幽門螺桿菌感染根除治療研究進(jìn)展

牛興杰,段和力,崔鳳梅

（1.華北理工大學(xué)，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

幽門螺桿菌感染根除治療研究進(jìn)展

牛興杰1、2,段和力1△,崔鳳梅2

（1.華北理工大學(xué)，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

幽門螺桿菌；三聯(lián)療法；序貫療法；混合療法

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）是1983年由澳大利亞學(xué)者Warren與Marshall［1］首次報道的一種專門寄生于胃黏膜的革蘭微需氧菌，數(shù)十年來，研究證實HP與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤等密切相關(guān)，世界胃腸組織已將其列為胃癌的I類致癌因子，人群感染呈全球性分布，我國HP平均感染率為59%［2］。盡管對幽門螺桿菌的研究已有30余年歷史，但臨床根除治療仍然常常面臨困難。2007年，Graham［3］將HP根除率及效果滿意度劃分為5個級別：A級（excellent）為ITT＞95%，B級（good）為ITT 90%-94%，C級（acceptable）為ITT85%-89%，D級（poor）為ITT81%-84%，F(xiàn)級（unacceptable）為ITT＜80%。隨著抗生素耐藥日趨嚴(yán)重，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)7天療程療法對HP根除率從大于90%下跌至80%以下［4］。影響HP根治療效的主要因素可以歸納為菌株本身因素、宿主因素兩方面。菌株方面主要包括對抗生素耐藥、球樣交、分布密度、毒力因子狀態(tài)、生物膜的形成，而宿主方面主要是患者依從性差、對PPI代謝過快、高泌酸狀態(tài)、不同疾病類型等［5］。為了提高HP根除率，國內(nèi)外學(xué)者分別采用不同的治療方案進(jìn)行研究，試圖找到根治效果最理想的方案。

1 傳統(tǒng)的三聯(lián)療法

1993年，BaggLif等首次提出使用三聯(lián)療法治療HP感染，經(jīng)不斷改良后，目前已成為國內(nèi)外首選治療方法［6］。但是隨著HP對克拉霉素耐藥率的上升，耐藥菌株的出現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療效開始逐年下降。在新的歐洲Maastricht IV/Forence共識中，認(rèn)為克拉霉素耐藥是導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除失敗的最主要原因［7］。在克拉霉素耐藥率＜10%的地區(qū)，如荷蘭、瑞典、愛爾蘭、德國、馬來西亞等地區(qū)，其根除率＞90%，可選擇此方案。但鑒于我國克拉霉素耐藥率較高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率低于或遠(yuǎn)低于80%，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法應(yīng)淘汰或至少不適合在我國大部分地區(qū)使用。

2 序貫療法

序貫療法是意大利Francesco等發(fā)明的HP根除方案，具體用藥方法為前5d服用PPI和阿莫西林，后5d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三聯(lián)方案。該方案利用了阿莫西林作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的特點，通過前半療程服用阿莫西林破壞細(xì)菌細(xì)胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，由此提高后半療程使用的克拉霉素的療效。序貫療法雖然在意大利等西方國家HP根除率較高，但是在亞洲地區(qū)序貫療法并未顯示出明顯優(yōu)勢，這可能與克拉霉素耐藥率高有關(guān)。土耳其學(xué)者根據(jù)當(dāng)?shù)豀P對抗生素的耐藥情況，對經(jīng)典序貫療法進(jìn)行了改良，用左氧氟沙星取代克拉霉素，結(jié)果顯示改良后的序貫療法HP根除率高達(dá)90%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（57%）。所以，在克拉霉素耐藥性高的地區(qū)，含左氧氟沙星的序貫療法可能會提高HP根除率。

3 含鉍劑四聯(lián)療法

即PPI+鉍劑+兩種抗生素，療程10-14d。含鉍劑方案的不良反應(yīng)為糞便呈黑色。最新的Maastricht IV共識首先推薦含鉍劑的四聯(lián)療法作為克拉霉素高耐藥率地區(qū)的一線方案，在克拉霉素低耐藥率地區(qū)除推薦標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法外，也推薦鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案［7］。

4 不含鉍劑四聯(lián)療法

即伴同療法，PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量，2次/d）+克拉霉素（500mg，2次/d）+阿莫西林（1g，2次/d）+甲硝唑（500mg，2次/d）7-10d。伴同療法的優(yōu)勢在于療程較短，且對克拉霉素耐藥的人群仍然有較高的根除率，但存在的弊端是多種抗生素同時使用更易產(chǎn)生耐藥菌株，為以后的補(bǔ)救治療造成更大的困難，況且目前我國尚無隨機(jī)、多中心、大樣本的資料提示伴同療法的確切療效。

5 混合療法

即雙聯(lián)療法［PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量，2次/d）+阿莫西林（1g，2次/d）］7d+伴同療法［PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量，2次/d）+阿莫西林（1g，2次/d）+克拉霉素（500mg，2次/d）+甲硝唑（500mg，2次/d）］7d。有報道稱此方法治療的根除率高達(dá)99%［8］。但混合療法用藥療程較長，多種抗生素同時應(yīng)用，存在和伴同療法類似的問題，且甲硝唑副作用較大，患者不能耐受，易自行停藥，為以后的治療造成更大的困難。

6 加用益生菌治療

1998年，有學(xué)者報道某些益生元在體內(nèi)外研究中對HP有抑制作用［9］。其作用機(jī)制有以下幾個方面：益生菌可以產(chǎn)生抗細(xì)菌物質(zhì)，抑制HP生長；通過競爭黏附結(jié)合位點等抑制HP黏附；可以與腸黏膜上皮相互作用，形成生物學(xué)屏障，提高上皮細(xì)胞的防御能力；還可以干擾上皮細(xì)胞和調(diào)節(jié)抗炎細(xì)胞因子的分泌，調(diào)整宿主的免疫反應(yīng)，減輕炎癥的活動性和炎癥程度［10］。有研究發(fā)現(xiàn)［11］，益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法不僅可以提高HP根除率，而且能減少根除過程中的不良反應(yīng)，為HP治療提供了新思路。

7 加用中成藥治療

中藥可能是根除HP的一種新選擇，國內(nèi)多個研究已證實中藥單體如黃連、黃芪、黃柏、大黃等都具有較好的抗菌活性。中西醫(yī)聯(lián)合治療可能在降低毒、副作用及防止耐藥、減少復(fù)發(fā)方面比單純中醫(yī)或西醫(yī)治療更具前景，但仍需要進(jìn)行更多的臨床研究及實驗室分析［12］。

8 乳鐵蛋白

乳鐵蛋白是廣泛分布于黏膜表面及腺體內(nèi)的一種糖蛋白，具有多種生物學(xué)功能，如抗微生物、抗氧化、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗HP方案治療能有效提高標(biāo)準(zhǔn)抗HP方案的HP根除率，并降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。由乳鐵蛋白聯(lián)合克拉霉素、替硝唑和1種PPI組成的7d療程三聯(lián)方案，可能是一種有效的HP根除治療方案［13］。

9 含口腔潔治

1989年，Krajden等［14］首次從胃炎患者的牙菌斑中成功分離培養(yǎng)出HP。一項研究［15］顯示，對根除失敗的患者隨機(jī)給予雷貝拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林和呋喃唑酮療法10d，同時進(jìn)行口腔潔治，其HP根除率為85.9%，明顯高于單用含鉍劑四聯(lián)療法對照組（72.5%）。但是，口腔HP定植機(jī)制如何，以及其在胃HP感染中潛在的作用等問題至今尚存在爭議，待更多研究結(jié)果證實。

10 補(bǔ)救治療

10.1 以喹諾酮類藥物為基礎(chǔ)的療法 喹諾酮類藥物在根除HP中應(yīng)用較廣泛的是左氧氟沙星。根據(jù)大型臨床試驗數(shù)據(jù)提示，含左氧氟沙星的三聯(lián)療法對HP根除率為72%-96%［16］。但是不恰當(dāng)?shù)厥褂绵Z酮類藥物可導(dǎo)致更多喹諾酮類耐藥病原體的出現(xiàn)，增加呼吸道和泌尿生殖系統(tǒng)感染治療困難，因此，可在克拉霉素耐藥率超過15%-20%且喹諾酮類耐藥率低于10%的地區(qū)考慮選擇以喹諾酮類為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法為一線方案。

10.2 以呋喃唑酮為基礎(chǔ)的療法 呋喃唑酮殺滅HP的機(jī)制主要是干擾敏感細(xì)胞的細(xì)菌系統(tǒng)，對許多常見胃腸道病原菌均有殺滅作用，還能抑制單胺氧化酶，使胃黏膜的多巴胺活性增高，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。有學(xué)者［17］研究表明，以呋喃唑酮為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法，其HP根除率達(dá)80%以上。呋喃唑酮的主要嚴(yán)重不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)炎和雙硫侖樣反應(yīng)，一般低劑量、短療程用藥不會發(fā)生上述不良反應(yīng)。

10.3 利福布丁 一種含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具廣譜抗菌活性［18］。在阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等多種主要抗生素抗HP失敗后，采用含有利福布丁的補(bǔ)救治療仍然有效。

10.4 利福昔明 是利福霉素SV的半合成衍生物，有學(xué)者［19］指出，以利福昔明和左氧氟沙星為基礎(chǔ)可作為抗HP的補(bǔ)救治療。

11 結(jié)語

幽門螺桿菌感染人群與日俱增，且復(fù)治者越來越多，不但易形成耐藥菌株，且增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有關(guān)HP感染的問題一直是全球范圍內(nèi)臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點之一，對于新的、快速、有效的根除HP方案的探索仍有待于進(jìn)一步深入研究。

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（綜述講座欄目編輯：張玉亭）

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1004-6879（2016）02-0161-03

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（2015-05-24）