阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征治療的研究現(xiàn)狀

蘇艷娜，張　慶

（1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸科）

綜述講座

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征治療的研究現(xiàn)狀

蘇艷娜1，張慶2△

（1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸科）

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；氧化應激；無創(chuàng)正壓通氣

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種極為常見的睡眠呼吸疾病，由多種原因?qū)е滤郀顟B(tài)下反復出現(xiàn)呼吸暫停和（或）低通氣，從而引起間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導致白天嗜睡、疲乏等多系統(tǒng)、多器官受損表現(xiàn)。

1 OSAHS診斷標準

OSAHS是指睡眠時上氣道塌陷、阻塞引起的呼吸暫停和通氣不足，伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，頻繁發(fā)生血氧飽和度下降、白天嗜睡等病征。呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻氣流停止≥10秒。低通氣（通氣不足）是指睡眠過程中呼吸氣流強度較基礎水平降低50%以上，并伴動脈血氧飽和度（SaO2）下降）4%。臨床診斷以每夜7h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h，呼吸暫停以阻塞型為主［1］。

2 OSAHS流行病學研究現(xiàn)狀

國外流行病學調(diào)查顯示，OSAHS的發(fā)病率為2%-5%；國內(nèi)多省市流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，本病的患病率為4%-5%，并且會隨著年齡增加而升高。盡管目前國內(nèi)肥胖率并不高，但是OSA患病率并不低，可能與國人頜面結(jié)構(gòu)特點有關(guān)。2008年，巴西Knorst博士等［2］通過觀察300例AHI大于10次/h OSA患者的各項指標發(fā)現(xiàn)，OSA發(fā)病年齡、日間嗜睡評分、夜間呼吸暫停持續(xù)時間與性別明顯相關(guān)，在女性患者中，發(fā)病年齡高，日間嗜睡評分較低，夜間呼吸暫停持續(xù)時間短，日間嗜睡與睡眠片段化、呼吸事件次數(shù)、脈搏血氧飽和度、肥胖明顯相關(guān)。另外，2013年，墨西哥Partida-Gayt á n等［3］發(fā)現(xiàn)，BMI、頸圍與睡眠呼吸暫停嚴重程度呈明顯正相關(guān)。長期以來，廣大患者和醫(yī)務工作者對于本病的普遍性和危害性缺乏認識，許多患者錯誤地認為打鼾是一種正?，F(xiàn)象，是睡眠質(zhì)量好的標志，殊不知打鼾標志著上氣道梗阻，是一種病態(tài)表現(xiàn)。并且長期的鼾聲引起上氣道骨骼肌振動，可能導致肌肉炎性反應、肌細胞損傷、缺氧、代謝障礙等，造成上氣道骨骼肌脂肪變、肌張力降低、上氣道塌陷性增強，加重打鼾，從而形成惡性循環(huán)［4］。臨床檢查結(jié)果顯示，每4個中重度打鼾者中就有1個人是OSAHS［5］。

3 OSAHS的系統(tǒng)性損害及機制

目前，多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS是一種全身性疾病，是多種全身性疾患的獨立危險因素。OSAHS發(fā)病機制尚不十分明確，有家族聚集性和遺傳傾向，多與上氣道解剖學狹窄直接相關(guān)，亦與神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌及呼吸中樞反應性降低等因素相關(guān)。臨床研究提示OSAHS與多種心腦血管疾病密切相關(guān)［6］，例如高血壓、冠心病、心力衰竭，考慮與夜間長期的間歇性低氧造成血管內(nèi)皮功能障礙［7］、氧化應激［8］、全身炎癥反應［9］、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及代謝紊亂有關(guān)［10］。為了證實OSA與氧化應激的聯(lián)系，很多研究通過檢測氧化應激的生物學指標進行，如反應脂質(zhì)過氧化水平的硫代巴比妥酸、反應DNA氧化反應的8-羥基-2′脫氧鳥苷及蛋白羰基化反應［11］。Schulz等［12］發(fā)現(xiàn)，超氧陰離子在OSA患者的活化中性粒細胞和單核細胞中生成增加。李亞男等［13］實驗提示，以間歇性吸氧的方式制作小鼠OSAHS模型，觀察小鼠血清中的SOD、GSH-PX指標變化，隨著造模時間的延長，實驗組SOD、GSH-PX水平進行性下降，證明慢性間歇性低氧（chronicintermittent hypoxia，CIH）引起的OSAHS可以導致機體抗氧化能力減弱，且隨著CIH時間的延長，抗氧化應激能力減弱程度逐漸加重。May等［9］發(fā)現(xiàn)，CRP的升高與OSAHS明確相關(guān)，并且經(jīng)過CPAP或外科手術(shù)治療后CRP可下降，從而降低心血管疾病的風險。Reichmuth等［14］發(fā)現(xiàn)，不同程度的OSA（通過校正肥胖參數(shù)后輕到重度OSA者）均與2型糖尿病相關(guān)（OR=2.3）。國內(nèi)外學者對OSAHS與糖尿病相關(guān)性機制總結(jié)如下：（1）交感神經(jīng)活性增強；（2）間歇性低氧；（3）下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）功能失調(diào)；（4）全身性炎癥反應；（5）脂肪細胞因子的改變，如瘦素水平升高和脂聯(lián)素水平降低；（6）睡眠剝奪。以上因素均可導致胰島素抵抗。此外，糖尿病所致的自主神經(jīng)功能失調(diào)亦可增加OSAHS的危險，形成惡性循環(huán)。OSAHS還可導致患者性格行為改變及智力反應能力［15］。綜上所述，為提高患者生活質(zhì)量，延長患者壽命，OSAHS的規(guī)范診治刻不容緩。

4 OSAHS臨床治療現(xiàn)狀

OSAHS的治療包括：持續(xù)正壓氣道通氣治療（continuous positive airway pressure，CPAP）、健康管理、外科手術(shù)治療、藥物治療。

4.1 持續(xù)無創(chuàng)正壓通氣治療 Corda等［16］研究證實，CPAP治療遠期可緩解肥胖患者的上氣道塌陷，并可降低機體的炎癥指標。Doherty等［17］也發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者經(jīng)CPAP平均治療4.1年后比未經(jīng)CPAP治療組的心血管發(fā)病率明顯降低。意大利學者［18］認為，氧化應激介導了OSA患者的動脈血管的功能紊亂，睡眠呼吸暫?；颊吣蛞褐?-iso-PGF2α和血清中NOX2均較高，而NOx較低，經(jīng)過6個月的經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療，尿液中8-iso-PGF2α和血清中NOX2明顯降低，NOx輕微升高。

4.2 健康管理 美國內(nèi)科醫(yī)師學院（ACP）發(fā)表的最新OSAHS治療臨床指南［19］強烈建議CPAP治療應作為OSAS患者的初始治療手段，并且提到診斷為OSAHS的肥胖及超重患者應積極減肥。肥胖作為OSAHS的第一位主要危險因素，對患者進行行為干預、降低體質(zhì)量是最方便、經(jīng)濟的治療方案。

4.2.1 生活方式管理：代莉莉［20］對OSAHS患者進行健康行為干預，包括健康信念支持、健康行為指導、運動指導和體位訓練，從而降低了患者的體質(zhì)量指數(shù)。陳秀梅等［21］對OSAHS患者進行了綜合的行為干預，主要包括：指導側(cè)臥位睡眠，改變不良生活習慣（戒煙戒酒，不熬夜，晚餐不宜過飽，睡前不喝濃茶、咖啡，不喝酒），白天避免過度勞累。

4.2.2 降低體質(zhì)量：①控制熱能的攝入：BMI＜30kg/ m2者每天攝入熱能105KJ/kg，BMI≥30kg/m2者每天攝入熱能84KJ/kg，其中碳水化合物占60%、蛋白質(zhì)占20%、脂肪占20%（飽和及不飽和脂肪酸各占10%）。②增加運動量：田梓蓉等［22］認為，每周至少3次、每次至少20min（最好持續(xù)30-45min）的中強度運動在OSAHS患者中可取得顯著的效果，運動方式為有氧運動，快步走是最好的方式，其次還有騎自行車、登山及運動器具輔助，如劃船、運動器等。其研究結(jié)果表明，減重對OSAHS的治療是有效的，不僅可使OSAHS患者的嚴重程度得到改善，還可使部分輕度患者治愈。

4.3 手術(shù)治療 手術(shù)治療OSAHS的范圍較局限，不作為OSAS的初始治療，僅適于手術(shù)確實可緩解上氣道阻塞的患者。雖然目前手術(shù)治療不作為OSAHS患者的首選治療方法，但對于兒童OSAHS患者，扁桃體肥大是其產(chǎn)生此類疾病的重要原因，通過手術(shù)治療可以有效改善OSAHS患兒AHI及臨床癥狀。美國Kryger等于2011年研究一種經(jīng)鼻呼氣壓力裝置治療OSA的效果，并進行了前瞻、對照的平行臨床試驗研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均應用該裝置每周5天、每晚4小時以上，持續(xù)應用1-2個月就可使AHI下降50%以上。應用該裝置12個月，明顯降低了AHI指數(shù)，緩解日間嗜睡，使鼾聲減少，并且應用時間越長臨床效果越好［23-24］。

4.4 藥物治療 ACP成人OSA管理指南指出，多個隨機對照試驗對于藥物療法（包括美氮平、丁芐唑啉、氟替卡松丙酸酯、帕羅西汀等）作用優(yōu)于對照組的證據(jù)是不充分的，因為每個研究依托于不同的藥理作用途徑，結(jié)果不具有可比性。盡管如此，最近，我國鐘南山院士等做了一項應用N-乙酰半胱氨酸預防COPD急性加重的臨床試驗，取得了非常顯著的成果。由于COPD和OSAH均為慢性缺氧性疾病，氧化應激增高和炎癥在二者的發(fā)病機理及多系統(tǒng)損害方面具有重要作用［25］。NAC作為一種巰基供給體，具有干擾自由基生成，清除已生成的自由基，調(diào)節(jié)細胞的代謝活性，預防DNA的損傷，調(diào)整基因的表達和信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，抗細胞凋亡，抗血管生成，抑制惡性腫瘤發(fā)展，抑制新生物的生成和轉(zhuǎn)移等作用。目前，國內(nèi)也正在進行應用N-乙酰半胱氨酸治療OSAHS的相關(guān)研究。

5 總結(jié)與展望

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者體內(nèi)存在氧化應激和系統(tǒng)性炎癥反應，使之成為多種心腦血管疾病和代謝紊亂的獨立危險因素?；诖?，無論是目前公認非常有效的無創(chuàng)正壓通氣治療，還是正在研究中的抗氧化藥物治療，均迫在眉睫。雖然ACP不主張藥物作為OSAS的治療方法，但由于藥物治療依從性較好，患者應用較便捷，并且抗氧化治療慢性缺氧性疾病已取得不錯效果，因此，我們?nèi)耘瓮幬镏委熌軌蛟缛赵谂R床中發(fā)揮舉足輕重的作用。

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1004-6879（2016）02-0147-03

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（2015-06-08）