位 寧，張 鵬，郭曉松，柴清軍

（河南省漯河市中醫(yī)院，河南 漯河 462000）

利奈唑胺不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

位 寧，張 鵬，郭曉松，柴清軍

（河南省漯河市中醫(yī)院，河南 漯河 462000）

目的 了解利奈唑胺發(fā)生不良反應(yīng)的特點(diǎn)，探討引起不良反應(yīng)的相關(guān)因素，為臨床合理用藥提供參考。方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普醫(yī)藥信息咨詢系統(tǒng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)收錄2000年至2015年的文獻(xiàn)，采用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件分析利奈唑胺發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果 利奈唑胺不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡和服用時(shí)間呈正相關(guān)，年齡每增加1歲不良反應(yīng)發(fā)生率約增加0．117%；服用時(shí)間每多1 d，不良反應(yīng)發(fā)生率約增加0．244%；與性別無(wú)相關(guān)性。結(jié)論 臨床藥師和醫(yī)師應(yīng)重視利奈唑胺所致的不良反應(yīng)，在使用過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)，保證用藥的安全。

利奈唑胺；藥品不良反應(yīng)；相關(guān)因素分析；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

利奈唑胺是第一個(gè)運(yùn)用于臨床的 唑烷酮類抗菌藥物，也是繼磺胺類之后首個(gè)全合成抗菌藥物[1]。其通過(guò)作用于50S亞基上核糖體23S結(jié)合位點(diǎn)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。我國(guó)批準(zhǔn)其用于嚴(yán)重的革蘭陽(yáng)性球菌感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎和復(fù)雜的皮膚及軟組織感染。由于利奈唑胺作用位點(diǎn)獨(dú)特，主要抑制蛋白質(zhì)合成的初始階段，而其他抗菌藥物抑制蛋白質(zhì)合成的最后階段，故利奈唑胺與其他抗菌藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥，生物利用度較高，腎毒性小，尤其在腎功能不全及特殊患者感染者中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[2]。近年來(lái)，隨著利奈唑胺臨床應(yīng)用的增多，其不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加。為了更安全地使用該藥，筆者通過(guò)對(duì)2000年至2015年各大數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)檢索，對(duì)該藥所致的不良反應(yīng)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)與回顧性分析，并討論相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床安全合理使用該藥提供參考依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與統(tǒng)計(jì)方法

分別以“利奈唑胺”“不良反應(yīng)”“血小板減少”“乳酸酸中毒”為關(guān)鍵詞、主題或篇名，對(duì)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普醫(yī)藥信息咨詢系統(tǒng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的2000年至2015年的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。剔除重復(fù)報(bào)道、非病例報(bào)道及病例信息交代不全的報(bào)道，共收集到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)46篇，病例557例，分布于21種期刊。記錄作者姓名，文獻(xiàn)類別，患者性別、年齡、利奈唑胺用法用量、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、處理方法、疾病轉(zhuǎn)歸及臨床表現(xiàn)，對(duì)以上各因素進(jìn)行歸納和總結(jié)，并用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)其發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行分析[3－21]。

2 結(jié)果

2．1 患者性別及年齡分布

應(yīng)用利奈唑胺發(fā)生不良反應(yīng)的557例患者中，年齡最小的15 d，最大的102歲；男406例（占72．89%），女151例（占27．11%）。詳見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生不良反應(yīng)的患者性別及年齡分布（n＝557）

2．2 發(fā)生時(shí)間分布

557例患者中，有4例給藥1 d即發(fā)生不良反應(yīng)，其余553例給藥一定時(shí)間后均有不同類型的不良反應(yīng)發(fā)生，具體時(shí)間分布見(jiàn)表2。發(fā)生不良反應(yīng)的557例患者的年齡及給藥時(shí)間分布圖見(jiàn)圖1。

表2 患者發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間分布

圖1 患者發(fā)生不良反應(yīng)的年齡及服用時(shí)間分布

2．3 臨床表現(xiàn)分布

557例患者發(fā)生的不良反應(yīng)中，分別涉及到血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，其中以血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，將不良反應(yīng)進(jìn)行歸納統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 557例患者發(fā)生不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及分布

2．4 給藥途徑、劑量及聯(lián)合用藥情況

557例患者發(fā)生的不良反應(yīng)中，給藥劑量按照說(shuō)明書(shū)的推薦劑量，成年患者每次600 mg，每12小時(shí)給藥1次，兒童患者按10 mg／kg，每8～12小時(shí)給藥1次，口服或靜脈滴注。單獨(dú)使用利奈唑胺抗菌治療 195例（35．01%），聯(lián)用1種及以上抗菌藥物進(jìn)行抗菌治療362例（64．99%）。

2．5 影響利奈唑胺不良反應(yīng)發(fā)生的因素

采用SPSS 19．0軟件中的相關(guān)性分析，對(duì)影響利奈唑胺不良反應(yīng)發(fā)生的各個(gè)因素進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 影響不良反應(yīng)的因素相關(guān)性分析

3 討論

3．1 不良反應(yīng)相關(guān)因素

患者年齡及性別：匯總文獻(xiàn)報(bào)道的557例不良反應(yīng)，年齡跨度從出生15 d到102歲，發(fā)生不良反應(yīng)的平均年齡為57．7歲。由表1可知，年齡大于70歲的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)約占總不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)的43．00%。由表4中分析結(jié)果可知，年齡與不良反應(yīng)發(fā)生呈正相關(guān)，年齡大于60歲的患者，年齡每增加1歲，使用利奈唑胺后不良反應(yīng)發(fā)生率約增加0．117%。這可能與老年患者本身生理病理特點(diǎn)有關(guān)，老年患者組織退化，機(jī)體免疫力及器官功能減退，常伴有多種基礎(chǔ)疾病，并發(fā)多種感染，且病情易反復(fù)，細(xì)菌培養(yǎng)多為耐藥菌。老年患者應(yīng)用利奈唑胺較多，但由于其生理特點(diǎn)導(dǎo)致機(jī)體代謝速度減慢，易產(chǎn)生蓄積毒性，出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例也會(huì)增加。另外，在不良反應(yīng)中有4例新生兒，可能因?yàn)樾律鷥旱母鱾€(gè)組織器官及生理功能尚未發(fā)育成熟，體內(nèi)的酶系統(tǒng)尚不健全所致。表1中體現(xiàn)了利奈唑胺不良反應(yīng)發(fā)生和性別的關(guān)系，在557例不良反應(yīng)中，男性患者是女性患者的2．7倍。但在表4影響因素相關(guān)性分析中，性別與不良反應(yīng)的發(fā)生并無(wú)相關(guān)性。究其原因，可能利奈唑胺在女性血漿中藥物濃度高于男性，部分由體重差異引起?？诜芜虬?00 mg后，女性的平均清除率約較男性低38%，女性應(yīng)該更易出現(xiàn)藥物在體內(nèi)的蓄積，而產(chǎn)生不良反應(yīng)。

服用時(shí)間：由表2可見(jiàn)，發(fā)生不良反應(yīng)的557例中，有4例是使用1 d即出現(xiàn)不良反應(yīng)，使用8～14 d發(fā)生不良反應(yīng)的比例最高，占到不良反應(yīng)比例的54．94%。由表4可見(jiàn)，給藥時(shí)間的長(zhǎng)短與不良反應(yīng)的發(fā)生呈正相關(guān)，且隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生幾率增加，尤其是給藥7 d后，給藥時(shí)間每增加1 d，不良反應(yīng)發(fā)生率約增加0．244%。這是由于隨著連續(xù)給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物在體內(nèi)蓄積增多，發(fā)生不良反應(yīng)的概率也就越大，因此在使用利奈唑胺抗感染治療時(shí)，應(yīng)注意連續(xù)用藥時(shí)間。對(duì)于短時(shí)間內(nèi)不良發(fā)生的發(fā)生，除與個(gè)體差異有關(guān)外，還應(yīng)當(dāng)考慮患者的基礎(chǔ)疾病情況、病情的危重程度，及一些老年患者的臟器功能退化等。另外，個(gè)別不良反應(yīng)是發(fā)生在停藥3～5 d后出現(xiàn)，提醒醫(yī)師及藥師除了關(guān)注用藥期間的不良反應(yīng)外，還應(yīng)做好停藥后一段時(shí)間的用藥監(jiān)測(cè)，如進(jìn)行血常規(guī)檢查等。

臨床表現(xiàn)：本次統(tǒng)計(jì)利奈唑胺發(fā)生不良反應(yīng)的557例中，以血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的比例最高（89．95%），其次為消化系統(tǒng)（3．05%），而神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)占比例較低。關(guān)于血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，有學(xué)者認(rèn)為是和氯霉素一樣有骨髓抑制[22]，也有人認(rèn)為與免疫介導(dǎo)有關(guān)[23]。一項(xiàng)利奈唑胺引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分析表明，發(fā)生血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能與患者的基礎(chǔ)血常規(guī)水平、腎功能及合并使用能誘導(dǎo)血小板、白細(xì)胞的藥物如萬(wàn)古霉素等因素有關(guān)。而根據(jù)利奈唑胺片劑和利奈唑胺注射液說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)發(fā)生以腹瀉、惡心嘔吐、便秘等消化系統(tǒng)及不良反應(yīng)居多，而實(shí)際不良反應(yīng)報(bào)道中，此類不良反應(yīng)所占比例較低?？赡苡捎谂c血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)相比（表達(dá)不清），消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)相對(duì)較輕，因此在用藥過(guò)程中醫(yī)務(wù)人員更注重相對(duì)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而在國(guó)外利奈唑胺發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道較多，是利奈唑胺不良反應(yīng)報(bào)道居于首位的，其中以視神經(jīng)損傷和5－羥色胺綜合征報(bào)道較多，這可能與種族差異有關(guān)[24]。

給藥途徑和聯(lián)用其他抗菌藥物：在統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)中發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)告中，由于統(tǒng)計(jì)源文獻(xiàn)中并未給出利奈唑胺的劑型及給藥途徑，因此本研究并不能得出發(fā)生不良反應(yīng)是否與給藥途徑相關(guān)的結(jié)論。但靜脈滴注給藥方式較口服的給藥方式容易引起較大的血藥濃度波動(dòng)，且有時(shí)在臨床靜脈滴注過(guò)程中，容易忽視滴注速度，如果出現(xiàn)藥物滴注速度過(guò)快可導(dǎo)致血藥濃度呈一過(guò)性升高，導(dǎo)致進(jìn)入人腦組織的藥物濃度過(guò)高，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[15]。在本研究中考察的發(fā)生不良反應(yīng)的557例患者中，所采用的給藥劑量均是依據(jù)利奈唑胺說(shuō)明書(shū)，在藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注，對(duì)于腎功能不全患者，其原型藥物利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變，無(wú)論腎功能如何，患者都能獲得相似的利奈唑胺的血漿藥物濃度，因此無(wú)須對(duì)腎功能不全的患者調(diào)整劑量。然而根據(jù)研究，腎功能不全會(huì)使利奈唑胺的主要代謝產(chǎn)物羥乙基氨基乙酸代謝物產(chǎn)生蓄積，增加利奈唑胺的不良反應(yīng)[25]，因此在腎功能不全給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡其代謝物增加的風(fēng)險(xiǎn)。另外，本研究考察的不良反應(yīng)中，單一使用利奈唑胺的比例（35%）低于聯(lián)合其他抗菌藥物如糖肽類等發(fā)生比率（65%），多種抗生素的聯(lián)用會(huì)使二重感染上升、不良反應(yīng)增多，尤其是合并使用其他能增加不良反應(yīng)的抗菌藥物。有研究表明，糖肽類、頭孢哌酮舒巴坦及氟康唑等均可引起血小板減少，聯(lián)合利奈唑胺后會(huì)使其不良反應(yīng)增加。

3．2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

利奈唑胺作為耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌引起的感染，包括伴發(fā)的菌血癥的首選藥物，為了延緩其耐藥性及減少不良反應(yīng)，在使用過(guò)程中應(yīng)做到以下幾點(diǎn)。

嚴(yán)格把握用藥適應(yīng)證：為減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生，保持利奈唑胺及其抗菌藥物的療效，應(yīng)嚴(yán)格掌握其用藥指征。利奈唑胺應(yīng)僅用于治療或預(yù)防確診或高度懷疑糖肽類抗生素耐藥的腸球菌、肺炎球菌及金黃色葡萄球菌所致感染，或因腎功能等原因不能耐受糖肽類抗生素毒性的嚴(yán)重感染。在臨床使用過(guò)程中，不要超過(guò)利奈唑胺的推薦療程。

定期行血常規(guī)、生化檢查及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)檢查：在使用利奈唑胺治療過(guò)程中及用藥前后，定期對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)及相應(yīng)的生化檢查及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查，尤其是合并基礎(chǔ)疾病較多的老年患者，以及合并使用其他減少血小板的抗菌藥物如糖肽類抗生素、頭孢哌酮舒巴坦及氟康唑等，腎功能不全及用藥前血細(xì)胞基礎(chǔ)水平較低的患者。一旦出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等情況，應(yīng)立即停藥，并及時(shí)對(duì)癥治療?；颊咴谟盟幤陂g應(yīng)定期監(jiān)測(cè)乳酸水平，若超過(guò)正常值，應(yīng)立即停用利奈唑胺，并補(bǔ)充維生素以減輕機(jī)體損傷[26]。若患者在用藥期間進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查時(shí)出現(xiàn)四肢麻木、視力模糊、昏迷及精神錯(cuò)亂時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥并對(duì)癥治療。

3．3 展望

本研究中對(duì)2000年至2015年文獻(xiàn)報(bào)道的利奈唑胺的不良反應(yīng)進(jìn)行了分類匯總，并進(jìn)行了相關(guān)分析，得出利奈唑胺不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡和發(fā)生時(shí)間呈正相關(guān)，與性別無(wú)相關(guān)性。另外，本研究總結(jié)了利奈唑胺可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)的相關(guān)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，這將有助于提高臨床中利奈唑胺使用的有效性和安全性，最大程度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生概率。但本研究中并未對(duì)用藥之間的相互作用進(jìn)行分析，有待進(jìn)一步研究。

[1]崔向麗，趙志剛．新型惡唑烷酮類抗生素利奈唑胺[J]．中國(guó)新藥雜志，2008，17（6）：530－532．

[2]Moellering RC．Linezolid：the first oxzolidinone antimicrobial[J]．Ann Intern Med，2003，138（2）：135－142．

[3]黎穎然，盧榮枝．利奈唑胺相關(guān)新生兒血小板減少4例[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13（4）：243－244．

[4]李 鈺，陳 愉，劉宏博，等．利奈唑胺致血小板減少和貧血[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（2）：107－109．

[5]劉 萍 ．利奈唑胺引起乳酸酸中毒[J]．中國(guó)新藥雜志，2003，12（11）：953－953．

[6]郭代紅，王 麗，陳 超，等．410例住院患者的利奈唑胺用藥評(píng)估及影響因素分析[J]．中國(guó)藥物應(yīng)用與濫用，2011，8（2）：69－74．

[7]畢 磊，王虎軍，周冬翠．利奈唑胺注射液引起嚴(yán)重腹瀉、藥疹1例報(bào)告[J]．中國(guó)藥師，2009，12（9）：1 300－1 301．

[8]陳 穎，王 軍，溫 華，等．利奈唑胺致血小板減少3例[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29（6）：811－812．

[9]劉曉東，菅凌燕，王 法．利奈唑胺不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31（6）：811－814．

[10]傅曉琴，余雄杰，劉生友．17例利奈唑胺所致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]．中國(guó)藥事，2011，25（11）：1 130－1 134．

[11]劉 巖，俞森洋．高齡嚴(yán)重感染患者應(yīng)用利奈唑胺的療效及其對(duì)血小板的影響[J]．中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2010，13（3）：76－77．

[12]田美麗，田麗琴．利奈唑胺引起血液不良反應(yīng)與臨床安全用藥[J]．中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（22）：121－123．

[13]王博雅，閆素英．利奈唑胺致血小板減少及其防治[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13（2）：99－102．

[14]黃秋明．藥源性精神異常不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]．藥物流行病學(xué)雜志，2009，18（3）：188－190．

[15]楊賽成，牟瓊雅，王石健，等．住院患者使用利奈唑胺注射液安全性的前瞻性研究[J]．實(shí)用藥物與臨床，2013，16（10）：950－953．

[16]周 鵬，管 鴿，孟 菲．33例利奈唑胺致血小板減少的回顧與分析[J]．中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2008，28（12）：1 072－1 076．

[17]劉叢海，彭紹賢，孫小東，等．利奈唑胺注射劑致血小板減少26例文獻(xiàn)分析[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13（4）：67－69．

[18]王海燕，崔 杰，候 莉，等．靜脈注射利奈唑胺致血小板減少的相關(guān)因素分析[J]．中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2010，7（5）：266－268．

[19]張抗懷，崇大鑫，寧亞萍，等．利奈唑胺致血小板減少的回顧性研究[J]．中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（1）：68－70．

[20]陳 超，郭代紅，曹秀堂，等．住院患者使用利奈唑胺致相關(guān)性血小板減少癥的危險(xiǎn)因素分析[J]．中國(guó)藥物警戒，2012，9（2）：71－76．

[21]毛小紅，方 潔．利奈唑胺致血小板減少的危險(xiǎn)因素分析[J]．中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2014，23（4）：222－225．

[22]Bernstein WB，Trotta RF，Retor JT，et al．Mechanisms for linezolid－induced anemia and thrombocytopenia[J]．Ann Pharmacother，2003，37（4）：517．

[23]葉 忠，徐榮良，鄭 興，等．長(zhǎng)療程高劑量利奈唑胺致可逆性血小板減少1例[J]．中國(guó)新藥與臨床雜志，2008，27（5）：394－395．

[24]張相彩，王懷沖，徐穎穎，等．利奈唑胺不良反應(yīng)類型及防治[J]．中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2014，23（5）：332－335．

[25]Soriano A，Ortega M，Garcia S，et al．Comparative study of the effects of pyridoxine，rifampin，and renal function on hematological adverse events induced by linezolid[J]．Antimicrob Agents Chemother，2007，51（7）：2 559．

[26]Wiener M，Guo Y，Patel G，et al．Lactic ac idosis after treatment with linezolid[J]．Infecti on，2007，35（4）：278－281．

Literature Analysis on the Adverse Reactions of Linezolid and Points of Pharmaceutical Care

Wei Ning，Zhang Peng，Guo Xiaosong，Chai Qingjun
（Luohe Hospital of TCM，Luohe，Henan，China 462000）

Objective To investigate the characteristics and related risk factors of linezolid related adverse drug reaction，and to provide reference for rational drug use in the clinic．M ethods CNKI，VIP medical information consulting system and Wanfang database from 2000 to 2015 were searched for studied about linezolid related adverse drug reaction．Analysis was performed by using SPSS 19．0 statistical analysis software．Results The occurrence of linezolid related adverse drug reaction had a positive relevance with age and days taking linezolid．With each additional one year for age，linezolid related ADR rate increased about 0．117%，with each additional day for taking linezolid，ADR rate increased about 0．224%．There was no relevance between linezolid related ADR and patients′gender．Conclusion Clinical pharmacists and physicians should pay attention to linezolid related ADR，monitoring ADR during the course of linezolid usage to ensure patients′safety．

linezolid；adverse drug reaction；related factors；pharmaceutical care

R952；R969．3；R978．69

A

1006－4931(2016)08－0090－04

位寧，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）0395－2512013（電子信箱）nn_lover＠163．com。

2015－07－28)