鄒立新，黃建權(quán)(航天中心醫(yī)院藥劑科，北京　100049)

?

阿糖胞苷醫(yī)囑用藥適宜性的調(diào)查與分析

鄒立新，黃建權(quán)(航天中心醫(yī)院藥劑科，北京100049)

摘要：目的通過對(duì)我院阿糖胞苷的醫(yī)囑用藥情況進(jìn)行調(diào)查與分析，為臨床合理用藥提供參考。方法由藥師對(duì)我院2015年2月所有阿糖胞苷醫(yī)囑用藥的適應(yīng)證、禁忌證、遴選藥品、用法用量、配伍禁忌、聯(lián)合用藥、重復(fù)給藥等項(xiàng)目的合理性展開評(píng)價(jià)與分析，并初步探討不適宜用藥產(chǎn)生的原因和其對(duì)阿糖胞苷的安全性和有效性可能存在的影響。結(jié)果2015年2月我院阿糖胞苷醫(yī)囑用藥適宜率為80.6%，不適宜情況主要為用法用量不適宜(19.4%)，表現(xiàn)為用藥療程偏短和每日給藥頻次偏少。結(jié)論我院阿糖胞苷醫(yī)囑用藥大部分適宜，但也存在醫(yī)生縮短用藥療程和給藥頻次等問題，醫(yī)生在阿糖胞苷的用法用量方面還需進(jìn)一步提高醫(yī)囑用藥的規(guī)范性。

關(guān)鍵詞：阿糖胞苷；醫(yī)囑評(píng)價(jià)；用藥適宜性

阿糖胞苷作為一種抗代謝類抗腫瘤藥，在抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的正常細(xì)胞也具有相當(dāng)大的毒性，會(huì)給人體造成明顯傷害。同時(shí)腫瘤細(xì)胞也易對(duì)阿糖胞苷產(chǎn)生耐藥性而使其失去療效[1-2]。為調(diào)查我院阿糖胞苷的用藥情況，藥師對(duì)我院阿糖胞苷醫(yī)囑開展用藥適宜性進(jìn)行了調(diào)查與分析。

1資料與方法

1.1資料來源回顧查閱我院2015年2月1日～28日出院的所有使用阿糖胞苷的住院患者病歷，收集患者的一般情況、診斷、檢查、醫(yī)囑用藥、藥物治療監(jiān)測(cè)和臨床治療結(jié)果等相關(guān)資料。

1.2研究方法對(duì)阿糖胞苷的醫(yī)囑用藥適宜性進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析。評(píng)價(jià)項(xiàng)目重點(diǎn)包括適應(yīng)證、禁忌證、遴選藥品、用法用量、配伍禁忌、聯(lián)合用藥等。評(píng)價(jià)依據(jù)為藥品說明書、《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《抗腫瘤藥物處方點(diǎn)評(píng)指南》、《處方管理辦法》、《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范》等相關(guān)法規(guī)、指南和規(guī)范性文件。

2結(jié)果

2015年2月全院出院患者中使用阿糖胞苷的共31例，占全部使用抗腫瘤藥出院病例的21.1%(31/147)，為該月用藥例次最多的一種抗腫瘤藥。阿糖胞苷醫(yī)囑用藥適宜率為80.6%(25/31)，在適應(yīng)證、遴選藥品、用法用量、配伍禁忌、聯(lián)合用藥等評(píng)價(jià)項(xiàng)目上都適宜，不適宜情況主要是用法用量不適宜,占19.4%(6/31)，不適宜醫(yī)囑主要出現(xiàn)在血液科,占83.3%(5/6)，見表1～3。

表1 住院患者阿糖胞苷用藥適宜性評(píng)價(jià)結(jié)果

Tab.1 Suitability evaluation results of cytarabine medication in inpatients

病員科室出院日期診斷年齡/歲阿糖胞苷用法用量問題簡(jiǎn)評(píng)1耳鼻喉科2月9日急性髓樣白血病29靜滴0．1g，1日1次，療程2d，2月6日～7日療程偏短2血液科2月12日急性髓樣白血病47靜滴0．1g，1日1次，療程4d，2月7日～10日療程偏短3血液科2月6日急性髓樣白血病21靜滴0．1g，1日1次，療程3d，2月3日～5日療程偏短評(píng)價(jià)意見:小劑量時(shí)療程需連續(xù)使用≥5d評(píng)價(jià)依據(jù):小劑量時(shí):0．1～0．3g(m2·d)-1連續(xù)5～15d(說明書用法)4血液科2月4日急性淋巴白血病21靜滴7．7g，1日1次，滴注≥4h(移植前預(yù)處理)療程3d，12月30日～1月1日頻次偏少5血液科2月25日急性淋巴白血病20靜滴6．28g，1日1次，滴注≥4h(移植前預(yù)處理)療程2d，1月21日～22日頻次偏少評(píng)價(jià)意見:中大劑量時(shí)需分2次，每12h1次，每次1～3h靜滴評(píng)價(jià)依據(jù):中大劑量時(shí):1～6g(m2·d)-1共2～6d，每天分2次，每12h1次(說明書用法)6血液科2月9日急性髓樣白血病39靜滴1g，1日1次，療程4d，2月5日～8日(病人體表面積1．7m2)劑量不適評(píng)價(jià)意見:該醫(yī)囑所用劑量0．6g(m2·d)-1既不屬小劑量，也不屬大劑量評(píng)價(jià)依據(jù):小劑量時(shí)0．1～0．3g(m2·d)-1共5～15d;中大劑量時(shí)1～6g(m2·d)-1共2～6d(說明書用法)

表2 各科室阿糖胞苷用藥不適宜情況統(tǒng)計(jì)

Tab.2 Unsuitability statistics of cytarabine medication in departments

科室抗腫瘤藥使用率/%阿糖胞苷使用率/%阿糖胞苷用藥不適宜率/%不適宜類型/%血液科62．8(49/78)57．1(28/49)16．7(5/30)療程不適宜6．6(2/30)頻次不適宜6．6(2/30)劑量不適宜3．3(1/30)耳鼻喉科4．2(1/24)100(1/1)100(1/1)療程不適宜100(1/1)

表3 全院阿糖胞苷用藥不適宜類型統(tǒng)計(jì)

Tab.3 Unsuitability type statistics of cytarabine medications in whole hospital

排名不適宜類型不適宜比例/%科室貢獻(xiàn)率/%1療程不適宜9．7(3/31)血液科6．5(2/31)耳鼻喉科3．2(1/31)2頻次不適宜6．5(2/31)血液科6．4(2/31)3劑量不適宜3．2(1/31)血液科3．2(1/31)合計(jì)19．4(6/31)血液科16．1(5/31)耳鼻喉科3．2(1/31)

3討論

3.1療程偏短此類不適宜醫(yī)囑常出現(xiàn)于血液科中難治和復(fù)發(fā)性白血病患者的維持治療期間用藥。臨床醫(yī)生認(rèn)為，在急性病情緩解后的維持治療期間，病人有時(shí)可能出現(xiàn)突發(fā)性的殘余腫瘤復(fù)發(fā)，導(dǎo)致腫瘤熱等癥狀。為減輕病人痛苦，遏制腫瘤復(fù)發(fā)趨勢(shì)，醫(yī)生有時(shí)會(huì)臨時(shí)性地使用化療藥，以降低腫瘤負(fù)荷，減輕病情。此時(shí)阿糖胞苷療程長(zhǎng)短主要由醫(yī)生根據(jù)病人腫瘤負(fù)荷變化情況確定，不一定嚴(yán)格遵循規(guī)范性、周期性的療程方案。當(dāng)醫(yī)生認(rèn)為病人腫瘤負(fù)荷已被消除時(shí)，為減少阿糖胞苷的不良反應(yīng)，會(huì)停用阿糖胞苷，雖然此時(shí)可能阿糖胞苷的用藥時(shí)間未達(dá)到一個(gè)周期性療程的最短時(shí)間。

阿糖胞苷說明書上記載，維持期的治療方案可在緩解期治療方案上做出調(diào)整，總體上劑量、頻次、療程與緩解期相似，不過每個(gè)療程的間歇期有所延長(zhǎng)。這表明在每個(gè)療程用藥期內(nèi)，不需無依據(jù)地大幅度更改阿糖胞苷用法用量，特別是不宜在無依據(jù)的情況下更改給藥療程。阿糖胞苷屬于周期特異性抗腫瘤藥，只在細(xì)胞的S期抑制DNA的復(fù)制，阻斷增殖過程從而使細(xì)胞死亡，對(duì)處于其他周期的細(xì)胞作用微弱[3]。骨髓中的腫瘤細(xì)胞經(jīng)常處于活躍的繁殖期(G1/S/G2/M期)，但其中任何時(shí)候只有1/5的細(xì)胞處于S/G2/M期。骨髓造血干細(xì)胞一個(gè)完整的繁殖期(包括G1/S/G2/M期，不包括靜止期G0)至少需要5～7 d的時(shí)間[4]。而靜脈給藥的阿糖胞苷在24 h內(nèi)至少有80%從尿液中排出體外。因此在靜脈給藥時(shí)，除中、大劑量的攻擊性治療1～6 g·m-2·d-1外，說明書注明采用小劑量0.1～0.3 g·m-2·d-1的方案時(shí)，1個(gè)療程至少需連續(xù)每天給藥5 d以上，以覆蓋至少1個(gè)完整的細(xì)胞繁殖周期，保證阿糖胞苷抗腫瘤細(xì)胞的作用效果?？s短給藥時(shí)間可能使瘤細(xì)胞殺滅不徹底，增加瘤細(xì)胞耐藥性，降低阿糖胞苷的抗腫瘤效果。

3.2頻次偏少此類不適宜醫(yī)囑常出現(xiàn)于血液科中造血干細(xì)胞移植患者移植前的預(yù)處理化療用藥期間。移植前預(yù)處理方案類似誘導(dǎo)緩解時(shí)的大劑量攻擊性治療，以期在短時(shí)間內(nèi)幾乎完全殺滅病人的大部分血液系統(tǒng)細(xì)胞，以便進(jìn)行干細(xì)胞移植，達(dá)到換髓目的。阿糖胞苷說明書對(duì)于1～6 g·m-2·d-1的大劑量療法幾乎全部要求分2次輸入，每12 h 1次。某些預(yù)處理方案中也出現(xiàn)過2～3 g·m-2·d-124 h連續(xù)輸入的用法[5-7]。而大劑量4～6 g·m-2·d-1時(shí)，每日1次在數(shù)小時(shí)內(nèi)輸入的用法尚未見相關(guān)報(bào)道。

抗腫瘤藥導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)相當(dāng)常見。王淑梅等[8]報(bào)道，由包括阿糖胞苷在內(nèi)的抗腫瘤藥引起的不良反應(yīng)數(shù)量居某綜合醫(yī)院所有藥品不良反應(yīng)之首(35%)。阿糖胞苷的毒性隨著劑量的增大而增加，特別是其神經(jīng)毒性。大劑量阿糖胞苷治療時(shí)，其血藥濃度可從常規(guī)劑量時(shí)的0.5 μmol·L-1增加至100 μmol· L-1，同時(shí)阿糖胞苷易透過血腦屏障，靜脈給藥，其腦脊液中藥物濃度為血漿中的40%。腦脊液中缺乏脫氨酶，大劑量阿糖胞苷治療時(shí)其活性代謝產(chǎn)物Ara-CTP在腦脊液中水平可持續(xù)24 h，可引發(fā)嚴(yán)重的、甚至是致命性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)可表現(xiàn)為癲癇、驚厥、昏迷、頭痛、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大腦癥狀和(或)眼球震顫、輪替運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)等小腦癥狀[9]。其他常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、出血、感染、黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、肝損害、藥物熱和皮疹等，還可見心臟毒性的報(bào)道[10]。為減小大劑量阿糖胞苷的毒性，說明書要求大劑量4～6 g·m-2·d-1使用時(shí)，每天需分2次輸入。每日1次在數(shù)小時(shí)內(nèi)輸入大劑量阿糖胞苷的安全性可能無法保障。

4結(jié)論

調(diào)查與分析表明，我院阿糖胞苷醫(yī)囑用藥大部分適宜，但也存在醫(yī)生縮短用藥療程和給藥頻次等問題，可能對(duì)阿糖胞苷的安全性和有效性產(chǎn)生不良影響。臨床醫(yī)生在阿糖胞苷的用法、用量方面還需進(jìn)一步提高醫(yī)囑用藥的規(guī)范性。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kanne S，Hiura T，Ohtake T，et al. Characterization of resistance to cytosine arabinoside (Ara-C) in NALM-6 human B leukemia cells[J]. Clin Chim Aeta，2007，377(1/2):144-149.

[2]Galmarini C M，Thomas X，Calvo F，et al. Potential mechanisms of resistance to cytarabine in AML patients[J]. Leukemia Res，2002，26(7):621-629.

[3]劉曉梅. 調(diào)控造血干細(xì)胞周期靜止藥物的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)， 2002，29(3):144-148.

[4]Tamara Simon G Kovalev，曹善津，蘇立山. 造血干細(xì)胞細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)及其遺傳學(xué)修飾[A]. 葉鑫生，許田，湯錫芳，等. 干細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)[C]. 北京: 軍事醫(yī)學(xué)出版社，2000:24-27.

[5]陳曉霞，王智明， 羅賢生，等. 改良BU/CY預(yù)處理方案在外周血造血干細(xì)胞移植中的臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14(14):2638-2641.

[6]陳歡，陸道培，黃曉軍，等. BuCy為主的低強(qiáng)度預(yù)處理方案異基因造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病[J].中華血液學(xué)雜志，2005，26(5):273-276.

[7]翁建宇，杜欣，凌偉，等. FABC預(yù)處理方案同胞異基因造血干細(xì)胞移植治療成人高危急性淋巴細(xì)胞白血病[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(5):772-774.

[8]王淑梅，李凌霞. 我院2012年藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J]. 西北藥學(xué)雜志，2014，29(1):91-93.

[9]邵越霞，謝曉怡. 大劑量阿糖胞苷在小兒白血病鞏固治療中的不良反應(yīng)[J]. 臨床兒科雜志，2003， 21(1):35-37.

[10]羅佳，王昭，黃超，等. 阿糖胞苷致急性白血病患者心包積液、急性心包填塞死亡[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12(5):349-351.

Investigation and analysis on the medication suitability of cytarabine prescriptions

ZOU Lixin，HUANG Jianquan(Department of Pharmacy，Aerospace Center Hospital，Beijing 100049，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate and analyze the prescription use of cytarabine in our hospital，so as to provide reference for clinical rational medication，and promote clinical rational use of cytarabine.MethodsPharmacists analyzed the medication rationality of all cytarabine prescriptions in February 2015 of our hospital. Evaluating projects included indications， contraindications，drug selection， dosage， incompatibility， combination medication and repeated medication.ResultsThe medication suitable rate of cytarabine prescriptions of our hospital was 80.6% in February 2015. The unsuitable situation was mainly for dosage unsuitable (19.4%)， showing as shorter course of medication and less daily dosing frequency than normal.ConclusionThe prescription use of cytarabine was almost suitable in our hospital，but there were also some problems，such as doctors subjective arbitrary shortening of treatment course and dosing frequency，which may adversely affect the safety and effectiveness of cytarabine. Doctors need to further improve the dosage normalization of cytarabine prescription medication.

Key words:cytarabine；prescription evaluation；medication suitability

(收稿日期：2015-06-03)

中圖分類號(hào)：R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2016)02-0207-04

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.02.030