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精準醫(yī)療( precision medicine) 是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學技術(shù)和醫(yī)學前沿技術(shù)，對疾病進行精細分類及精確診斷，從而對疾病和特定患者進行個性化精準治療的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式[1-2]，實現(xiàn)在疾病重新“分類”基礎(chǔ)上的“對癥用藥”[3]。

當前研究顯示，每種癌癥都有其獨特的遺傳特性、腫瘤特異性標志物，也發(fā)現(xiàn)了多種類型腫瘤的共同特征[4]。這大大改進了癌癥的預期、診斷和治療方法，然而要對癌癥有更深入的了解和更有效的治療，就需要在大量信息基礎(chǔ)上的知識挖掘以及全方位的技術(shù)保障。

實現(xiàn)精準醫(yī)學的核心，是構(gòu)建跨越基礎(chǔ)研究到臨床實踐的基于基因組數(shù)據(jù)的知識網(wǎng)絡和平臺，其中涉及信息技術(shù)利用、基因組學研究、大數(shù)據(jù)技術(shù)、人員素質(zhì)的提升等多方面，包括證據(jù)支持研究、方法創(chuàng)新、檢驗并最終應用，建立指導臨床實踐的證據(jù)，形成臨床決策支持系統(tǒng)，進而實現(xiàn)精準治療。

1 證據(jù)支持研究

促進對疾病風險的評估、了解發(fā)病機制、預測更多疾病最佳治療的研究，在健康和健康護理方面實現(xiàn)精準醫(yī)學利益的最大化是美國精準醫(yī)學計劃的內(nèi)容之一[2]。當前取得的基因組成果和標記物發(fā)現(xiàn)與癌癥預防和治療的臨床實踐之間，還存在著巨大的證據(jù)鴻溝，缺少強有力的臨床證據(jù)研究，限制了這些工具在臨床實踐中的應用[5]。

受益于2009年的美國復蘇與再投資法案，美國國立癌癥研究所資助了7個研究團隊進行基因組和精準醫(yī)學療效比較研究(Comparative effectiveness research，CER)，目的是通過這些重要的證據(jù)支持研究，產(chǎn)生可以改善健康護理的智慧決策。其CER研究的發(fā)現(xiàn)、挑戰(zhàn)、在臨床實踐中實施的障礙、研究重點見表1。

表1 基因組學和精準醫(yī)學項目療效比較研究的目標

從表1可看出，上述研究主要集中在基礎(chǔ)設施、知識產(chǎn)生、知識合成和知識轉(zhuǎn)化4個層面。其中基礎(chǔ)設施層面的主要任務是解決數(shù)據(jù)和生物樣本采集、建設多學科團隊；知識產(chǎn)生層面的主要任務是組織隨機對照試驗、觀察研究、建設方法學研究團隊；知識合成層面的主要任務是知識合成、決策建模；知識轉(zhuǎn)化層面的主要任務是醫(yī)護管理、臨床實踐指南。H.Lee Moffitt 癌癥中心的研究團隊開發(fā)了CER信息基礎(chǔ)框架，收集癌癥病人的腫瘤樣本和臨床數(shù)據(jù)。該研究團隊迄今已獲得91 000病人的同意，收集了33 500多腫瘤樣本， 產(chǎn)生了17 000多條高質(zhì)量基因表達譜和4 500多大規(guī)模并行序列(全基因組、全外顯子組和靶標外顯子組)的數(shù)據(jù)。目前需進一步開發(fā)與整合開放存取資源的臨床網(wǎng)絡來支持CER研究，提供CER培訓和教育計劃，并進行經(jīng)濟和決策建模研究。

2 支持精準醫(yī)學的無縫信息產(chǎn)品

由于臨床數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長，必須依賴有效的生物信息學系統(tǒng)把知識轉(zhuǎn)化為分子靶標和診斷建議；而且臨床試驗和診斷都需要一個智慧型的生物信息學環(huán)境，進行數(shù)據(jù)整合和檢索，正確處理和分析基因組數(shù)據(jù)，進行可重復的工作流管理和決策[6]。

為實現(xiàn)上述目標，法國居里研究院開發(fā)了無縫信息系統(tǒng)，能促進數(shù)據(jù)整合并且實時跟蹤個體樣本的處理過程。其計算管線能根據(jù)患者的分子圖譜可靠識別基因組變化和突變，通過嚴格的質(zhì)量控制，可以給醫(yī)生和生物學家提供關(guān)于治療決策的有價值的報告[7]。該系統(tǒng)成功應用于一項根據(jù)腫瘤分子圖譜的靶向治療與傳統(tǒng)療法治療頑固性癌癥的多中心隨機II期試驗中(SHIVA臨床試驗)，實施框架(圖1)的左欄為從病人咨詢到給出治療方案等工作流程中所需的信息學和生物信息學體系結(jié)構(gòu)，右欄為所需涉及的不同專家，中間一欄顯示支持不同工作流程所需的信息系統(tǒng)或技術(shù)，包括電子病歷、IT支持(數(shù)據(jù)存儲和處理)、數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)整合、知識和數(shù)據(jù)共享等。該系統(tǒng)主要工作流程(圖2)包括：采集病人樣品，技術(shù)平臺(NGS、芯片，免疫組織化學等)處理樣品時使用專門的生物信息學管線分析原始數(shù)據(jù)并存儲結(jié)果，KDI核心系統(tǒng)參考樣本數(shù)據(jù)和對應的病人，進行多數(shù)據(jù)查詢；利用特異性生物信息學管線從異構(gòu)數(shù)據(jù)源產(chǎn)生新的綜合知識。其知識和數(shù)據(jù)整合系統(tǒng)是基于異構(gòu)數(shù)據(jù)集成的一個具有高度可擴展性、可塑性、可靠性和互操作性的無縫信息系統(tǒng)，Web應用程序是基于多層體系架構(gòu)，采用J2EE技術(shù)開發(fā)。

圖1 腫瘤精準醫(yī)學框架

圖2 腫瘤精準醫(yī)學流程

3 臨床決策支持產(chǎn)品(Clinical Decision Support，CDS)

3.1 IBM的電腦醫(yī)生Watson

Watson是IBM公司自2007年開始研發(fā)的人工智能系統(tǒng)，能夠理解自然語言和精確回答問題，有超強的認知計算能力。目前可以通過詢問病人的病征、病史，通過人工智能技術(shù)、自然語言處理和分析技術(shù)，綜合從電子健康病歷系統(tǒng)、醫(yī)學相關(guān)數(shù)據(jù)庫、基因組學等各渠道獲得信息和數(shù)據(jù)，迅速給出診斷提示和治療意見，作為醫(yī)療輔助工具推動了癌癥的治療[8-9]。

2011年，沃森開始為美國保健服務提供商wellpoint負責復雜病例的護士及醫(yī)生服務，審查醫(yī)囑并且后期應用于腫瘤臨床試驗[10]；2013年，沃森成為癌癥診斷專家和醫(yī)療服務利用管理的專家[11]。2014年，安德森癌癥中心與IBM合作，整合安德森癌癥中心臨床醫(yī)生和研究人員的知識，建立由沃森認知計算系統(tǒng)驅(qū)動的中心腫瘤專家顧問庫(Oncology Expert Advisor，OEA)。OEA系統(tǒng)能幫助臨床醫(yī)生制定、調(diào)整癌癥患者的治療方案。同時，IBM沃森技術(shù)還能簡化和標準化患者的病歷、實驗室檢驗數(shù)據(jù)和研究數(shù)據(jù)集，并將數(shù)據(jù)整合到安德森癌癥中心的病人數(shù)據(jù)庫進行深度分析和挖掘[12]。

Watson通過獲取的基因序列數(shù)據(jù)及與藥物匹配的醫(yī)學文獻信息，包括病人獨特的基因突變，確定最有可能的驅(qū)動突變及作用的藥物靶標。IBM和Mayo診所將合作開發(fā)一個創(chuàng)新性平臺，隨著更多臨床試驗、病人基因組和治療信息的輸入，使Watson在腫瘤診斷和治療中發(fā)揮更大作用[9]。

Johnson & Johnson則與IBM Watson簽訂了旨在發(fā)現(xiàn)新藥的大數(shù)據(jù)服務，通過提供沃森閱讀和理解詳述臨床試驗結(jié)果的科研論文，快速地綜合有用信息，制定和評估藥物治療方案及其他的治療方式。Watson發(fā)現(xiàn)顧問(Watson Discovery Advisor)可以幫助科學家鑒定對比藥物樣本是否有任何不良的遺傳學記錄。而之前同樣工作需要3個人平均花費10個月來收集準備數(shù)據(jù)，才能夠開始進行分析[13]。

3.2 My Cancer Genome(我的癌癥基因組)

臨床決策支持(CDS)是一種復雜的健康信息技術(shù)，能夠翻譯和整合基因組知識與電子病歷(EHR)等其他臨床系統(tǒng)的病人信息，自動處理患者數(shù)據(jù)并給出智能的醫(yī)療和護理建議，實現(xiàn)精準治療[14]。美國CDS的飛速發(fā)展得益于2009年促進經(jīng)濟和臨床健康的衛(wèi)生信息技術(shù)法案(Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (HITECH)。該法案未來10年對使用電子病歷取得醫(yī)療改善的合格提供者和醫(yī)院給予270億美元的獎勵[15]。過去10年間，大量的基因突變和通路被識別為癌癥治療的靶標，并有800余種實驗藥物處于臨床試驗階段。基于基因組的風險評估將使醫(yī)生和病人建立一個高度個性化的癌癥篩查和預防策略，從而能夠最終實現(xiàn)早期診斷和改善預后，提高生存率[15]。然而臨床決策是基于一系列病人和疾病的特點，包括基因組突變檢測和所有患者特異性數(shù)據(jù)的臨床應用，許多臨床醫(yī)生缺乏利用基因組信息的知識和正規(guī)訓練而面臨了解和整合基因組數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)[16]。成功的CDS能夠自動成為工作流程的一部分，為醫(yī)生決策隨時隨地提供干預措施、診段和治療建議，與體檢數(shù)據(jù)和醫(yī)囑錄入系統(tǒng)整合為一體而很少再需要額外的臨床數(shù)據(jù)錄入[15，17]，因而對臨床很有價值。

My Cancer Genome由范德比爾特-英格拉姆癌癥中心2011年研發(fā)成功，是美國第一個個性化的癌癥決策支持工具，旨在為腫瘤科護士提供臨床決策支持。其數(shù)據(jù)來源于護理、醫(yī)學文獻及因特網(wǎng)[15]。它能快速提供最新的影響不同癌癥的基因突變和針對突變的特別治療措施，與電子病歷(HER)系統(tǒng)整合，給醫(yī)生提供突變靶向治療和可能的臨床試驗的即時檢測床旁決策支持，醫(yī)生、病人或研究人員可通過因特網(wǎng)獲得相關(guān)的信息服務[15]。訪問者按疾病、基因或突變檢索基因組信息非常容易。檢索結(jié)果也包括和基因及疾病相關(guān)的動態(tài)的臨床試驗結(jié)果，同時給出完整的針對突變的靶向治療方案匯總，這些方案都與出版的論文摘要鏈接。獲得基因相關(guān)的臨床試驗信息有幾種途徑[18]。

當閱讀某個特定基因或變異時可同時瀏覽網(wǎng)站的臨床試驗信息,用戶也可通過網(wǎng)站首頁的“Find a Clinical Trial”進入感興趣的疾病和/或基因。目前可以從數(shù)據(jù)庫檢索135種癌癥類型和490種癌癥相關(guān)基因，臨床試驗信息每周從國立癌癥研究所的醫(yī)生數(shù)據(jù)查詢數(shù)據(jù)庫下載,內(nèi)容注解包括每項試驗正在評估的基因。

My Cancer Genome提供十分全面的美國FDA已經(jīng)批準和正在研究的抗癌藥目錄，并按藥物和作用靶標分類。其豐富的內(nèi)容由來自美國、歐洲、澳洲和亞洲不同機構(gòu)的59個臨床和科學專家形成的合作網(wǎng)絡提供，定期更新，并由一個多學科團隊維護管理。該項目因提供了支持持續(xù)的、基于證據(jù)應用的治療方法，獲得美國國立癌癥研究所和國立衛(wèi)生信息技術(shù)合作局(the Office of the National Coordinator for Health Information Technology’s)的獎勵。

My Cancer Genome 抗癌藥移動APP也已投入使用，全部藥物名單可以從 iTunes商店的任何蘋果iOS設備免費下載。

盡管CDS系統(tǒng)優(yōu)點很多，但當前基因組學和CDS 設計與實施還都不成熟，需要謹慎整合到臨床工作流程中。

4 我國的精準醫(yī)療對策

從國外精準醫(yī)療信息產(chǎn)品的研發(fā)實例可以看出，精準醫(yī)學有明確的科學含義和具體內(nèi)容，需要全方位的信息技術(shù)保障和產(chǎn)品支撐，我們必須加快信息技術(shù)利用，培養(yǎng)智慧醫(yī)療人才，制定醫(yī)療數(shù)據(jù)共享政策，開展醫(yī)療大數(shù)據(jù)及診斷技術(shù)研究。

4.1 培養(yǎng)精準醫(yī)療所需的適用人才

“精準醫(yī)學”需要不斷地響應最新的信息技術(shù)和醫(yī)療進展，需要具有創(chuàng)造力的生物學家、醫(yī)生、技術(shù)開發(fā)人員、數(shù)據(jù)科學家、患者以及其他人員的積極參與，特別是具有交叉學科背景的復合型人才。生命科學家和醫(yī)生面臨大數(shù)據(jù)的瓶頸，需要一體化的基因組信息及臨床數(shù)據(jù)解讀工具來輔助臨床、科研決策。目前我國近50家院校設有醫(yī)學信息管理專業(yè)，但學生的醫(yī)學背景、計算機水平、數(shù)據(jù)處理能力，與生物信息學發(fā)展要求有很大差距[19-21]。醫(yī)學生培養(yǎng)以基礎(chǔ)醫(yī)學、臨床醫(yī)學為主，欠缺信息素養(yǎng)、計算機分析與數(shù)據(jù)處理能力，計算機專業(yè)的學生則缺乏對醫(yī)學知識的理解，人才培養(yǎng)存在難以逾越的專業(yè)鴻溝。而美國的醫(yī)學生培養(yǎng)屬研究生教育(Graduate Education)，必須先獲得大學本科學士學位，并通過美國醫(yī)學院入學考試(MCAT)后，才有資格申請就讀醫(yī)學院，畢業(yè)后可獲得醫(yī)學博士學位[22]，因此醫(yī)學生來源于各個專業(yè)。這種醫(yī)生培養(yǎng)模式優(yōu)勢明顯，容易在交叉學科產(chǎn)生創(chuàng)新，更適應當前精準醫(yī)學的發(fā)展，值得我們借鑒。

4.2 開放與共享數(shù)據(jù)資源

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2014年6月2日正式上線公共數(shù)據(jù)開放項目OpenFDA(open.fda.gov)，開放了2004-2013年間提交給FDA的“300萬份藥物不良反應報告”的數(shù)據(jù)，并向民眾即時推送大量健康信息及海量的數(shù)據(jù)資源。此舉將有效促進公共及私人部門創(chuàng)新，、推進學術(shù)研究、民眾教育以及公眾健康”[23]。

我國的衛(wèi)生信息化建設雖已開展多年，但缺乏整體規(guī)劃。各醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)不能兼容[24]，各個區(qū)域衛(wèi)生信息化系統(tǒng)仍是一個個信息孤島[25-27]，數(shù)據(jù)不能共享，無法形成有價值的醫(yī)療大數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)開放是大勢所趨。要推進精準醫(yī)療，就必須從國家層面制定政策，完善電子病歷系統(tǒng)，整合現(xiàn)有臨床信息系統(tǒng)，開放醫(yī)學研究的數(shù)據(jù)與資源，實現(xiàn)共享。

4.3 科學布局，加強信息技術(shù)研究

基因組學研究成果與臨床實踐的融合更依賴于大數(shù)據(jù)技術(shù)和信息技術(shù)。為此，我國要在醫(yī)學信息技術(shù)研究與利用方面科學布局，制定全面的研究計劃來促進精準醫(yī)學的方法創(chuàng)新，精準而集中地投入科研經(jīng)費。建立指導臨床實踐的證據(jù)，建構(gòu)“癌癥知識網(wǎng)絡”存儲數(shù)字形式的分子及醫(yī)學數(shù)據(jù)，對健康和疾病認知提供知識儲備并以多種形式供科學家、醫(yī)護人員及病人使用。

5 結(jié)論

精準醫(yī)學的發(fā)展依賴信息技術(shù)，尤其是依賴各種臨床信息系統(tǒng)的整合與大數(shù)據(jù)技術(shù)。但需要明確的是，醫(yī)療大數(shù)據(jù)的建設不是目的，而在于合理、高效地挖掘和利用大數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)其中的知識和規(guī)律，進而指導臨床實踐，應避免對醫(yī)療大數(shù)據(jù)進行本末倒置的炒作。

應像青蒿素項目攻關(guān)一樣，展開全國性的跨學科的科研大協(xié)作，制定需求導向的研發(fā)戰(zhàn)略，建設生物信息學研究基礎(chǔ)設施，開發(fā)移動醫(yī)療設備、可穿戴醫(yī)療設備，實現(xiàn)病人生理數(shù)據(jù)、健康指標的實時采集和監(jiān)測預警，以“上醫(yī)治未病”為目標，確保腫瘤早期診斷、有效治療和復發(fā)預測。以信息技術(shù)促進蛋白質(zhì)組、基因組等組學技術(shù)研究成果在臨床的應用，盡快實現(xiàn)與臨床電子病歷系統(tǒng)的對接和融合，建設開放、數(shù)據(jù)共享的醫(yī)學研究新模式，實現(xiàn)提高我國人民健康水平的真正的科學突破。