程軍

摘 要 據(jù)統(tǒng)計，超過半數(shù)的高血壓患者合并脂代謝異常，兩者并存時，冠心病的發(fā)病和死亡風險顯著增加。不同降壓藥物對脂代謝的影響不盡相同。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在體內廣泛分布，在血壓調節(jié)、水電解質平衡及糖脂代謝等諸多方面發(fā)揮重要作用。RAS抑制劑（RASI）在有效降壓的同時，在一定程度上對高血壓患者的脂代謝具有改善作用。本文擬從RAS系統(tǒng)與脂代謝的相互作用以及RASI對高血壓患者脂代謝的改善作用兩個方面進行綜述。

關鍵詞 高血壓 脂代謝 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑

中圖分類號：R972.4； R544.1； R543.5 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）03-0035-06

Effect of the inhibitors of renin-angiotensin system on the lipid metabolism of patients with hypertension

CHENG Jun*

（Kidney Disease Center ， The First Hospital affiliated to Zhejiang University， Hangzhou 310006， China）

ABSTRACT Current data show that over half of hypertensive patients have lipid metabolic abnormalities. Coexistence of hypertension and lipid metabolic abnormality may significantly increase the morbidity and mortality of coronary heart disease. Effects of different kinds of antihypertensive agents on lipid metabolism vary. Renin-angiotensin system （RAS）， widely distributed in human body， plays an important role in regulation of blood pressure， water-electrolyte balance as well as glucose and lipid metabolism. RAS inhibitors （RASI） can also improve lipid metabolism in hypertensive patients besides the effective reduction of blood pressure. This article reviews the interaction of RAS system and lipid metabolism and the improvement of lipid metabolism by RASI in hypertensive patients.

KEY WORDS hypertension； lipid metabolism； renin-angiotensin system inhibitors

高血壓患者合并脂代謝異常，可表現(xiàn)為總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。CONSIDER研究顯示，高血壓患者合并脂代謝異常比例為61.5%，在脂代謝異?；颊咧?，50%患有高血壓[1]。高血壓和脂代謝異常均是重要的心血管危險因素，兩者并存時，冠心病的發(fā)病和死亡風險明顯升高[2-3]。為最大程度減少心血管終點事件風險，應對各種危險因素實施綜合管理，當為合并脂代謝異常的高血壓患者選擇降壓藥物時，需充分考慮降壓藥物對脂代謝的影響。

1 RAS激活與脂代謝異常的相互影響

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）在體內廣泛分布，在血壓調節(jié)、水電解質平衡及糖脂代謝等諸多方面發(fā)揮重要作用。RAS激活與胰島素抵抗及糖脂代謝異常相互作用，促進粥樣硬化性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 膽固醇對RAS的影響

早期研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥中LDL-C可增加血管平滑肌細胞血管緊張素II受體I型（angiotensin II type 1 receptor，AT1R）的基因表達[4] ，并且氧化的低密度脂蛋白也可以增加人冠狀動脈內皮細胞AT1R的表達[5]。后續(xù)研究表明，高膽固醇血癥可使家兔主動脈AT1R表達增加，使血管緊張素II（angiotensin II，ANG II）收縮血管的作用增強[6]。與給予標準飲食的C57BL/6小鼠相比，低密度脂蛋白受體缺乏（LDLR -/-）的小鼠經(jīng)高脂和高膽固醇飲食后，血漿血管緊張素（angiotensin，AGT）和ANG II濃度顯著升高[7]。血脂指標的改善可以緩解RAS在血管疾病中的影響，HDL-C可預防糖尿病所致的大鼠主動脈AT1R的表達增加[8]。

大腦膽固醇代謝的改變與大腦RAS的調控存在一定聯(lián)系。研究表明，在大鼠原代神經(jīng)元中，27-羥基膽固醇和24S-羥基膽固醇可通過肝臟X b受體（liver X receptor b，LXR-b）下調AGT、血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）和AT1R[9]。此外，高膽固醇飲食的大鼠大腦ACE和AGT表達增加[9]。與血漿膽固醇水平相關的膽固醇代謝物可致大腦RAS激活以及代謝綜合征中的高血壓。

膽固醇和/或其代謝產(chǎn)物激活RAS的機制尚不清楚，但可能涉及LXR或其他脂質傳感核受體。然而，就LXR來說，LDLR- /-或載脂蛋白E缺乏（ApoE -/-）的小鼠給予LXR配體可顯著降低動脈粥樣硬化病變的形成[10]，LXR配體激活RAS的能力并不與這些化合物對抗動脈粥樣硬化的屬性一致。目前尚需進一步研究來明確膽固醇和/或膽固醇代謝物調控RAS的機制。

1.2 RAS激活對膽固醇的影響

ANG II對膽固醇代謝產(chǎn)生一定的影響。AT1R缺乏的LDLR-/-小鼠血漿ANG II濃度較高，RAS激活促進LDL-C導致動脈粥樣硬化[7]；但是血清膽固醇沒有因為AT1aR 缺乏而發(fā)生明顯改變，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，給ApoE -/-或LDLR- /-的小鼠注射ANG II并不明顯影響血清膽固醇[11]或脂蛋白膽固醇分布[12]，這表明RAS對膽固醇濃度和分布的直接影響相對有限。

其他數(shù)據(jù)顯示的ANG II促進動脈粥樣硬化的作用是因為其對膽固醇修飾和泡沫細胞形成的影響，而不必直接影響血清膽固醇濃度。已經(jīng)證實在原代培養(yǎng)的人單核巨噬細胞中，ANG II可下調?；o酶A（acyl coenzyme A，Acyl-CoA）的表達，這可能增加動脈粥樣硬化病變的膽固醇含量[13]。幾項研究已經(jīng)報道，在巨噬細胞系小鼠腹腔巨噬細胞中，ANG II可能通過激活NADPH氧化酶而增加低密度脂蛋白的氧化[14-15]。值得注意的是，注射了ANG II的ApoE-/-小鼠給予他汀類藥物可降低動脈粥樣硬化[16]。他汀類藥物減少ANG II誘導的動脈粥樣硬化的能力獨立于血清膽固醇濃度。ANG II可影響膽固醇致動脈粥樣硬化的特性而不一定必然改變其在血液中的濃度。大多數(shù)研究RASI影響血脂異常的臨床試驗主要量化了LDL、HDL和TGs的血液濃度，而不是可促進動脈粥樣硬化形成的膽固醇代謝產(chǎn)物（如氧化的低密度脂蛋白）。因此，血脂水平可能并不是衡量RASI對抗脂代謝異常最重要的直接指標。

1.3 RAS激活與胰島素抵抗

ANG II是RAS的主要效應分子，可調節(jié)胰島素的生物學功能，其機制主要有：① ANG II和胰島素有一段共同的細胞信號轉導途徑，即激活磷酯酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）。胰島素經(jīng)其受體介導PI3K途徑激活，而ANG II卻抑制PI3K途徑。因此，RAS激活可抑制胰島素通過PI3K途徑介導的葡萄糖轉運、糖原合成和脂質代謝，引起胰島素抵抗。②ANG II抑制脂肪形成，過多的TG不能在脂肪中貯存，而沉積在肝臟、肌肉等胰島素敏感組織，從而促進外周胰島素抵抗的發(fā)生。

RAS激活引起的胰島素抵抗可進一步導致脂代謝異常。胰島素抵抗時，脂肪組織中的激素敏感性TG脂肪酶的活性增加，促進脂肪分解，引起血液中游離脂肪酸升高；胰島素抵抗還可導致繼發(fā)性高胰島素血癥，抑制脂肪酸的合成，使肝脂釋放減少，肝臟發(fā)生脂肪蓄積。同時，胰島素抵抗時，極低密度脂蛋白合成和釋放增多，使LDL、TG生成增加[17]。

2 RASI改善高血壓患者脂代謝

2.1 不同降壓藥物對高血壓患者脂代謝的不同影響

利尿劑、鈣通道拮抗劑（calcium channel antagonist，CCB）、b-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor II blocker，ARB）均為常用降壓藥物[18]。這些藥物對于合并不同臨床情況的高血壓患者有不同的應用。不同類別的降壓藥物，對脂代謝的影響不盡相同（表1）。噻嗪類利尿劑可引起TC、TG、LDL-C升高。袢利尿劑同樣可干擾糖脂代謝。氨苯蝶啶和螺內酯則對脂代謝無明顯影響。利尿劑對脂質代謝的不利影響，可能與糖皮質激素、生長激素、兒茶酚胺等的反調節(jié)使激素分泌增多，進而使TC、LDL-C及TG合成增多有關。非選擇性b-受體阻滯劑可使血清LDL-C、TG升高、HDL-C降低，對TC作用甚微。選擇性b-受體阻滯劑對血脂影響不明顯[19]。不同b-受體阻滯劑對脂代謝的不同影響，可能與其對血漿脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）活性的抑制作用強弱有關[20]。CCB對脂代謝的影響存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn) CCB可改善脂代謝，使HDL升高，TG降低[21]，而亦有研究提示CCB可升高TG和TC水平。其機制可能與抑制脂肪酶和脂肪動員有關。ACEI可抑制ANG II的合成，ARB可削弱ANG II的作用。RASI可促進胰島素介導的葡萄糖轉運和代謝，改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，進而改善糖脂代謝，表現(xiàn)為TG、TC及LDL-C降低和HDL-C升高[22]。

2.2 RASI對高血壓患者脂代謝的影響

2013 ESH/ESC高血壓指南、2014日本高血壓指南以及2010中國高血壓防治指南均推薦RASI為血脂/代謝異常患者的優(yōu)選降壓藥[23-25]。

研究表明，ACEI和ARB可削弱ANGⅡ的促脂作用，減小脂肪細胞的體積，增加胰島素敏感性。ACEI及ARB對高血壓患者脂代謝影響的有關研究見表2。ACEI既可抑制ANGⅡ的生成[26]，也可抑制激肽酶Ⅱ，使緩激肽水平升高[27]，改善胰島素敏感性。ARB可使胰島素抵抗的肥胖小鼠TG和非酯化脂肪酸水平降低[28]。較早被發(fā)現(xiàn)具有改善胰島素抵抗作用的ARB有替米沙坦和厄貝沙坦，因其可激活PPAR-g系統(tǒng)[29]。然而，后有研究提示，纈沙坦（不激活PPAR-g）與替米沙坦（激活PPAR-g）對胰島素敏感性的改善作用相似，PPAR-g介導的刺激在替米沙坦改善胰島素敏感性方面僅發(fā)揮很小的作用[30]。Meta分析結果顯示，與CCB相比，ARB（包括纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦）能顯著改善非糖尿病患者胰島素抵抗[31]。LIFE[32]和VALUE [33]的結果也提示，ARB可能通過改善胰島素抵抗在代謝方面發(fā)揮有益作用，其可能機制是ARB通過阻斷AT1受體而改善內皮功能，抑制氧化應激和炎癥反應，提高組織對胰島素的敏感性。

陳源源等[34]研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利可使原發(fā)性高血壓患者的膽固醇、TG、LDL降低，而HDL升高。王秀英等[35]的結果亦發(fā)現(xiàn)卡托普利能降低高血壓患者的膽固醇、TG、LDL以及載脂蛋白B，并升高HDL和載脂蛋白A，而這一結果在研究間并不一致[36]。

Hanefeld等[37]在纈沙坦治療高血壓合并血脂異常患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中發(fā)現(xiàn)，纈沙坦在有效降壓的同時，可以改善高血壓患者脂代謝指標LDL-C和TC。另有在高血壓人群比較6種不同ARB類藥物的研究發(fā)現(xiàn)，ARB總體對TC、LDL-C、HDL-C及TG等脂代謝指標具有改善作用，而不同ARB在降壓作用相似的情況下，對各脂代謝指標的改善作用不盡相同，伊普羅沙坦和替米沙坦對多個指標的改善作用未見統(tǒng)計學意義，而纈沙坦和氯沙坦在各項指標的改善方面均具有統(tǒng)計學意義[38]。

綜上，高血壓合并脂代謝異常的患者其冠心病發(fā)病和死亡風險明顯增加，應盡早全面干預。RASI在改善高血壓患者脂代謝方面較其他類別降壓藥物具有優(yōu)勢，并被國內外高血壓管理指南推薦用于高血壓合并代謝綜合征/高脂血癥。在該類患者合理規(guī)范應用RASI有望在降壓的同時促進其他代謝危險因素的改善，進而最大程度地降低心血管事件風險。

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