腸肝循環(huán)及腎臟排泄，是定量反映肝臟儲備功能的理想物質(zhì)。通常以15 min血中ICG滯留率(ICGR15)或ICG清除率(ICGK)作為衡量指標。目前已有學(xué)者使用光學(xué)傳感器對ICG濃度進行連續(xù)檢測，以實現(xiàn)床邊實時動態(tài)檢測肝功能。ICGK已被用于移植肝功能的早期評定，活體肝移植的肝功能最早出現(xiàn)顯著性差異的時間點是手術(shù)后第24小時，資料顯示ICGK>0.18/min的肝移植患者預(yù)后良好，2年生存率為100%。另有報道顯示ICGR15為80%的肝硬化患者均在3個月內(nèi)死亡，而在35%～45%者3個月內(nèi)病死率僅為15%。

在日本的肝細胞癌診療指南中，Makuuchi等[11]建立了基于上述指標的臨床綜合評估體系，ICGR15主要用于對肝功能Child B級的患者進行術(shù)前評估，指導(dǎo)安全切除范圍，這在日本國內(nèi)已得到了較為廣泛的認可和應(yīng)用。董家鴻等[12]也提出了肝臟切除安全極量的概念，同樣強調(diào)術(shù)前ICGR15評估肝臟儲備功能的重要性。王光等[13]分析行手術(shù)切除的82例原發(fā)性肝細胞癌患者，發(fā)現(xiàn)不同肝功能恢復(fù)情況的患者其術(shù)前ICGR15之間存在差異(P<0.05)，而Child-Pugh評分之間未見差異，認為聯(lián)合應(yīng)用ICGR15及保留肝容積率對肝臟切除術(shù)后肝臟儲備功能的變化有很好的預(yù)測價值。馬春華等[14]觀察慢性肝炎、肝硬化和肝功能衰竭3組患者，發(fā)現(xiàn)隨著病情加重，凝血酶原活動度(PTA)逐漸下降、ICGR15逐漸升高，兩者反映病情嚴重程度的準確率優(yōu)于其他指標，ICGR15對于肝衰竭組患者3個月生存率的預(yù)測準確率優(yōu)于MEID評分，ICGR15>50%時預(yù)后較差。有研究認為，對于肝硬化患者，ICGR15<14%時半肝切除是可行的，但當(dāng)ICGR15>14%時，半肝切除術(shù)后因肝功能衰竭而死亡的風(fēng)險是前者的3倍。

在現(xiàn)有的肝功能評估方法中，ICGR15可以較好地預(yù)測術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生。ICG排泄的快慢取決于肝細胞受體的量和肝細胞功能，同時肝硬化引起的肝內(nèi)動靜脈分流和肝血竇血管化、膽道通暢程度也會影響排泄，在分析結(jié)果時需注意上述因素。

1.4可溶性CD163與肝臟疾病預(yù)后

可溶性CD163(sCD163)在多種疾病狀態(tài)中顯示出具有預(yù)測短期生存的價值，包括肝功能衰竭。該指標可部分反映巨噬細胞的活化狀態(tài)，尤其是選擇性活化的M2型巨噬細胞。

Kazankov等[15]的研究顯示，在急性腎衰竭(ALF)患者血清sCD163水平較正常對照組升高近10倍，死亡患者血清sCD163水平遠高于存活患者，sCD163>26 mg/L用于判斷肝功能衰竭患者預(yù)期生存的靈敏度和特異度分別為62%和81%。有資料顯示慢加急性肝功能衰竭(ACLF)患者血清sCD163水平明顯升高，其水平與總膽紅素(TBil)、國際標準化比值(INR)等呈正相關(guān)，而與脾臟腫大關(guān)系不密切。有研究顯示血清sCD163可以預(yù)測ACLF患者的28 d生存率，但單個指標的判斷價值不如MELD，經(jīng)多因素回歸分析認為sCD163聯(lián)合肝性腦病的預(yù)測價值與MELD模型相當(dāng)。另有研究顯示sCD163、鐵蛋白評估乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)ACLF患者3個月內(nèi)病死率所對應(yīng)的AUC分別為0.803、0.844，相應(yīng)MELD評分的AUC為0.885，均在0.7以上，其中sCD163≥110 μg/L時，其預(yù)測的靈敏度和特異度分別可達83%和77%[16-17]。

目前sCD163對肝臟損傷的具體作用機制尚不明確，現(xiàn)有資料顯示其有可能成為肝功能衰竭患者短期預(yù)后的候選指標之一。研究認為，該指標能否統(tǒng)一檢測標準，能否提供多中心、大樣本的數(shù)據(jù)分析，是今后臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。

1.5晚期氧化蛋白產(chǎn)物與肝病預(yù)后

現(xiàn)已證實在肝硬化、肝功能衰竭等嚴重肝臟疾病患者體內(nèi)存在不同程度的氧化和抗氧化失衡。近期發(fā)現(xiàn)晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)可作為氧化應(yīng)激(OS)過程中蛋白質(zhì)的最終氧化產(chǎn)物，它可以通過正反饋機制不斷促進，使機體呈現(xiàn)出持續(xù)的OS狀態(tài)。通過分析多項研究結(jié)果可知，相較于晚期糖化終末產(chǎn)物(AGE)、丙二醛等指標，AOPP更適合反映重癥肝病患者的氧化/抗氧化狀態(tài)，從而指向不同的病情轉(zhuǎn)歸。

2009年Zuwala-Jagiello等[18]以不同Child-Pugh分級的肝硬化患者為對象測定氧化相關(guān)指標，結(jié)果顯示所有患者的抗氧化能力顯著降低，血漿AOPP水平均顯著升高，且其水平隨肝硬化病情程度的加重而逐漸升高。Bhatia等[19]檢測了32例ALF患者，在發(fā)病7 d內(nèi)均呈現(xiàn)出高水平的OS狀態(tài)，即傾向于氧化加強、機體細胞損傷加重。Liu等[10]的研究也得出類似結(jié)論，指出ACLF患者存在高AOPP血癥，且與病情嚴重程度呈正相關(guān)，行多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)AOPP是導(dǎo)致ACLF患者預(yù)后不良的一項獨立危險因素。

1.6凝血指標延長速率與肝衰竭預(yù)警

有研究者分析比較了ACLF前期以及重度慢性乙型肝炎這兩組患者，通過建立logistic回歸分析判斷肝衰竭發(fā)生的預(yù)警指標，計算復(fù)查周期內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、ALB、球蛋白(GLB)、TBil、總膽汁酸(TBA)、Log HBV DNA及PT、PTA、INR等的變化速率，得到肝衰竭發(fā)生概率P=1/[1+e∧(2.414-7.687×PT延長速率)]。研究顯示PTA、INR、PT最大變化速率及峰值前TBil最大升高速率對于肝功能衰竭是否發(fā)生具有較強的預(yù)警價值，進一步應(yīng)用該方程式驗證的準確率為87%，顯著優(yōu)于CTP分級的判斷結(jié)果[20]。

目前，臨床研究者已逐漸認識到動態(tài)時相位點的臨床特征變化對于肝功能衰竭預(yù)警的重要性，針對不同指標的研究工作也正在進行中。

2　MELD模型的其他改進

2000年Malinchoc等首先應(yīng)用MELD模型來預(yù)測終末期肝病患者分流手術(shù)后的死亡率，自2002年2月起美國器官共享網(wǎng)絡(luò)開始使用MELD取代CTP評分指導(dǎo)肝移植器官分配的優(yōu)先權(quán)，有關(guān)資料顯示對慢性肝臟疾病3個月生存率的預(yù)測C統(tǒng)計值達0.894，但有學(xué)者指出對移植后病死率的評估效果尚不理想，另有數(shù)據(jù)顯示對于肝硬化患者的預(yù)測病死率與真實情況存在15%～20%的誤差[21]。

針對不足，Kamath等[22]認為需盡量避免肝外因素造成血清肌酐的波動，應(yīng)在患者血流動力學(xué)穩(wěn)定和充分補液的基礎(chǔ)上評定，并建議應(yīng)用血清肌酐清除率代替血清肌酐，以使MELD分級能更準確地反映肝功能變化。也有學(xué)者提出該評分中可納入更多的觀察指標，如腹水、出血、肝性腦病等直接危及肝硬化患者生命的并發(fā)癥，以使嚴重肝臟疾病患者的實際預(yù)后與理論上的統(tǒng)計學(xué)分析更加吻合。

目前MELD評分系統(tǒng)經(jīng)過不斷改進和發(fā)展，已衍生出MELD-Na、連續(xù)性MELD評分和MELD加權(quán)評分等等，其中動態(tài)MELD評分的有效性值得一提。

需要指出，與其他肝病相比較，肝功能衰竭病情的變化很快，MELD、MELD-Na評分不能反映疾病的動態(tài)變化，ΔMELD、ΔMELD-Na則可以反映出患者近期病情的變化趨勢和幅度，具有明顯優(yōu)于基線評分的預(yù)測能力。Gatt等[23]首次提出了ΔMELD評分，即前后兩次MELD評分的差值，ΔMELD>0提示疾病進展，ΔMELD≤0則表明病情相對平穩(wěn)或好轉(zhuǎn)。Huo等[24]研究指出該評分對終末期肝病患者的6、12個月的預(yù)后評估明顯優(yōu)于MELD及CTP評分，ΔMELD>2.5是預(yù)后不良的有效預(yù)測指標。有研究觀察了426例HBV感染肝功能衰竭患者，得出MELD、MELD-Na和ΔMELD-Na評分各自的AUC分別為0.742、0.875和0.922，認為MELD-Na評分是評判綜合治療效果的有效參數(shù)，ΔMELD-Na可以更有效地預(yù)測該類型患者的3個月病死率。中國肝切除術(shù)前肝臟儲備功能評估的專家共識也指出，當(dāng)患者MELD評分<9分時實施肝切除術(shù)是安全的，監(jiān)測術(shù)后1周內(nèi)MELD評分動態(tài)變化有助于預(yù)測發(fā)生肝功能衰竭的可能性。

3　新的肝衰竭預(yù)后評分系統(tǒng)

嚴重肝臟疾病患者基礎(chǔ)狀態(tài)、病情進展、并發(fā)癥情況復(fù)雜多變，原有數(shù)學(xué)模型在進行多因素評估時已不能滿足臨床要求。一個好的預(yù)測模型既要求納入的指標相對簡單、客觀實用，同時又要具備相對較高的特異度和靈敏度，眾多臨床工作者都在積極探索中。

Kumar等[25]對380例ALF患者進行前瞻性研究，建立了ALF早期動態(tài)模型(ALFED)，該模型包含動脈血氨、TBil、INR和Ⅱ度以上肝性腦病這4個變量。推導(dǎo)組和驗證組受試者AUC分別為0.91和0.92，顯示出ALFED模型具有較好的識別力，并指出該評分≥4時，驗證組具有較高的陽性預(yù)測值(85%)和陰性預(yù)測值(87%)，認為該評分的預(yù)測性能優(yōu)于歐洲皇家學(xué)院醫(yī)院標準(KCH標準)和MELD評分。該模型以變量的早期動態(tài)變化為基準進行評估，但未納入如病因、食管胃底靜脈曲張、感染、肝腎綜合征等對預(yù)后影響的重要因素。

有日本學(xué)者以ALF患者為對象，選擇18個研究變量進行逐步logistic分析后，篩選出部分有意義的指標建立評分預(yù)測系統(tǒng)，以總分5分作為預(yù)測死亡或存活的有效分界值，在進一步臨床應(yīng)用中顯示陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為0.84和0.70。所選變量依次為發(fā)病至出現(xiàn)明顯肝性腦病的時間、TBil、直接膽紅素(DBil)/TBil、PT、PLT以及影像學(xué)檢查提示的肝萎縮情況。另有研究結(jié)果顯示該模型在年齡<15歲的患者中也具有良好的預(yù)測結(jié)果，但上述結(jié)論還需要進一步的臨床驗證[26-27]。

嚴重肝臟疾病患者往往出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟、心臟等其他多器官功能受損，甚至最終導(dǎo)致死亡，歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)協(xié)會制訂的序貫器官衰竭評估模型(SOFA)評分體系，能夠綜合考慮患者病理生理學(xué)的一系列改變，而提高對嚴重肝臟疾病預(yù)后判斷的準確性，近年來有不少學(xué)者加以應(yīng)用并總結(jié)了相關(guān)數(shù)據(jù)[28-29]。Liu等[30]應(yīng)用該模型分析142例HBV-ACLF患者的預(yù)后，其AUC為0.89。另一項有關(guān)ACLF的研究也發(fā)現(xiàn)，SOFA評分較CTP、MELD、MELD-Na等評分更準確。

此外，通過文獻復(fù)習(xí)可知，與SOFA評分體系類似，Knaus等提出的急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)以及添加了肝腎功能的APACHE Ⅲ目前在評價肝功能衰竭預(yù)后方面的研究也逐漸增多。Fikatas等[31]觀察ALF肝移植患者，認為APACHEⅡ、Ⅲ對其預(yù)后判定的價值均優(yōu)于MELD評分，且APACHE Ⅲ系統(tǒng)更佳。另有研究顯示APACHE Ⅱ>20分或MELD>25分的患者肝移植術(shù)后預(yù)期病死率明顯升高。Zhang等[32]以76例HBV-ACLF患者為對象，認為APACHE Ⅱ與APACHE Ⅲ對院內(nèi)死亡判斷均有意義，且兩者判別力的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Duseja等[33]也通過對100例ACLF患者短期預(yù)后進行分析，認為APACHEⅡ評分系統(tǒng)的評估價值分別優(yōu)于SOFA、CTP和MELD評分。

近年來快速發(fā)展的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)模型與以往的評估以線性處理為基礎(chǔ)進行統(tǒng)計學(xué)分析不同，大量應(yīng)用非線性處理模式，因此更能反映重癥患者的復(fù)雜性。目前研究顯示，ANN和新建立的其他多種logistic回歸模型對肝功能衰竭病死率的初步預(yù)測結(jié)果優(yōu)于傳統(tǒng)評分模型[34]。

需要指出，有關(guān)肝臟儲備功能預(yù)測的上述模型尚未得到公認與廣泛應(yīng)用，需要大樣本、多中心、動態(tài)的臨床試驗來驗證，且要注意在納入并發(fā)癥的評分系統(tǒng)中如何盡量客觀地、量化判斷并發(fā)癥的程度，也是提高預(yù)測準確率的關(guān)鍵。

目前CTP和MELD評分仍是肝臟疾病臨床工作中評估危重患者預(yù)后、指導(dǎo)治療決策的重要指標，在不同的研究中心及條件不同的臨床環(huán)境中，臨床工作者可以根據(jù)具體情況，以此為主體進一步結(jié)合其他有效指標進行評價，以求更準確地預(yù)測肝臟病情。嚴重肝臟疾病患者治療費用和治療風(fēng)險較大，但同時獲益也較大，如何衡量利弊，優(yōu)化醫(yī)療資源配置，在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上不斷完善適應(yīng)中國的肝臟疾病預(yù)后評價體系，將始終是臨床及科研關(guān)注的重點。

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(本文編輯：周駿)

110004沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科

馮國和，Email: fenggh@sj-hospital.org

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.02.006

2015-06-10)