張 凱，劉 妍，徐東平，藺淑梅

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慢性HBV感染的抗病毒治療方法優(yōu)化現狀及展望

張 凱，劉 妍，徐東平，藺淑梅

[摘要]目前臨床上用于抗HBV的藥物主要為核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]和干擾素（interferon, IFN）α兩類。單藥治療對清除HBsAg效果有限，其中NAs類藥物停藥后復發(fā)率高，且很難獲得持久免疫控制，并且存在耐藥問題；IFN α類藥物不良反應較大且療效有限。優(yōu)化現有抗HBV治療方法具有重要意義。有研究表明將兩類藥物初始聯合，或在NAs基礎上聯合或序貫IFN α的優(yōu)化治療方案可增強療效，在一定程度上提高HBsAg清除率和（或）轉換率，但其安全性和成本效益還須進一步評估。用于判斷停藥時機、停藥后復發(fā)的預測指標在抗HBV治療中十分重要。臨床現有抗HBV藥物難以實現臨床治愈及徹底清除共價閉合環(huán)狀DNA，迫切須要研發(fā)有限療程的新藥物。本文就清除HBV感染的現有治療方法的優(yōu)化、療效預測指標及具有應用前景的主要新型抗HBV藥物進行綜述。

[關鍵詞]乙型肝炎病毒；乙型肝炎，慢性；抗病毒藥

[作者單位] 710061，西安交通大學第一附屬醫(yī)院感染科（張凱、藺淑梅）；100039 北京，解放軍第三○二醫(yī)院臨床研究管理中心（劉妍、徐東平）

HBV感染呈世界性流行，據統(tǒng)計全球約30％人口曾感染HBV，其中2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）等并發(fā)癥[1]。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的分別占60％和80％[2]。目前臨床上用于抗HBV的藥物主要為核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]和干擾素（interferon, IFN）α兩類。2015年10月我國發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]（后面簡稱《新指南》）明確推薦強效、高耐藥基因屏障的替諾福韋酯（TDF）、恩替卡韋（ETV）及聚乙二醇IFN（pegylated IFN, Peg-IFN）α為一線用藥，并指出抗HBV治療目的是最大限度地長期抑制HBV復制。目前單藥治療效果有限，病毒清除率低，短期內難以達到安全停藥，且停藥后極易復發(fā)。據報道按國內外以往停藥標準停藥后1年復發(fā)率高達50％，且停藥時間越長復發(fā)率越高[4]。因此，如何有效清除HBV感染，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）治療的停藥時機以及如何獲得停藥后長期持久控制HBV感染是困擾臨床醫(yī)生和學者們的難題。

《新指南》規(guī)定，HBV臨床治愈指持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs轉陽、ALT正常、肝組織學輕微或無病變。目前亟須提高抗HBV療效以達到清除HBV，實現臨床治愈甚至徹底治愈的目標。清除HBV感染的策略主要包括兩方面，一是對現有治療方法進行優(yōu)化，目前研究主要集中于Peg-IFN α與NAs初始聯合、NAs基礎上聯合或序貫Peg-IFN α優(yōu)化治療；二是抗HBV新藥物的研發(fā)與應用。在抗HBV治療中特異且靈敏的指標對確定抗HBV藥物治療停藥時機及判斷停藥后復發(fā)具有重要意義，而迄今為止，臨床上仍缺乏此類預測指標。本文結合最新相關研究對上述問題進行闡釋及展望。

1　現有抗HBV藥物治療方法的優(yōu)化

NAs主要作用于HBV DNA多聚酶和反轉錄酶以抑制病毒復制，對共價閉合環(huán)狀DNA （covalently-closed circular DNA, cccDNA）無直接作用。近幾年研究證實，長期NAs治療可部分恢復適應性免疫應答[5]。Peg-IFNα具有直接抗病毒和調節(jié)免疫雙重作用，可導致NK細胞增殖，提高固有免疫應答，達到快速抑制病毒效果，但升高的NK細胞會抑制HBV特異性CD8+T淋巴細胞功能[6]。慢性HBV感染的特點是HBV特異性CD8+T淋巴細胞功能嚴重受損，NAs與Peg-IFN α聯合或序貫治療在機制上可以產生疊加甚至協同作用，恢復和增強人體固有免疫與適應性免疫，廣泛抑制病毒復制，大大增強抗病毒療效，實現持久的免疫控制[6-7]。目前兩類抗病毒藥物優(yōu)化方案主要包括NAs與Peg-IFNα初始聯合、NAs基礎上聯合及序貫Peg-IFN優(yōu)化治療。對于正在接受NAs治療且達到病毒學應答的患者，如何提高其HBeAg、HBsAg清除率及血清學轉換率是目前HBV治療研究領域的熱點和難點。

1.1Peg-IFNα初始聯合NAs的優(yōu)化治療 關于Peg-IFNα初始聯合NAs治療方案的療效尚存在爭議。一些大樣本研究顯示初始聯合治療方案并未明顯提高HBeAg血清學轉換率、HBsAg清除率及停藥后的持久應答[8-10]。一項納入14個隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）研究（共計2829例）結果顯示，Peg-IFNα初始聯合NAs （24～48周）較Peg-IFNα單藥獲得更高的病毒學應答和生物化學應答，但未提高HBsAg清除率[11]。因此國外指南及我國《新指南》均未推薦初始聯合方案[12]。須注意的是，上述研究多數采用Peg-IFNα聯合拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯等非強效、高耐藥NAs，或聯合ETV療程較短（24周）。

最近法國學者Marcellin等[13]在Gastroenterology期刊上公布了一項Peg-IFNα-2a聯合TDF多中心、隨機、開放研究的48周結果，共納入740例CHB患者，按1∶1∶1∶1隨機分為4組：Peg-IFN α-2a聯合TDF治療48周（A組），Peg-IFN α-2a聯合TDF治療16周后TDF單藥治療32周（B組），Peg-IFNα-2a單藥治療48周（C組），TDF單藥治療120周（D組），主要終點是觀察72周時HBsAg清除率，研究結果顯示A、B、C、D 4組72周HBsAg清除率分別為9.1％、2.8％、2.8％和0％，Peg-IFNα-2a與TDF初始聯合療效顯著高于其他組。

綜上所述，初始聯合方案較單藥治療可獲得更高病毒學應答和生化學應答，但對清除HBsAg是否有益仍存在爭議，目前主流觀點認為繼續(xù)探索初始聯合方案清除HBV感染仍具有重要意義，認為采用Peg-IFNα初始聯合TDF、ETV等強效、高耐藥基因屏障藥物的強強聯合優(yōu)化方案，并在聯合治療后用NAs鞏固療效，有利于提高HBsAg清除率。

1.2NAs基礎上聯合Peg-IFN α的優(yōu)化治療 我國一項回顧性研究[14]分析了ETV單藥治療2年以上HBeAg仍陽性的197例患者，81例加用Peg-IFNα-2a聯合治療（48周治療結束后繼續(xù)ETV單藥治療），116例持續(xù)ETV單藥治療，根據年齡、性別、HBsAg基線水平按1∶1配對，2組各有50例成功配對。48周治療結束時聯合組HBeAg血清學轉換率顯著高于單藥治療組（44％ vs 6％，P＜0.000 1），而2組HBsAg消失率無統(tǒng)計學意義（4％ vs 0％，P=0.494 9）；經單變量及多變量相關分析顯示HBsAg清除與更低的基線HBeAg及HBsAg水平有關，基線HBsAg水平是其獨立預測因素，并指出HBsAg＜1000 IU/ml的患者是聯合48周Peg-IFNα-2a治療的優(yōu)選人群。這意味著選擇基線HBsAg低水平患者聯合Peg-IFNα治療，能使這類人群獲得更好的療效甚至達到理想的治療終點。

荷蘭學者Brouwer等[15]為探討NAs基礎上聯合Peg-IFNα、Peg-IFNα單藥及NAs初始聯合Peg-IFNα 3種方案哪種更有利于降低HBsAg水平，對2項全球性RCT研究（HBV 9901研究和ARES研究）[9，16]進行析因分析。共納入396例HBeAg陽性患者，其中ETV單藥治療72周90例（ETV單藥組）、ETV治療24～48周聯合Peg-IFNα85例（加用組，48周治療結束后繼續(xù)ETV單藥至72周）、Peg-IFNα單藥52周111例（單藥組）及Peg-IFNα初始聯合LAM 52周110例（聯合組）。評價Peg-IFNα治療期間、治療結束時、結束后隨訪期間及ETV鞏固治療階段的HBsAg下降程度。研究中采用逆概率加權法處理基線特征差異。該研究觀察到HBsAg下降動態(tài)過程為：①治療期間：治療12周時單藥組、ETV單藥組及聯合組均明顯降低了平均HBsAg水平，且療效相當；12～24周，ETV單藥組降低HBsAg速率減慢，而單藥組及聯合組仍持續(xù)或更快降低HBsAg；24～48周，加用組顯著降低HBsAg，與聯合組療效相當，單藥組降低HBsAg速率減慢，而ETV單藥組未進一步降低HBsAg。②治療結束時：加用組、聯合組、單藥組及ETV單藥組HBsAg下降大于1 log10IU/ml的比例分別為36％、36％、20％和8％。③結束后隨訪期間及ETV鞏固治療時：結束后隨訪期間加用組、聯合組、單藥組及ETV單藥組的HBsAg下降≥1 log10IU/ml的比例分別為40％、23％、18％ 和15％，HBsAg消失率分別為0％、5％、6％和0％；而在治療結束時HBsAg下降≥1 log10IU/ml但在結束后隨訪期間復發(fā)（HBsAg下降＜1 log10IU/ml）的比例分別為4％、46％、38％和0％。該研究還指出感染HBV基因A、B型的患者HBsAg下降更顯著。HBV 9901研究和ARES研究均未發(fā)生與治療相關的明顯不良反應。從該研究中可以看出，在ETV基礎上聯合24周Peg-IFNα治療，后續(xù)ETV鞏固治療的方案更優(yōu)越，可能由于Peg-IFNα聯合時間較短致其HBsAg清除率過低；而初始聯合組和Peg-IFN α單藥組更有利于HBsAg消失，但停藥后HBsAg復發(fā)率顯著高于其他組。

總體來看，在NAs單藥長期治療基礎上聯合Peg-IFNα治療方案在血清學轉換、HBsAg水平下降和持久應答上更具優(yōu)勢，但清除HBsAg優(yōu)勢不明顯。該優(yōu)化方案療效顯著的原因可能為患者經NAs治療后廣泛抑制HBV復制，人體免疫系統(tǒng)對HBV有更強的特異性免疫，從而能夠在加用Peg-IFNα治療后獲益更多。停用Peg-IFNα后給予強效NAs鞏固治療似乎更有助于阻止停藥后復發(fā)，是否繼續(xù)NAs鞏固治療是一個值得探究的課題。目前關于NAs單藥治療多長時間、達到什么標準后加用Peg-IFNα及最佳療程等問題仍不清楚，有待進一步研究解決。

1.3NAs基礎上序貫Peg-IFN α的優(yōu)化治療 國內一項多中心RCT研究Ⅳ期臨床試驗（OSST試驗）[17]選擇使用ETV單藥治療9～36個月（平均20個月）的HBeAg陽性，并實現HBeAg＜100 PEIU/ml和HBV DNA＜1000 copies/ml的200例患者，按1∶1比例隨機分組，試驗組序貫Peg-IFN α-2a治療48周，對照組繼續(xù)ETV單藥治療48周，結果顯示試驗組有更高的HBeAg血清學轉換率（14.9％ vs 6.1％，P=0.046 7）、HBsAg清除率（8.5％ vs 0％，P=0.002 8）及HBsAg血清學轉換率（4.3％ vs 0％，P=0.002 8）。ROC曲線分析顯示基線HBsAg水平＜1500 IU/ml是預測HBsAg消失和HBeAg血清學轉換的最佳截點，試驗組中基線HBeAg消失且HBsAg＜1500 IU/ml的患者實現更高的HBeAg血清學轉換率（33.3％）及HBsAg消失率（22.2％），治療12周HBsAg＜200 IU/ml能獲得更高HBsAg消失率（77.8％）和HBeAg血清學轉換率（66.7％）。試驗組38例出現病毒學反跳，并有更多不良反應事件發(fā)生，8例因安全原因停止治療，對照組未發(fā)生因安全性停止治療事件。該研究表明ETV長期治療后改為Peg-IFNα序貫治療可獲得更高的血清學轉換率及HBsAg清除率，尤其基線HBsAg達到一個最佳截點后療效最佳，但同時序貫Peg-IFNα會引起更多不良反應及病毒反彈，這將影響或抵消ETV單藥治療所發(fā)揮的效果。

另一項多中心RCT研究（NEW SWITCH研究）[18]顯示，經NAs治療1～3年實現部分應答（應答定義為HBV DNA＜200 IU/ml和HBeAg轉陰）的HBeAg陽性CHB患者，再接受Peg-IFN α-2a序貫治療48周并隨訪48周，Peg-IFN α-2a治療停止時HBsAg轉陰率和血清學轉換率達到16.2％和12.5％?；€HBsAg水平低（＜1500 IU/ml）的患者，在治療結束時實現了更高的HBsAg轉陰率。

綜上所述，NAs基礎上序貫Peg-IFNα的優(yōu)化治療在提高血清學轉換率的同時，能夠獲得更高HBsAg清除率及更好的免疫控制。同時提示對于長期NAs治療未獲得血清學轉換的患者，改為為有限療程的Peg-IFNα治療可以幫助部分患者獲得更高的血清學轉換率。換用Peg-IFNα期間因為失去NAs強效抑制病毒復制作用，很可能出現病毒反彈甚至臨床突破，這就須要嚴格掌握“換藥時機”，并密切監(jiān)測病毒學指標。研究顯示基線HBsAg降至1500 IU/ml以下，再序貫Peg-IFNα治療效果更加顯著。

上述3種優(yōu)化治療方案均能明確提高病毒學及生化學應答療效，其中NAs基礎上序貫Peg-IFNα的優(yōu)化治療在清除HBsAg方面療效更為顯著。但各研究均缺乏長期隨訪，無法獲得更多關于停藥后復發(fā)率、安全性等數據，缺乏藥物經濟學評估。另外關于聯合或序貫Peg-IFNα的療程對于病毒學應答、停藥時機及停藥后復發(fā)的影響，目前尚無研究證據可明確最佳療程。以上問題有待進一步研究解決。

2　停藥時機及停藥后復發(fā)預測指標

抗HBV治療的停藥時機是長期困擾臨床的一個難題?！缎轮改稀分赋鯪As治療停藥標準為：對于HBeAg陽性患者，為HBV DNA檢測不到、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固治療至少3年仍保持不變，總療程至少4年；對于HBeAg陰性患者，為HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半仍保持不變。目前抗HBV治療按以往停藥標準停藥后具有高復發(fā)率，其中主要原因是依據的主要停藥指標如血清HBV DNA、HBeAg血清學轉換等不能完全反映HBV在肝細胞內的復制與清除狀況。目前亟需更靈敏且特異的指標判斷停藥時機及停藥后復發(fā)風險。

2.1血清HBsAg定量 HBsAg水平與肝內cccDNA關系密切，其血清定量可以反映肝內cccDNA濃度。越來越多研究表明血清HBsAg水平可用于判斷HBV在體內感染的自然史、預測治療效果及判定停藥時機，其中一個非常重要的研究結果“12周停藥規(guī)則”，用于判斷Peg-IFNα應答情況，即當用藥12周時HBsAg不下降預示應答不佳，應停止治療[19-20]。近期一些研究表明停藥時HBsAg定量水平是停藥后復發(fā)的強獨立預測因子。Chen等[21]回顧性分析使用LAM治療52～243（89.3±35.9）周并停藥后隨訪1年以上的初治患者，Cox回歸分析顯示年齡、性別和HBsAg水平是治療結束時HBV復發(fā)的獨立預測因子，而HBsAg水平是治療結束后期HBV復發(fā)的最強預測因子。ROC分析得出治療結束時HBsAg最佳截點為205.48 IU/ml時預測HBV復發(fā)最佳（靈敏度97％，特異度73.7％），HBsAg水平越高，HBV復發(fā)率越高，持久應答率越低。另一項關于ETV初治患者停藥后的研究也得出類似結論[22]。因此血清HBsAg定量是指導抗HBV治療停藥時機及預測停藥后復發(fā)風險的一個重要預測指標。但血清HBsAg定量也存在不足，即不能完全反映肝組織內病毒復制活性。我們課題組最近的研究表明，HBsAg水平與肝組織cccDNA水平在急性和慢性乙型肝炎（乙肝）患者的免疫清除期相關性很好，在HBeAg陰性期有一定相關性，在低病毒復制期與免疫耐受期的相關性較差[23]。

2.2血清抗-HBc定量 研究報道抗-HBc可以反映HBV感染在體內自然史和肝臟炎癥活動度，基線抗-HBc水平是HBeAg血清學轉換的最佳預測因子，有助于預測HBeAg陽性患者NAs及IFNα療效，優(yōu)化抗病毒治療[24-25]。近期一項多中心雙盲RCT研究對使用Peg-IFNα治療48周的HBeAg陽性患者隨訪24周，研究發(fā)現基線抗-HBc水平與血清病毒學應答密切相關，基線抗-HBc≥30 000 IU/ml可獲得更高血清病毒學應答率、HBV DNA抑制率及更好的炎癥控制[26]。因此血清抗-HBc定量是預測抗病毒療效的有力指標，可能有望作為判斷停藥時機及停藥后復發(fā)的預測指標。

2.3cccDNA定量 cccDNA是HBV前基因組RNA復制的原始模板，持續(xù)穩(wěn)定存在于肝細胞核內，被認為是CHB患者抗病毒治療后復發(fā)的最主要原因[27]。清除肝細胞內cccDNA是徹底治愈HBV感染的標志及抗病毒治療的終極目標。明確停藥時cccDNA水平對提高臨床判斷抗病毒停藥時機的準確性、減少停藥后復發(fā)率具有重要意義。不少研究表明，肝內cccDNA與肝內HBV DNA、血清cccDNA及HBV DNA具有顯著相關性，并能更客觀地反映HBV在肝細胞內的感染和清除狀態(tài)[28-29]。近年來，隨著以選擇性實時熒光PCR技術為代表的各類cccDNA定量技術日漸成熟，cccDNA在臨床實驗室檢測的技術條件已基本具備，我們課題組也研發(fā)了一種高度靈敏特異的方法[30]，該方法獲得國家發(fā)明專利授權及原總后勤部衛(wèi)生部批準在我院臨床應用。在臨床應用中cccDNA定量目前主要受限于檢測須要通過肝臟活體組織檢查提供樣本，患者接受度不高。此外，用于判斷停藥的cccDNA閾值還有待進一步明確。

2.4白細胞介素（interleukin, IL）28B多態(tài)性 IL28B基因多態(tài)性與HCV感染者的IFNα聯合利巴韋林治療療效、病毒自發(fā)性清除密切相關。近幾年很多學者致力于研究IL28B多態(tài)性與HBV感染的關系，一些研究顯示IL28B多態(tài)性與CHB患者IFNα療效預測、HBV自發(fā)清除及疾病進展等無明顯相關性[31-32]。近期國外一項大樣本研究[33]（共1128例，其中824例CHB患者，304例HBV自發(fā)清除者）報道IL28B rs12979860 C 和rs12980275 G與HBV自發(fā)清除顯著相關，可用于預測HBV清除。目前關于IL28B多態(tài)性與HBV感染的關系仍未達成共識，還須大型前瞻性隊列研究及循證醫(yī)學研究進行證實。

3　新型抗HBV藥物展望

目前用于抗HBV感染的2類藥物NAs和IFNα獲得HBsAg清除/轉換率較低，有優(yōu)選人群限制、治療周期長、停藥難、停藥后復發(fā)率高，且有效清除肝細胞內cccDNA作用有限，難以實現徹底清除HBV感染這一終極目標。因此，研發(fā)針對清除HBV及獲得持久免疫控制的新藥物顯得尤為迫切和重要。未來HBV治療潛在研究方向包括兩方面，一是針對HBV的病毒生命周期不同階段的靶向治療，二是增強宿主抗HBV的免疫反應?，F對近年來研發(fā)的具有應用前景的幾種藥物作簡要闡述。

3.1HBV進入抑制劑 阻止HBV進入肝細胞復制是一個潛在的靶向治療目標。我國學者李文輝于2012年在肝細胞膜上發(fā)現HBV功能性受體，即鈉離子－牛磺膽酸協同轉運蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP）[34]，這一重大發(fā)現加速了抗HBV藥物的研發(fā)。Myrcludex B是一種經許可的新型HBV入胞抑制劑，體內、體外試驗均表明可特異性結合NTCP，阻斷HBV感染新肝細胞，并可阻止最初感染的cccDNA池擴大，已完成的Ⅱ期臨床試驗證實Myrcludex B安全性、耐受性好[35-36]。因此Myrcludex B有望成為治療HBV感染的一種選擇方案。其他NTCP抑制劑主要有環(huán)孢霉素A（cyclosporin A）、依澤替米貝（ezetimibe）等。

3.2核衣殼組裝抑制劑 HBV基因組復制只在核衣殼內專一進行，如果衣殼組裝出現障礙則會有效阻止病毒復制。目前核衣殼組裝抑制劑主要有兩類：heteroarylpyrimidines（HAPs）和phenylpropenamides。這類抑制劑具有強力抗病毒活性，并能完全抵抗NAs耐藥病毒株，但目前還無臨床試驗數據予以支持[37]。

3.3cccDNA合成抑制與降解劑 cccDNA是HBV感染根治性治療的核心障礙，能夠抑制其合成將有望徹底清除HBV。目前富有前景的主要有CRISPR-Cas9系統(tǒng)和淋巴毒素β受體（LTβR）。CRISPR-Cas9是最新出現的一種由RNA指導的Cas9核酸酶對靶向基因進行編輯的熱門技術，作用于HBV基因組，靶向剪切cccDNA分子并通過剪切介導cccDNA分子突變，有效抑制HBV復制，小鼠模型已證實可降低cccDNA和HBV蛋白水平[38]，因而有望治愈HBV感染；但CRISPRCas9的脫靶效應仍無法完全避免，尚處于臨床前研究。LTβR能夠誘導已感染細胞中的級聯信號，上調胞嘧啶脫氨酶APOBEC3A、APOBEC3B，使cccDNA發(fā)生突變，從而被DNA酶識別并特異性降解，體外研究證實其能顯著降低cccDNA水平[39]。

3.4HBV mRNA降解劑 HBV mRNA是cccDNA轉錄產物，通過翻譯生產各種病毒蛋白，故也是潛在的靶向目標?；赗NA干擾（RNAi）的靶向治療是近年來研究熱點，可高效特異地降解HBV mRNA，進而封閉病毒蛋白的表達。ARC-520是RNAi藥物，須要靜脈注射給藥，Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示該藥安全性良好，Ⅱ期研究報道該藥能有效降低CHB患者HBsAg水平，具有臨床治愈乙肝的潛力[40]。

3.5免疫調節(jié)劑 固有免疫調節(jié)劑主要為Toll樣受體（Toll-like receptors, TLRs）制劑，可介導IFNα產生，激活免疫細胞中的TLRs信號，從而降低血清和肝臟中的HBV DNA水平。適應性免疫調節(jié)劑主要有治療型疫苗、特異性細胞毒性T淋巴細胞負調節(jié)分子阻斷劑，前者代表性制劑為樹突狀細胞疫苗，后者代表性制劑為程序性死亡分子配體抗體，旨在恢復針對HBV的特異性免疫反應[37]。目前已有多種免疫調節(jié)劑用于臨床試驗，但療效尚不理想，安全性也有待進一步研究。

4　小結

慢性HBV感染嚴重威脅人類健康。對現有治療方法進行優(yōu)化，提高抗病毒療效，使更多患者實現HBsAg清除或血清學轉換、獲得持久免疫控制，對治療慢性HBV感染具有重要意義。目前的初始聯合治療、NAs基礎上聯合或序貫治療方案均顯示出一定優(yōu)越性，但是否具有大規(guī)模推廣的臨床價值，尚需更多的研究來評估療效、安全性和成本效益比。安全停藥需要在靈敏和特異的預測指標指導下進行，血清HBsAg定量是幫助判斷停藥時機、預測療效及復發(fā)的較好指標，目前被作為判斷臨床治愈的指標。要實現HBV臨床治愈的理想目標及cccDNA徹底清除這一終極目標，現有藥物作用局限，尚難在大多數患者實現上述目標，迫切須要研發(fā)有限療程的新藥物和新策略，未來實現HBV治愈的治療方案可能是多種靶位抗病毒藥物組成的聯合方案。

【參考文獻】

[1] WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection[EB/OL]. [2015-11-22]. http:// www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-b-guidelines /en/.

[2] Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China［J］. Hepatology, 2014, 60(6):2099-2108.

[3] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）［J］. 傳染病信息, 2016, 29(1):1-33.

[4] Pan HY, Pan HY, Chen L, et al. Ten-year follow-up of hepatitis B relapse after cessation of lamivudine or telbivudine treatment in chronic hepatitis B patients［J］. Clin Microbiol Infect, 2015, 21(12):1123.

[5] Boni C, Laccabue D, Lampertico P, et al. Restored function of HBV-specific T cells after long-term effective therapy with nucleos(t)ide analogues［J］. Gastroenterology, 2012, 143(4):963-973.

[6] Thimme R, Dandri M. Dissecting the divergent effects of interferonalpha on immune cells: time to rethink combination therapy in chronic hepatitis B?［J］. J Hepatol, 2013, 58(2):205-209.

[7] Petersen J, Dandri M. Optimal therapy for chronic hepatitis B: hepatitis B virus combination therapy?［J］. Liver Int, 2015, 35 (Suppl 1):S114-S120.

[8] Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］. N Engl J Med, 2005, 352(26):2682-2695.

[9] Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial［J］. Lancet, 2005, 365(9454):123-129.

[10] Xie Q, Zhou H, Bai X, et al. A randomized, open-label clinical study of combined pegylated interferon Alfa-2a (40KD) and entecavir treatment for hepatitis B "e" antigen-positive chronic hepatitis B［J］. Clin Infect Dis, 2014, 59(12):1714-1723.

[11] Kim V, Abreu RM, Nakagawa DM, et al. Pegylated interferon alfa for chronic hepatitis B: systematic review and meta-analysis［J］. J Viral Hepat, 2016, 23(3):154-169.

[12] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection［J］. J Hepatol, 2012, 57(1):167-185.

[13] Marcellin P, Ahn SH, Ma X, et al. Combination of tenofovir disoproxil fumarate and peginterferon alfa-2a increases loss of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B［J］. Gastroenterology, 2016, 150(1):134-144.e10.

[14] Li GJ, Yu YQ, Chen SL, et al. Sequential combination therapy with pegylated interferon leads to loss of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving long-term entecavir treatment ［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(7):4121-4128.

[15] Brouwer WP, Sonneveld MJ, Xie Q, et al. Peginterferon add-on results in more HBsAg decline compared to monotherapy in HBeAgpositive chronic hepatitis B patients［EB/OL］.［2016-02-28］. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ term=Peginterferon+add-on +results+in+more+HBsAg+decline+compared+to+monotherapy+in +HBeAg-positive+chronic+hepatitis+B+patients.

[16] Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, et al. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: a multicenter randomized trial (ARES study)［J］. Hepatology, 2015, 61(5):1512-1522.

[17] Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial)［J］. J Hepatol, 2014, 61(4):777-784.

[18] Hu P, Jia S, Zhang WH, et al. A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferon alpha-2a (40KD) for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years: an interim analysis of NEW SWITCH study［J］. Hepatology, 2014, 60(6):1273a-1274a.

[19] Martinot-Peignoux M, Lapalus M, Asselah T, et al. HBsAg quantification: useful for monitoring natural history and treatment outcome［J］. Liver Int, 2014, 34(Suppl 1):S97-S107.

[20] Martinot-Peignoux M, Asselah T, Marcellin P. HBsAg quantification to optimize treatment monitoring in chronic hepatitis B patients［J］. Liver Int, 2015, 35 (Suppl 1):S82-S90.

[21] Chen CH, Lu SN, Hung CH, et al. The role of hepatitis B surface antigen quantification in predicting HBsAg loss and HBV relapse after discontinuation of lamivudine treatment［J］. J Hepatol, 2014, 61(3):515-522.

[22] Qiu YW, Huang LH, Yang WL, et al. Hepatitis B surface antigen quantification at hepatitis B e antigen seroconversion predicts virological relapse after the cessation of entecavir treatment in hepatitis B e antigen-positive patients［J］. Int J Infect Dis, 2016, 43:43-48.

[23] Li W, Zhao J, Zou Z, et al. Analysis of hepatitis B virus intrahepatic covalently closed circular DNA and serum viral markers in treatment-naive patients with acute and chronic HBV infection［J］. PLoS One, 2014, 9(2):e89046.

[24] Song LW, Liu PG, Liu CJ, et al. Quantitative hepatitis B core antibody levels in the natural history of hepatitis B virus infection ［J］. Clin Microbiol Infect, 2015, 21(2):197-203.

[25] Fan R, Sun J, Yuan Q, et al. Baseline quantitative hepatitis B core antibody titre alone strongly predicts HBeAg seroconversion across chronic hepatitis B patients treated with peginterferon or nucleos(t)-ide analogues［J］. Gut, 2016, 65(2):313-320.

[26] Hou FQ, Song LW, Yuan Q, et al. Quantitative hepatitis B core antibody level is a new predictor for treatment response in HBeAgpositive chronic hepatitis B patients receiving peginterferon［J］. Theranostics, 2015, 5(3):218-226.

[27] Yang HC, Kao JH. Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical significance［J］. Emerg Microbes Infect, 2014, 3(9):e64.

[28] Werle-Lapostolle B, Bowden S, Locarnini S, et al. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy［J］. Gastroenterology, 2004, 126(7):1750-1758.

[29] Laras A, Koskinas J, Dimou E, et al. Intrahepatic levels and replicative activity of covalently closed circular hepatitis B virus DNA in chronically infected patients［J］. Hepatology, 2006, 44(3):694-702.

[30] Zhong Y, Han J, Zou Z, et al. Quantitation of HBV covalently closed circular DNA in micro formalin fixed paraffin-embedded liver tissue using rolling circle amplification in combination with real-time PCR［J］. Clin Chim Acta, 2011, 412(21-22):1905-1911.

[31] Holmes JA, Nguyen T, Ratnam D, et al. IL28B genotype is not useful for predicting treatment outcome in Asian chronic hepatitis B patients treated with pegylated interferon-alpha［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(5):861-866.

[32] Cheng L, Sun X, Tan S, et al. Effect of HLA-DP and IL28B gene polymorphisms on response to interferon treatment in hepatitis B e-antigen seropositive chronic hepatitis B patients［J］. Hepatol Res, 2014, 44(9):1000-1007.

[33] Al-Qahtani AA, Al-Anazi MR, Abdo AA, et al. Genetic variation in interleukin 28B and correlation with chronic hepatitis B virus infection in Saudi Arabian patients［J］. Liver Int, 2014, 34(7):e208-216.

[34] Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus［J］. Elife, 2012, 1:e00049.

[35] Volz T, Allweiss L, Ben MM, et al. The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus［J］. J Hepatol, 2013, 58(5):861-867.

[36] Bogomolov P, Voronkova N, Allweiss L, et al. A proof-of-concept phase 2a clinical trial with HBV/HDV entry inhibitor Myrcludex B ［J］. Hepatology, 2014, 60(6):1279a-1280a.

[37] Fletcher SP, Delaney WE 4th. New therapeutic targets and drugs for the treatment of chronic hepatitis B［J］. Semin Liver Dis, 2013, 33(2):130-137.

[38] Dong C, Qu L, Wang H, et al. Targeting hepatitis B virus cccDNA by CRISPR/Cas9 nuclease efficiently inhibits viral replication［J］. Antiviral Res, 2015, 118:110-117.

[39] Lucifora J, Xia Y, Reisinger F, et al. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA［J］. Science, 2014, 343(6176):1221-1228.

[40] Gish RG, Yuen MF, Chan HL, et al. Synthetic RNAi triggers and their use in chronic hepatitis B therapies with curative intent［J］. Antiviral Res, 2015, 121:97-108.

（2015-12-28 收稿 2016-02-25 修回）

（ 責任編委 李 軍 本文編輯 張云輝）

·論著·

Optimal management and outlook for antiviral therapy of chronic HBV infection

ZHANG Kai, LIU Yan, XU Dong-ping*, LIN Shu-mei*
Department of Infectious Diseases, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an, Shanxi 710061, China
*Corresponding author. XU Dong-ping, E-mail: xudongping302@sina.com; LIN Shu-mei, E-mail: linshumei123@126.com

[Abstract]Currently, HBV infection is mainly treated with nucleos(t)ide analogues (NAs) and interferon (IFN) α. However, monotherapy has a limited efficacy in eliminating HBsAg. NAs have the limitation of high relapse rates, difficulty in achieving sustained immunological response as well as emergence of drug resistance. IFN α has a series of side effects and limited treatment efficacy. Therefore, optimization of antiviral therapies is of important significance. Some studies suggest that initial combination of NAs and IFN α or simultaneous or sequential combination (add-on) of IFN α on the basis of NAs increase therapeutic efficacy, including improving the rates of HBsAg elimination and/or seroconversion to a certain extent, but the safety and cost-effectiveness need further evaluation. Predictors and biomarkers are most informative to determine the timing of cessation and relapse after withdrawal. The existing antiviral agents for the treatment of HBV infection may be difficult to achieve clinical cure and elimination of covalently-closed circular DNA. Thus, there is an urgent need to develop novel therapies and treatment modalities ideally with a finite course. This review focuses on optimal management of existing treatment modalities, predictors of therapeutic efficacy and potential new antiviral agents against HBV infection.

[Key words]hepatitis B virus; hepatitis B, chronic; antiviral agents

[通訊作者]徐東平，E-mail: xudongping302@sina.com；藺淑梅，E-mail: linshumei123@126.com

[基金項目]北京市科技計劃創(chuàng)新課題（Z151100004015011）；國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002004-007）；國家自然科學基金面上項目（81371852、81573676）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.001

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號] R512.62 A

[文章編號]1007-8134(2016)02-0065-07