石小樂，柯詩文，吳 銳

(南昌大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，南昌 330006)

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復雜性區(qū)域疼痛綜合征的研究進展

石小樂，柯詩文，吳 銳

(南昌大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，南昌 330006)

復雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)是對一種復雜癥狀和體征的描述，它包括疼痛和痛覺超敏、運動功能障礙、腫脹、血管舒縮不穩(wěn)定、皮膚顏色改變、體溫和汗腺分泌異常等。到目前仍沒有診斷標準和循證醫(yī)學完整的定義。CRPS被分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型包括反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良癥及類似病癥，沒有神經(jīng)損傷；而Ⅱ型發(fā)生在周圍神經(jīng)損傷之后。本文將對CRPS在流行病學、病理生理學、診斷和治療等方面的研究進展作一概述，以幫助臨床解決與CRPS相關(guān)的診治難題。

復雜性區(qū)域疼痛綜合征； 流行病學； 病理生理學； 診斷； 治療

復雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)是指繼發(fā)于損傷、全身性疾病之后出現(xiàn)的一種以嚴重頑固性、多變性疼痛，營養(yǎng)不良和功能障礙為特征的臨床綜合征。它的命名最早是由17世紀Ambroise Paré用于描述癥狀,后續(xù)也被稱為灼性神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良癥、骨痛退化癥、肩手綜合征、Sudeck綜合征等[1]。根據(jù)CRPS與交感神經(jīng)的關(guān)系及有無明確的神經(jīng)損傷，將其分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型又稱為反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良癥(RSD)，Ⅱ型也稱為灼性神經(jīng)痛。1994年國際疼痛學會(the International Association for the Study of Pain，IASP)提出了CRPS的概念并制定了相關(guān)診斷標準；2004年IASP公布了CRPS標準化的診斷標準；2007年Harden等[2]提出了CRPS新的臨床診斷標準，形成了布達佩斯標準。本文將對CRPS的相關(guān)內(nèi)容，如流行病學、病理生理學、診斷及治療等進行概述。

1 CRPS的流行病學

CRPS可以發(fā)生于任何年齡，但兒童期及青少年期相對少見[3]。CRPS患者的平均發(fā)病年齡37～52歲[4]，其中CRPSⅠ型在家族病例中的顯著特征為低齡化[5]。CRPSⅠ發(fā)病率每年在(5～25)/105，發(fā)病年齡的高峰期為40～60歲，隨著年齡的增大，發(fā)病率會增加，男女比例約為1：4[6]。因鑒別診斷不完全準確，相當數(shù)量的CRPSⅡ型患者被誤診為CRPSⅠ型[7]，所以關(guān)于CRPSⅡ型的發(fā)病率的數(shù)據(jù)較少，Sandroni等[8]指出美國奧姆斯特德縣的CRPSⅡ型每年發(fā)病率約為0.82/105。

創(chuàng)傷是CRPS的最常見病因。CRPS可以發(fā)生于任何類型的損傷，包括跌倒、扭傷和肢體損傷等。一般CRPSⅠ型上肢的發(fā)生率高于下肢。但有研究[9]發(fā)現(xiàn)，患者踝關(guān)節(jié)骨折后引發(fā)CRPSⅠ型的風險比手或足部發(fā)生骨折后的高。

2 CRPS的病理生理學

CRPS的產(chǎn)生和發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，是一種復雜的病理生理過程，其中包括神經(jīng)源性的炎癥反應、自身免疫反應、皮層組織的重組、交感神經(jīng)失調(diào)、中樞敏感化和缺血-再灌注作用等等。以下是目前較為公認的CRPS的起源及維持的病因?qū)W觀點。

2.1 神經(jīng)源性的炎癥反應

疼痛刺激引起集中動作電位，通過軸突反射和背跟反射，侵入周圍神經(jīng)末端，最后導致神經(jīng)肽的釋放。在嚙齒類動物中，神經(jīng)肽物質(zhì)起重要作用的是降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和P物質(zhì)(SP)，它們分別負責血管的擴張和蛋白質(zhì)的外滲。在炎癥反應過程中也會產(chǎn)生相關(guān)的炎癥細胞因子，如白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)[10]等。CRPS患者一般有典型的炎癥反應跡象，即發(fā)紅、發(fā)熱、疼痛和腫脹。雖然CRPS患者有疼痛和腫脹的表現(xiàn)，但在皮膚、關(guān)節(jié)滑膜或肌肉活檢組織學檢查中未發(fā)現(xiàn)典型的炎性浸潤，這表明炎癥是神經(jīng)源性的。

2.2 自身免疫反應

在CRPSI型和CRPS Ⅱ型患者的血清中有能夠識別自主神經(jīng)元分化依賴性表面抗原的自身抗體，且CRPS Ⅱ型患者的抗體出現(xiàn)頻率比CRPS I型高。將CRPS患者的血清IgG注入小鼠體內(nèi)，可以導致小鼠行為異常和運動功能障礙；此外，有些CRPS患者靜脈注射免疫球蛋白治療后疼痛癥狀可以減輕[11]。

2.3 皮層組織的重組

CRPS患者可以感知患肢的變化，這與其所受的損傷相關(guān)。使用功能性磁共振成像(fMRI)可證明這些患者的改變，此改變被稱為感知侏儒且與運動皮層組織重組變化相關(guān)，但是很難確定這些改變是引起其變化的條件，還是因強烈而慢性的刺激傳入刺激感覺皮層和運動皮層的結(jié)果；另從fMRI看到的改變與患者疼痛的嚴重程度和強度相關(guān)[12]。

2.4 交感神經(jīng)失調(diào)

CRPS患者患肢顏色及體溫的變化與交感神經(jīng)失調(diào)有關(guān)，可能是由腎上腺素受體上調(diào)或敏感所致。慢性疼痛的CRPS與內(nèi)皮損傷也相關(guān)，一些晚期的CRPS患者持續(xù)性的皮溫低可能是由于內(nèi)皮損傷而不是交感神經(jīng)失調(diào)[13]。許多研究人員[14-15]認為交感神經(jīng)系統(tǒng)是引起CRPS患者不穩(wěn)定的主要因素，特別是一些長期存在癥狀的病例，但此觀點缺乏大樣本研究的支持。

2.5 中樞敏感化

中樞敏感化指的是因長時間或重復、有傷害的疼痛刺激，外周炎癥或神經(jīng)受損，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺通路產(chǎn)生一種長期、可逆的興奮，而興奮閾值降低，突觸效能增加的現(xiàn)象，將有傷害的疼痛刺激換成無傷害的疼痛刺激后，患者仍會有疼痛時的痛苦表情，這是因大腦對傷害性刺激錯誤識別所致[16]。這在大多數(shù)慢性疼痛中是種重要的機制。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體被認為是防止中樞敏感化的主要目標受體。

2.6 動脈缺血-再灌注作用

一些研究人員認為CRPS是組織缺氧和缺血-再灌注損傷的結(jié)果，Coderre等[17]成功地制作了CRPS缺血-再灌注損傷的動物模型，驗證了這一假設。且當組織缺氧的時候，會釋放自由基和細胞因子損傷內(nèi)皮，內(nèi)皮損傷后可以進一步釋放細胞因子，形成惡循環(huán)。

2.7 其他

CRPS的產(chǎn)生和維持是多種因素共同作用的結(jié)果，目前暫沒有哪種因素可以完全解釋其發(fā)病機制。CRPS的發(fā)病機制除了與上述因素相關(guān)外，可能與心理應激[18]、遺傳[5,19-23]、深層微血管病理變化[24]、C-纖維神經(jīng)元損傷[25]以及神經(jīng)肽敏感性[26-27]的改變等因素亦相關(guān)。

3 CRPS的診斷

CRPS的診斷包括Veldman標準、IASP標準以及Bruehl標準等。這些診斷標準均缺乏生物學標記的指標及驗證的“金標準”，而主要依靠患者的臨床表現(xiàn)，故詳盡的臨床檢查對診斷顯得尤為重要。

由于CRPS患者的異質(zhì)性特征，病理生理機制無法解釋所有的臨床癥狀，因此IASP規(guī)范了其命名并制定當時較為統(tǒng)一的診斷標準[28]。但此標準缺乏特異性和敏感性，未被廣泛運用。隨著對CRPS的深入研究，發(fā)病機制的不斷明確，診斷標準不斷被修訂，目前較被認可的是布達佩斯標準[2]。此標準與IASP標準相比，在維持相對敏感性的同時有更高的特異性[29]，但在運用布達佩斯標準時，所有患者必須符合A到D的條件。

4 CRPS的治療

CRPS的致殘率高而治愈率低，早期診斷和管理是其治療的最重要組成部分[30]。CRPS患者的殘疾評估也逐漸被認可，該評估是通過日常生活活動和障礙程度進行的，即患者完成社會功能和角色的能力[31-33]。為了避免患者出現(xiàn)殘疾，影響生活質(zhì)量，該病需要多學科合作，包括心理治療、康復治療、藥物治療、介入治療及手術(shù)治療等。

4.1 心理治療

心理因素在大多數(shù)CRPS患者的發(fā)展過程中不發(fā)揮重要作用[34]，但患者的焦慮、抑郁及恐懼等心理障礙可能會導致更長時間的慢性疼痛和增加殘疾的發(fā)生率，因此，在治療CRPS患者的過程中必須解決心理障礙。認知行為治療是種有效的心理治療，包括心理咨詢、放松療法、行為矯正、自我催眠和集體療法等[35-36]。對CRPS患者進行心理治療可以有效地提高其自主能動性和處理事情的能力。

4.2 康復治療

目前沒有確鑿的證據(jù)支持某種特定的康復治療方法對所有CRPS患者有效[37]，康復治療需因人而異?？祻椭委煹闹饕康氖歉纳坪突謴突贾δ堋Ｔ缙诘目祻椭委熆深A防肢體萎縮或攣縮，減輕疼痛和避免不當?shù)腻憻捲斐啥螕p傷，提高肢體的運動和協(xié)調(diào)能力。在康復治療過程中，首先需要增強患者的柔韌性：先從輕微的低強度的主動運動開始，需拉伸、加強和矯正姿勢，并逐漸增加強度，但需有度；其次在專業(yè)康復師的指導下進行功能鍛煉：包括漸進的負重、有氧訓練和體位正?；?；再次有條件的患者可在康復中心進行康復理療，如推拿按摩、針灸及電刺激等。

有研究[38]表明，鏡子療法可作為視覺反饋的替代品改善CRPS患者患肢的癥狀和減輕疼痛。該療法是在患肢和健肢之間垂直擱置一面鏡子，通過患者運動中只能看到健肢及其在鏡子內(nèi)的影像，產(chǎn)生患肢正常的幻覺，從而改善患者對患肢的疼痛感覺。

4.3 藥物治療

4.3.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)可抑制TNF-α、IL-1及IL-8等炎性細胞因子的表達，阻礙炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。這對早期急性期CRPS患者出現(xiàn)的發(fā)紅、發(fā)熱及水腫有較好的療效。一些隨機安慰劑對照試驗[39]表明糖皮質(zhì)激素可以改善CRPS患者急性期的癥狀。Bianchi等[40]對CRPS 31例患者給予潑尼松治療，根據(jù)患者不同病情程度以40～60 mg為起始劑量，在治療過程中逐漸遞減至5～10 mg。在為期1年的跟蹤隨訪后發(fā)現(xiàn)，CRPS患者的疼痛、肌力及肢體活動度等主要癥狀有顯著改善，且無明顯不良反應。

4.3.2 麻醉性藥

氯胺酮(katamine)作為臨床較常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物，屬于一種NMDA受體拮抗劑，其具有抗炎鎮(zhèn)痛以及防治缺血缺氧引發(fā)的神經(jīng)病理損害的作用。靜脈輸注氯胺酮可以減輕CRPS患者的疼痛，并對NMDA參與的中樞敏感化有作用；局部氯胺酮治療可以減少異常性疼痛和痛覺敏感；麻醉劑量的氯胺酮可以顯著減輕CRPS患者的頑固性疼痛。因此，氯胺酮可以有效治療CRPS患者，提高其生存質(zhì)量及工作能力[41-43]。其他麻醉制劑對緩解CRPS患者的疼痛也有一定療效，如局部外用5%利多卡因藥膏[44]等。

4.3.3 抗癲癇藥

神經(jīng)病理性疼痛是CRPS患者的發(fā)病機制之一，因此治療神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)藥物已被廣泛用于CRPS患者?？拱d癇藥又被認作是一線的治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物。安全性以及鎮(zhèn)痛效果加巴噴丁[45](gabapentin)明顯優(yōu)于三環(huán)類抗抑郁藥，尤其在減輕痛覺過敏以及異常性疼痛等方面的作用，較其他抗癲癇藥物(如丙戊酸、苯妥英鈉、卡馬西平等)的應用更加普遍。有研究[30]表明三環(huán)類抗抑郁藥比選擇性血清素再吸收抑制劑在減輕神經(jīng)病理性疼痛方面療效更好。

4.3.4 阿片類藥

阿片類藥物(opioids)對急性疼痛有顯著的療效，在慢性神經(jīng)病理性疼痛方面也獲得相關(guān)隨機對照實驗結(jié)果的支持[46]?？梢酝ㄟ^增加藥物劑量獲得更好的鎮(zhèn)痛效果，但也因此增加了發(fā)生不良反應的概率，且在一些伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者，阿片類藥物往往無法發(fā)揮其應有的止痛作用[30]。

4.3.5 自由基清除劑

自由基清除劑可以減少自由基的過度生產(chǎn)，減輕炎癥反應，在一定程度上減輕患者的疼痛。有隨機對照試驗研究[47]表明每日4次使用50%二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide)脂肪乳膏可改善CRPS患者的疼痛及炎癥征象。有一項隨機雙盲試驗研究[48]提出手腕骨折后使用維生素C對CRPS的發(fā)生有預防效果。目前維生素C的推薦使用劑量是每天50 mg，維持50 d[49]。這均提示自由基在CPRS發(fā)生的病理生理機制中有一定作用。

4.3.6 其他

一項隨機對照試驗表明，對持續(xù)性疼痛平均為5周的CRPS患者靜脈輸注低劑量的免疫球蛋白可以有效地減輕疼痛[50]。基于CRPS患者存在不同程度的鈣質(zhì)流失，許多研究[33,51]認為抗骨質(zhì)疏松藥物如降鈣素(calcitonin)及二膦酸鹽(bisphosphonates)等可以改善此現(xiàn)象，并能不同程度地減輕因骨質(zhì)疏松引起的疼痛。其他治療CRPS患者的藥物還有非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、血管擴張劑及巴氯芬(baclofen)等[52-53]。

4.4 介入治療

4.4.1 交感神經(jīng)阻滯

交感神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)被認為是CRPS發(fā)病的一個重要因素。在CT引導下從腰椎旁穿刺達到交感神經(jīng)節(jié)，行脈沖射頻治療，以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)功能，可以明顯改善患者痛覺過敏及異常性疼痛。Xanthos 等[54]對大鼠后爪動脈缺血-再灌注的CRPS模型進行研究，發(fā)現(xiàn)在再灌注第二日給予交感神經(jīng)阻滯及使用交感縮血管拮抗劑如酚妥拉明(phentolamine)、可樂定(clonidine)、胍乙啶(ismeline)和血管擴張劑NO供體，可顯著降低大鼠的機械性異常疼痛。

4.4.2 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯

調(diào)節(jié)交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)的一個重要組織是星狀神經(jīng)節(jié)，其阻滯作用有局部及中樞效應，對相應肢體的神經(jīng)血管功能亦有調(diào)節(jié)作用。有研究[55]表明，對一側(cè)手部的CRPS患者行星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療，應用0.5%布比卡因(bupivacaine)與等量的1%鹽酸丙胺卡因(propitocaine)共15 mL，每日1次，3次后間隔1周，可以明顯改善CRPS患者腕關(guān)節(jié)活動度。星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療可以有效改善CRPS患者的癥狀，但仍需大樣本的臨床研究評估其確切的療效。

4.5 手術(shù)治療

4.5.1 交感神經(jīng)切除術(shù)

交感神經(jīng)切除術(shù)治療CRPS患者已有較長的歷史，其原理是基于交感神經(jīng)功能失調(diào)引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛，這也是CRPS發(fā)病的一個重要機制。腔鏡下對腰交感神經(jīng)切除是一種有效的微創(chuàng)手術(shù)，Bandyk等[56]為73例CRPS患者實施了該手術(shù)，術(shù)后有25%的患者癥狀有明顯改善，1年后隨訪50%的患者的癥狀有中等程度改善。

4.5.2 截肢手術(shù)

CRPS患者的治療仍是以藥物及康復治療為主，截肢手術(shù)是最后的無奈之選。雖然CRPS患者的反復幻覺痛發(fā)病率很高，但不應該將截肢手術(shù)作為緩解疼痛的治療[57]，對于那些嚴重的反復感染及嚴重的肢體功能障礙的CRPS患者可以考慮截肢手術(shù)。

5 結(jié)語

CRPS是一種致殘率較高的疾病，隨著研究人員對其發(fā)病機制的逐步認識，也被越來越多的臨床醫(yī)師所關(guān)注。該病的診斷需要充分結(jié)合臨床癥狀，雖然沒有生物學標記的診斷“金標準”，但其目前的診斷標準較為明確。CRPS的治療沒有固定的方案，應盡早地采取個體化及多學科合作的綜合治療，以獲得較為滿意的效果。

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(責任編輯：羅芳)

Advances in Complex Regional Pain Syndrome

SHI Xiao-le,KE Shi-wen,WU Rui

(Departmentof Immunology,the First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China)

Complex regional pain syndrome(CRPS) is a descriptive term for a complex of symptoms and signs,including pain,hyperesthesia,motor dysfunction,swelling,vasomotor instability,skin color change,temperature abnormality,sweat gland abnormality,etc.At present,there are still no standards for the diagnosis and complete definitions of evidence-based medicine.CRPS is classified into two different types.CRPS type Ⅰ encompasses reflex sympathetic dystrophy and similar disorders without nerve injury.While CRPS type Ⅱ occurs after peripheral nerve injury.This article reviews the advances in epidemiology,pathophysiology,diagnosis and treatment of CRPS.We believe that this review may help doctors to resolve the diagnostic and treatment dilemmas associated with CRPS.

complex regional pain syndrome; epidemiology; pathophysiology; diagnosis; treatment

2015-02-28

江西省科技廳科技計劃項目(20132BBG70057)

石小樂(1988—)，女，碩士，主要從事風濕免疫病的發(fā)病機制研究。

吳銳，主任醫(yī)師，教授，E-mail:tcmclinic@163.com。

R745

A

1009-8194(2016)04-0088-06

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.04.037