程 龍 綜述，孫治君 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院三腺外科 400010)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與乳腺癌的研究進(jìn)展*

程 龍 綜述，孫治君△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院三腺外科 400010)

乳腺腫瘤；T淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)性；免疫調(diào)節(jié)

乳腺癌是在世界范圍內(nèi)對(duì)女性健康威脅最大的疾病之一,每年惡性腫瘤的新發(fā)病例中乳腺癌占23%,且死亡人數(shù)中14%死于乳腺癌[1]，乳腺癌已經(jīng)成為女性最常見的惡性腫瘤。因此，探索乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制研究越來越深入。其中機(jī)體免疫細(xì)胞的狀態(tài)與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力關(guān)系密切，尤其是T淋巴細(xì)胞，它可通過其表面的抗原特異性受體識(shí)別腫瘤表面抗原，最終殺傷腫瘤細(xì)胞。但其中有種亞型卻扮演著相反的角色，就是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)，Tregs是機(jī)體中重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，它一方面通過對(duì)自身抗原的免疫耐受而防止自身免疫疾病的發(fā)生,另一方面通過免疫抑制作用促使腫瘤發(fā)生免疫逃逸[2]。Tregs在腫瘤組織中表達(dá)，并聚集在腫瘤組織周圍及外周血液中，抑制機(jī)體多種抗腫瘤免疫細(xì)胞，這種抑制作用主要通過細(xì)胞間直接接觸，其次通過分泌細(xì)胞因子方式來發(fā)揮抑制作用。近年來越來越多的研究進(jìn)一步證實(shí)，腫瘤組織中Tregs的數(shù)量及活性與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。本文將目前Tregs與乳腺癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 Tregs的一般生物學(xué)特性

1.1 Tregs的概況 Tregs是一類調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的T細(xì)胞亞群，占 CD4+T 細(xì)胞的5%～10%。根據(jù)其來源，Tregs可進(jìn)一步分為自然Tregs(natural regulatory T cell，nTregs)和適應(yīng)性Tregs (adaptive regulatory T cell,aTregs)或誘導(dǎo)性Tregs(induced regulatory T cell，iTregs)，aTregs包括表型特征為CD4+CD25low的輔助性T細(xì)胞3(Th3)，表型特征為CD4+CD25lowCD45RBlow的Tr1，另外尚有CD8+Tregs、自然殺傷性T細(xì)胞(natural killer T，NKT)等，均與自身免疫性疾病的發(fā)生及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。nTregs和所有T細(xì)胞一樣，均由來自于骨髓中的祖細(xì)胞在胸腺中分化，約占總CD4+T細(xì)胞數(shù)的1%～3%，占外周血CD4+T細(xì)胞總數(shù)的5%～10%，在外周血、淋巴器官、炎癥部位及腫瘤組織中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[3]。aTregs在免疫抑制性細(xì)胞因子，如TGF-β、IL-2、IL-10、IFN-γ、IFN-α、吲哚胺2-3雙加氧酶、及維生素A代謝產(chǎn)物視黃酸(retinoic acid,RA)等刺激后，以及小劑量抗原誘導(dǎo)后由外周幼稚T細(xì)胞發(fā)育而成，約占總CD4+T細(xì)胞數(shù)的4%～7%。但aTregs如Tr1、Th3與n Tregs的不同在于Tr1不表達(dá)叉頭狀/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子 3(forkhead/winged-helix transcription factor，F(xiàn)oxp3)，通過分泌細(xì)胞因子方式抑制免疫反應(yīng)[4]。nTregs和aTregs除了來源不同，其在機(jī)體內(nèi)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)暫未發(fā)現(xiàn)有明顯差異[3]。

1.2 Tregs的表型特征 1995年Sakaguchi發(fā)現(xiàn)成年鼠外周血中5%～10% CD4+T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體α鏈CD25，提出CD4+CD25+是Tregs細(xì)胞的主要表型。之后Fontenot等[5]發(fā)現(xiàn)Tregs細(xì)胞高表達(dá)一種決定其功能的關(guān)鍵基因，F(xiàn)oxp3。nTregs的發(fā)育和成熟離不開Foxp3基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，而且將Foxp3導(dǎo)入到外周CD4+T細(xì)胞中可誘導(dǎo)其成為具有相同免疫調(diào)節(jié)功能的 iTregs。Foxp3基因的突變或表達(dá)缺失均會(huì)造成機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的自身免疫性疾病。其次Tregs還低表達(dá)另外一個(gè)與Foxp3高表達(dá)有很好相關(guān)性的特異性標(biāo)志蛋白CD127，即白細(xì)胞介素7 受體α鏈(IL-7Rα)。除此之外，Tregs表面還表達(dá)其他一些受體，如CD5、CD38、CD45RO、CD45RB、CD45RC、CD62L、CD103、CTLA-4及抑制性免疫受體GITR等。

1.3 Tregs的生理功能及在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中的作用 Tregs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能主要通過兩種方式：細(xì)胞直接接觸是主要的方式，其次通過分泌細(xì)胞因子影響其他免疫細(xì)胞的功能[6]。Tregs的一般生理功能主要包括：(1)維持機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫耐受。機(jī)體免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞和B細(xì)胞)通過克隆清除方式達(dá)到對(duì)自身抗原被動(dòng)的耐受，從而實(shí)現(xiàn)識(shí)別“自身”和排除“異己”。除此之外，Tregs通過抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞而使機(jī)體對(duì)自身抗原產(chǎn)生主動(dòng)的耐受，防止自身免疫疾病的發(fā)生；(2)促使炎性反應(yīng)發(fā)展為慢性。當(dāng)機(jī)體受病原體侵入時(shí)，效應(yīng)性T細(xì)胞會(huì)通過一系列免疫反應(yīng)清除病原體，Tregs一方面通過抑制效應(yīng)性T細(xì)胞防止對(duì)自身產(chǎn)生破壞，另一方面這種抑制作用減弱免疫反應(yīng)對(duì)病原體的清除，使炎性反應(yīng)趨于慢性；(3)免疫抑制作用。一方面某些趨化因子使Tregs聚集在免疫反應(yīng)周圍，以直接接觸的方式通過表面跨膜TGF-β的作用抑制CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等免疫細(xì)胞增殖[7]；另一方面Tregs通過分泌抑制性細(xì)胞因子，如IL-4、IL-10和TGF-β對(duì)免疫實(shí)現(xiàn)負(fù)性調(diào)控。如Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Tregs的過度表達(dá)可能會(huì)下調(diào)乳腺癌患者體內(nèi)細(xì)胞毒性T細(xì)胞，降低其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。還通過抑制T細(xì)胞產(chǎn)生某些增強(qiáng)機(jī)體免疫效應(yīng)的細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制作用[9]。

1.4 Tregs 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其機(jī)制 有研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響非常大，如Th可分泌白細(xì)胞介素-2(IL-2)、γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)等，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，抑制腫瘤形成，輔助細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cells,Tc)分化；Tc通過釋放多種細(xì)胞因子和酶直接溶解腫瘤細(xì)胞，是抗腫瘤免疫中的主要效應(yīng)細(xì)胞[6]。而Tregs在腫瘤微環(huán)境中卻扮演著相反的角色，通過免疫抑制作用使機(jī)體對(duì)腫瘤產(chǎn)生抗原耐受，從而使其逃脫免疫，或者抑制其他的抗腫瘤免疫細(xì)胞功能，促使腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤甚至轉(zhuǎn)移。Tregs促進(jìn)腫瘤發(fā)生免疫逃逸是通過腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的大量趨化因子CCL22招募高表達(dá)趨化因子受體CCR4的Tregs到腫瘤周圍，一方面使腫瘤組織處于免疫抑制環(huán)境中，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增值；另一方面，Tregs大量聚集在腫瘤組織周圍，形成富含Tregs的細(xì)胞層，可阻礙自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞和Tc等淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。

2 Tregs與乳腺癌的關(guān)系

2.1 乳腺癌患者外周血中Tregs的表達(dá)及與臨床分期的關(guān)系 很多臨床隨機(jī)對(duì)照研究采用流式細(xì)胞術(shù)檢測比較乳腺癌患者、乳腺良性腫瘤患者和健康者外周血中Tregs的表達(dá)，結(jié)果一致認(rèn)為乳腺癌外周血Tregs的表達(dá)明顯高于后二者。如Liu等[10]通過流式細(xì)胞術(shù)檢測9例健康志愿者、15例乳腺良性腫瘤患者及64例乳腺癌患者外周血中Tregs的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺良性腫瘤患者和健康者外周血中Tregs的表達(dá)明顯低于乳腺癌患者，且還發(fā)現(xiàn)Tregs的表達(dá)與腫瘤的大小及外周血中TGF-β的表達(dá)呈正相關(guān)，與CD8+CD28+T細(xì)胞和NK呈負(fù)相關(guān)，Tregs的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖。Wang等[11]分別對(duì)120例臨床分期在Ⅰ～Ⅳ期的乳腺癌患者及30例健康女性的外周血中Tregs表達(dá)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者Tregs表達(dá)明顯高于健康者，且臨床分期在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者外周血中Tregs表達(dá)顯著低于的Ⅳ期患者，說明乳腺癌的進(jìn)展可能和患者體內(nèi)Tregs表達(dá)的升高有關(guān)。但檢測外周血Tregs的表達(dá)能否作為評(píng)價(jià)乳腺癌早晚期的指標(biāo)之一，還需更大樣本臨床試驗(yàn)去進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 乳腺癌患者腫瘤組織中Tregs的表達(dá) 乳腺癌患者腫瘤組織中Tregs的表達(dá)明顯高于癌旁組織。如Ohara 等[12]對(duì)136例臨床確診的乳腺癌患者腫瘤組織和癌旁組織比較中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)實(shí)時(shí)定量RT-PCR方法檢測結(jié)果顯示乳腺癌患者腫瘤組織中Foxp3的表達(dá)明顯高于癌旁組織，且Foxp3的表達(dá)與IL-10、TGF-β、CCL22 mRNA的表達(dá)呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示Tregs在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。

2.3 乳腺癌患者轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中Tregs的表達(dá) 乳腺癌患者轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中Tregs的表達(dá)高于未轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)及外周血中Tregs的表達(dá)。如Li等[8]對(duì)臨床分期在Ⅰ～Ⅲ期的病理活檢已確診的33例乳腺癌患者研究中發(fā)現(xiàn)：采用流式細(xì)胞術(shù)檢測患者轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中和外周血中Tregs的表達(dá)，結(jié)果陽性淋巴結(jié)中Tregs的表達(dá)明顯高于陰性淋巴結(jié)及外周血中Tregs的表達(dá)。Faghih 等[13]對(duì)47例乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中活檢確診的有癌細(xì)胞浸潤的淋巴結(jié)組織中Tregs的表達(dá)較無癌細(xì)胞浸潤的淋巴結(jié)高，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的組織中IFN-γ、IL-17等細(xì)胞因子的表達(dá)較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組織低，為腫瘤細(xì)胞的生長和傳播提供良好的條件。

2.4 乳腺癌不同分子分型與Tregs表達(dá)的關(guān)系 Tregs在不同分子分型的乳腺癌中表達(dá)也有顯著差異，目前研究最多的結(jié)論認(rèn)為惡性程度越高、預(yù)后越差的腫瘤分型Tregs的表達(dá)越高。如Liu 等[14]通過免疫組織化學(xué)方法分析1 270例浸潤性乳腺癌組織中Tregs與Tc的表達(dá)，以及與患者生存率、腫瘤病理分子分型的關(guān)系研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tregs在組織病理級(jí)別較高的和ER/PR表達(dá)陰性的乳腺癌組織中的表達(dá)較組織學(xué)分級(jí)低的和ER/PR表達(dá)陽性組織高，除此之外，Tregs的高表達(dá)與HER2的過表達(dá)密切相關(guān)，而且表達(dá)越高患者的總生存期和無病生存期越短。

3 Tregs與乳腺癌治療的關(guān)系

3.1 Tregs與乳腺癌傳統(tǒng)治療的關(guān)系 有臨床研究表明，乳腺癌經(jīng)手術(shù)、化學(xué)治療、內(nèi)分泌等治療后Tregs表達(dá)較治療前降低，進(jìn)一步證明乳腺癌細(xì)胞與Tregs表達(dá)密切相關(guān)。Li等[15]采用流式細(xì)胞術(shù)檢測34例乳腺癌患者行改良根治術(shù)后第一天外周血中Tregs的表達(dá)較術(shù)前明顯降低，提示手術(shù)腫瘤負(fù)荷的切除可明顯降低體內(nèi)Tregs的表達(dá)量。另外，Ge等[16]對(duì)12例乳腺癌患者術(shù)后給予環(huán)磷酰胺的研究中發(fā)現(xiàn)，用藥后較用藥前Tregs的表達(dá)明顯降低，并穩(wěn)定甚至激活抗腫瘤的免疫反應(yīng)，說明化學(xué)治療藥物環(huán)磷酰胺抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的機(jī)制可能與降低Tregs的表達(dá)有關(guān)。Generali等[17]對(duì)臨床83例免疫組織化學(xué)確定ER陽性的乳腺癌患者，經(jīng)來曲唑內(nèi)分泌治療后Tregs表達(dá)明顯低于治療前，表明芳香化酶抑制劑抑制乳腺癌的機(jī)制與降低乳腺癌患者體內(nèi)Tregs表達(dá)有關(guān)。

3.2 對(duì)Tregs的干預(yù)能否作為乳腺癌新的治療措施 隨著對(duì)Tregs細(xì)胞與乳腺癌關(guān)系研究逐漸深入，探索抑制Tregs表達(dá)的分子機(jī)制可能成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。Tiriveedhi等[18]給7例Ⅳ期的乳腺癌患者注射人乳腺珠蛋白cDNA疫苗，6個(gè)月后采用流式細(xì)胞術(shù)檢測患者體內(nèi)Tregs表達(dá)較注射疫苗前明顯降低，且CD4+T細(xì)胞較注射疫苗前明顯增加，表明人乳腺珠蛋白cDNA疫苗可誘導(dǎo)乳腺癌患者體內(nèi)抗腫瘤免疫。Hossain等[19]研究發(fā)現(xiàn)絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑可抑制aTregs分泌的TGF-β對(duì)免疫的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，從而減弱Tregs的免疫抑制作用，降低腫瘤發(fā)生免疫逃逸的機(jī)會(huì)。眾所周知，TGF-β可誘導(dǎo)幼稚的CD4+CD25-T細(xì)胞表達(dá)Foxp3,從而促進(jìn)CD4+CD25-T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CD4+CD25+Foxp3+Tregs[20]。因此，通過抑制TGF-β的表達(dá)既可以抑制CD4+CD25+Foxp3+Tregs的生成，亦可以抑制其發(fā)揮免疫抑制功能。Xu等[21]關(guān)于人類抑癌基因Dab2/Doc-2的研究中發(fā)現(xiàn)，Dab2/Doc-2的修復(fù)或者表達(dá)增加會(huì)抑制TGF-β的表達(dá)，從而減弱幼稚的CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞向CD4+CD25+Foxp3+Tregs的轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)機(jī)體的腫瘤免疫效應(yīng)，使腫瘤的發(fā)生、發(fā)展得到抑制。但研究出一種在不引起機(jī)體自身免疫性疾病的前提下，能抑制Tregs細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展的方法將是探索的重點(diǎn)方向。Rech等[22]將達(dá)利珠單抗應(yīng)用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)，達(dá)利珠單抗在抑制IL-2依賴的T細(xì)胞增生的同時(shí)，還在體外引起抗Tac單抗作用的T細(xì)胞溶解，防止自身免疫的發(fā)生，而且使患者體內(nèi)Tregs的表達(dá)降低，抑制了癌細(xì)胞的增殖。宋曉丹等[23]在小鼠構(gòu)建的乳腺癌腫瘤模型研究中發(fā)現(xiàn)，給予蛋白酶抑制劑烏司他丁組和多西他賽組小鼠腫瘤組織中Tregs表達(dá)均低于安慰劑組小鼠，且烏司他丁聯(lián)合化學(xué)治療藥物多西他賽組抑制Tregs表達(dá)作用更強(qiáng)。以上研究提示作用于腫瘤免疫微環(huán)境的藥物、特異性的單克隆抗體或者特異性的疫苗抑制Tregs的同時(shí)又不引起自身免疫疾病將成為研究者繼續(xù)深入研究的重點(diǎn)，以及Tregs在乳腺癌治療方面的作用及其機(jī)制需要進(jìn)一步的探索。

4 Tregs與乳腺癌的預(yù)后

Tregs在乳腺癌患者體內(nèi)過量表達(dá)已經(jīng)得到研究者證實(shí)，有研究者將乳腺癌患者經(jīng)治療后外周血中Tregs的表達(dá)作為評(píng)價(jià)治療療效及預(yù)后的指標(biāo)。Bates等[24]在對(duì)62例乳腺導(dǎo)管原位癌、237例浸潤性乳腺癌、10例正常乳腺組織標(biāo)本檢測顯示，浸潤性乳腺癌組織中Tregs的表達(dá)高于乳腺導(dǎo)管原位癌組織與正常乳腺組織，乳腺導(dǎo)管原位癌組織中Tregs的表達(dá)高于正常乳腺組織，且高表達(dá)Tregs患者無病生存期與總生存期均短于Tregs表達(dá)較低的患者，而且提出Tregs不僅可以作為評(píng)價(jià)乳腺癌患者預(yù)后的指標(biāo)，而且與傳統(tǒng)的臨床病理乳腺腫瘤標(biāo)志物相比，Tregs可以作為乳腺癌患者治療5年后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

5 展 望

Tregs與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的研究雖逐漸深入，但仍有很多問題需要進(jìn)一步去探索和驗(yàn)證。如：(1)乳腺癌腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)Tregs表達(dá)增加的分子機(jī)制；(2)Tregs促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的機(jī)制；(3)通過抑制Tregs的表達(dá)從而達(dá)到治療乳腺癌的目的是否可行；(4)在乳腺癌的治療過程及遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)中，Tregs能否作為一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)。這些都是需要進(jìn)一步驗(yàn)證的問題，在分子水平上明確Tregs與乳腺癌的關(guān)系將為乳腺癌的治療提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和依據(jù)。

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重慶市教育委員會(huì)資助項(xiàng)目(KJ1400228)。 作者簡介：程龍(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事乳腺、甲狀腺疾病研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.042

R737.9

A

1671-8348(2016)10-1411-04

2015-12-22

2016-01-18)