龐樂　張紹敏　吳錦暉

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老年衰弱綜合征的相關(guān)研究進(jìn)展

龐樂張紹敏吳錦暉

全球老齡化不斷加速,初步統(tǒng)計到2050年>65歲的老年人口將達(dá)到20億,這些老年人中普遍存在著認(rèn)知障礙、失能、抑郁、衰弱、跌倒等老年綜合征。老年綜合征嚴(yán)重影響老年人整體健康和預(yù)后,給公共衛(wèi)生、醫(yī)療保健和家庭護(hù)理帶來巨大挑戰(zhàn)。這就需要老年工作者針對老年人群實施必要措施,力爭那些處于最大風(fēng)險的人群能夠得到及時和必要的干預(yù)和幫助。本文針對衰弱綜合征進(jìn)行綜述。

1　衰弱的定義

衰弱綜合征,被定義為是一種與年齡相關(guān)的、對環(huán)境因素易損性增加的老年綜合征,其特征是生理儲備的減少,健康缺陷的累積,使機(jī)體維持自穩(wěn)態(tài)的能力減退。它可影響多種器官系統(tǒng),使機(jī)體由較小的損害(如新藥、較小的感染、較小的手術(shù)等)導(dǎo)致顯著的和不成比例的健康狀況的改變,例如生活從自理到依賴他人,從能動到不能動,從姿態(tài)穩(wěn)定到傾向于跌倒,或者從頭腦清楚到精神錯亂。衰弱的老年人,相對健康老年人更容易出現(xiàn)失能、住院時間延長、醫(yī)療負(fù)擔(dān)加大、合并癥增加及死亡。衰弱綜合征在老年人中比較普遍,25%～50%的>85歲老年患者存在衰弱[1]。衰弱概念涉及生理、心理和社會領(lǐng)域,包括了營養(yǎng)狀態(tài)、身體活動、移動、能量、力量、認(rèn)知、情緒和社會聯(lián)系和支持。

衰弱作為獨立因素,不同于共病和失能,但又與其相互重疊。許多衰弱的個體是失能的,但不是所有失能的個體都是衰弱的。僅有2種或者更多的臨床疾病的診斷,本身不能鑒別易損性老年群體哪些是共病,哪些是衰弱。當(dāng)共病狀態(tài)惡化、沒有被充分的治療和(或)出現(xiàn)更多的疾病累積時,這些患者可能發(fā)展成衰弱的個體[2]。共病和失能是重要的混雜因素,因此在評估衰弱時需仔細(xì)關(guān)注。很多研究顯示,衰弱與共病、失能的重疊越頻繁,則衰弱程度越嚴(yán)重。

2　衰弱的評估

2.1表型衰弱衰弱評測還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),目前最常使用的是表型評測[3],通過5個變量來確定衰弱表型:行走速度下降、無力、軀體活動降低、疲勞感和不明原因的體質(zhì)量下降。每個項目評測異常得1分,正常得0分,通過計算5個項目的總評分來具體判斷衰弱情況。3～5分為衰弱;1～2分為衰弱前期;0分為健康。

然而,表型評測沒有包括認(rèn)知損害、失能、社會環(huán)境、抑郁和營養(yǎng)因素等變量。為了擴(kuò)展衰弱的表型至認(rèn)知和情緒領(lǐng)域,一些學(xué)者提出了多重領(lǐng)域的表型評測,如格羅寧根衰弱評估量表(groningen frailty indicator, GFI)、埃德蒙特衰弱量表(the Edmontan frail scale, EFS)等[4]。有學(xué)者還對表型衰弱的評測予以簡化,例如:FRAIL評分采用問卷式調(diào)查[5],在臨床容易實施、可復(fù)制;SOF簡化了衰弱的定義,最適合在繁忙的診所使用[6]。

2.2衰弱指數(shù)(FI)FI基于危險累積理論,是CSHA研究中被開發(fā)的一種用于調(diào)查加拿大老年人群癡呆的流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)的模型[7]。最初提出的是用92個變量計算FI:其涵蓋了癥狀、失能、疾病和實驗室檢查結(jié)果等變量。另有其他研究中,計算FI的缺陷變量被縮減至30個[1],且證明其預(yù)測的效力沒有減弱。

FI支持自穩(wěn)態(tài)儲備減少的觀點,即雖然每個缺陷沒有明顯或者緊迫的死亡威脅(例如聽力損害),但缺陷累積可以增加死亡的風(fēng)險。這個觀點與易損性增加造成自穩(wěn)態(tài)失衡的衰弱觀點相一致。更為重要的是,缺陷累積模型表達(dá)了衰弱分級的理論:通過缺陷累積的進(jìn)展,缺陷中的每1項都有相似的權(quán)重在FI的數(shù)學(xué)模型中去分級衰弱,而非判斷衰弱的有無。依據(jù)老年綜合評估量表(CGA)得出FI(FI-CGA),可將臨床衰弱綜合征分級:0～7分為輕度;8～13分為中度;>13分為重度[8]。另外,有相等權(quán)重的缺陷數(shù)量,作為一種累積性易損性的評價工具,與不良后果有關(guān)。FI預(yù)測不良健康后果的能力非常高，例如住院率和死亡,尤其是當(dāng)缺陷的數(shù)量>30種時,其預(yù)測死亡的效能高于表型評估[9]。FI沒有將衰弱從失能和共病中區(qū)別開來,而是將三者或者其相關(guān)的缺陷包含在內(nèi)。連續(xù)的FI對中等和嚴(yán)重衰弱的鑒別力優(yōu)于表型模型分類[10]。然而該模型評測需要專業(yè)的老年醫(yī)學(xué)專家制定評估計劃,并由專業(yè)的人員實施具體的評估,比較耗時,限制了其在臨床的應(yīng)用。而且這些FI變量的權(quán)重問題還需要進(jìn)一步考量[11],哪些缺陷比其他缺陷更可能與不良后果相關(guān),需要繼續(xù)研究。

3　衰弱的發(fā)病學(xué)

3.1衰弱相關(guān)的危險因素大量的研究顯示,種族、較多數(shù)目的共病、生活方式、低營養(yǎng)狀況、抑郁和肌少癥是造成衰弱的危險因素,這些因素或獨立、或協(xié)同地影響衰弱的進(jìn)展[12]。

3.1.1種族:衰弱在不同人種之間發(fā)生率不同,這可能歸結(jié)于篩查衰弱的原則的不同。有研究強(qiáng)調(diào)了人種對衰弱的影響:在墨西哥裔的美國人中衰弱的發(fā)生率為4.3%,高于歐洲裔的美國人(使用表型衰弱評測)[13]。

3.1.2營養(yǎng):較低的營養(yǎng)攝取也被認(rèn)為是促進(jìn)衰弱進(jìn)展的重要的生物學(xué)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)每日攝入熱能<21 kcal/kg與衰弱相關(guān)[14],較差的營養(yǎng)評分獨立于能量的攝入,也顯著地增加衰弱的風(fēng)險。

3.1.3共存疾病:在前瞻性的縱向研究中,Woods等[15]發(fā)現(xiàn),合并存在心血管病病史、休克、骨折、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和關(guān)節(jié)炎的患者,顯著增加3年內(nèi)衰弱事件的風(fēng)險。

3.1.4情志:社會孤獨、感到寂寞和缺乏能量都能增加衰弱的風(fēng)險和社會失能的進(jìn)展,但是這些因素很少在臨床作為干預(yù)的對象進(jìn)行研究[16]。

3.1.5肌少癥:肌少癥定義為肌肉量和力量的下降,可以在>50歲的個體中快速的發(fā)生,目前已經(jīng)被證實是衰弱的核心要素之一[16]。Vanitallie[17]描述了肌少癥對于老年衰弱綜合征患者的影響:肌少癥和內(nèi)臟蛋白的消耗與老年人衰弱的進(jìn)展緊密相關(guān)。Cesari等[18]的研究證實了肌肉密度和肌肉比例和脂肪的面積與衰弱有關(guān)。

3.2衰弱的病理生理大量研究報告顯示,慢性炎癥、免疫激活、凝血活性和代謝改變等病理生理過程在衰弱綜合征的發(fā)病中發(fā)揮作用。

3.2.1炎癥與衰弱:慢性炎癥直接或者間接地通過其他生理系統(tǒng)例如肌肉骨骼、免疫和血液系統(tǒng),導(dǎo)致衰弱綜合征。白介素(IL)-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞作為炎癥的標(biāo)志物,相比同齡的正常對照者,在衰弱個體中明顯增加。IL-6可以直接導(dǎo)致衰弱或者引起其主要的癥狀(肌肉量減少等)[19]。最近的研究顯示衰弱與CD8+/CD28-T細(xì)胞和CCR5+T 細(xì)胞增加有關(guān)[20]。橫斷面的CHS研究顯示,衰弱相對非衰弱個體,CRP水平顯著增加[21]。然而另有IL-6水平與衰弱事件流行相關(guān)性調(diào)查的不一致結(jié)果,使用抗炎劑產(chǎn)生抗炎效果,但與減少衰弱事件之間沒有相關(guān)性[22],這說明可能還存在其他的衰弱發(fā)病機(jī)制,需要進(jìn)一步研究證實炎癥信號對于衰弱生物學(xué)和生理學(xué)標(biāo)志物的影響。

3.2.2激素改變與免疫激活:激素的改變和免疫激活是導(dǎo)致衰弱的重要理論之一。低水平的激素合成與多系統(tǒng)衰老和造成的衰弱緊密相關(guān)。Cappola等[23]的研究顯示,有合成激素缺陷者,相比正常對照者,更可能成為衰弱個體,并且合成激素缺陷是衰弱的強(qiáng)力預(yù)測指標(biāo)。胰島素樣生長因子(IGF-1)和性激素隨著年齡的增加而下降,一項PUTS橫斷面研究顯示低血漿IGF-1水平與至少4～9種的衰弱身體和心理的標(biāo)志物有關(guān)[24]。加拿大的一項縱向研究通過4～7年隨訪發(fā)現(xiàn),低水平睪酮與衰弱相關(guān)[25]。新喋呤增加(一種免疫激活的標(biāo)志物被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞所調(diào)節(jié)),獨立于IL-6,與社區(qū)老年人衰弱相關(guān)[26],顯示免疫激活可能通過潛在加速慢性炎癥而導(dǎo)致衰弱。

3.2.3凝血活化與衰弱:凝血標(biāo)志物如D-dimer,Ⅷ因子,纖維蛋白原和纖維蛋白溶解信號,是重要的衰弱發(fā)展的重要生理學(xué)機(jī)制[27-28]。

3.2.4代謝改變與衰弱:既往有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗(IR)與衰弱的許多臨床標(biāo)志物相關(guān),例如骨骼肌無力,身體失能和認(rèn)知損害[29]。

3.2.5衰弱的分子機(jī)制:在細(xì)胞水平,累積氧化激活損害,作為一種因果通路導(dǎo)致了衰弱[30]。生活方式和環(huán)境因素增加了活性氧(ROS)生成,導(dǎo)致基因表達(dá)改變和DNA、蛋白質(zhì)和脂肪的破壞,促進(jìn)細(xì)胞水平的壞死和凋亡,最終引起衰弱[31]。

染色體末端的丟失,伴隨細(xì)胞分裂和蛋白質(zhì)生成的改變,與老年人生理衰退有很強(qiáng)的相關(guān)性,Cawthon等[32]研究發(fā)現(xiàn)衰老個體死亡率與端粒的減少有關(guān)。但是最近一項橫斷面調(diào)查卻發(fā)現(xiàn),FI與端粒的長度之間并沒有相關(guān)性[33]。研究者指出,盡管端粒的長度可能作為一種細(xì)胞衰老的生物學(xué)標(biāo)志物,但端粒與衰弱的相關(guān)性,還需要進(jìn)一步分子學(xué)基礎(chǔ)研究。

4　衰弱與多系統(tǒng)疾病的患病及不良預(yù)后相關(guān)

正常情況下,通過腦、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的協(xié)調(diào)使肌肉細(xì)胞的形成、肥大和蛋白丟失之間達(dá)到一種平衡。然而,不良的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫的衰弱要素,有潛在擾亂這個平衡并加速肌少癥進(jìn)展的能力。在過度活躍的炎癥反應(yīng)中,IL-6、TNF等過度活化肌肉的分解代謝,導(dǎo)致肌肉量和力量的減少和相關(guān)機(jī)能的減退引起肌少癥[34],并可進(jìn)一步加速慢性疾病的進(jìn)展而造成失能。

前瞻性調(diào)查研究證實了衰弱增加發(fā)生譫妄(OR=8.5, 95%CI:4.8～14.8)和隨后生存率下降的風(fēng)險(衰弱合并譫妄平均生存期88 d,非衰弱患者合并譫妄平均生存期359 d)[35]。

在一項衰弱與心血管病的相關(guān)性調(diào)查中,Afilalo等[36]發(fā)現(xiàn),衰弱在心血管病患者中發(fā)生率是25%～50%。在這些人群中,相比沒有衰弱的患者,心衰患者和接受侵入性治療患者有較高比例出現(xiàn)衰弱和較差的預(yù)后。

另1項衰弱與COPD研究中,Galizia等[37]通過12年隨訪發(fā)現(xiàn),使用衰弱評分能顯著預(yù)測COPD患者的死亡。

免疫系統(tǒng)衰退導(dǎo)致系統(tǒng)生理的失調(diào)而引起衰弱,衰弱與免疫系統(tǒng)惡化存在相關(guān)性。在HIV隊列研究中顯示,衰弱與死亡和加速的免疫功能衰退有顯著的相關(guān)性[38]。衰弱與流行性感冒和肺炎球菌性疫苗抗體反應(yīng)損害有關(guān),這可以解釋老年人群接種疫苗只有適度的臨床效果。另外,衰弱還顯示了其在惡性婦產(chǎn)科腫瘤術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測能力[39],并能較好預(yù)測老年嚴(yán)重結(jié)直腸癌接受化療的死亡[40]。

基于以上相關(guān)性,衰弱評估可以作為多系統(tǒng)疾病的危險篩查工具,通過針對衰弱的目標(biāo)干預(yù),可顯著改善疾病預(yù)后和提高患者生活質(zhì)量。例如,衰弱可用于老年心血管病的危險評估,可以預(yù)測包括心臟手術(shù)在內(nèi)的患者的患病和死亡;衰弱可以作為一種整體免疫功能下降的臨床標(biāo)志物;通過衰弱篩查,明確哪些人群處于普通感染和其并發(fā)癥的風(fēng)險;衰弱還可用于老年癌癥患者的死亡預(yù)測和化療藥物毒性反應(yīng)的危險分層;此外,衰弱評測還可預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥增加,在臨床上可作為老年人術(shù)前評估的危險評測工具。

5　衰弱的干預(yù)

衰弱是一種多因素的狀態(tài),多學(xué)科多領(lǐng)域和個體化的治療,將是最佳的衰弱防治措施。目前臨床上已開展了包括改變生活方式、運動、營養(yǎng)、藥物治療、基于CGA的多學(xué)科干預(yù)等措施,并初步顯示了一定的干預(yù)效果。

5.1針對危險因素的干預(yù)有血管健康飲食、身體活動、戒煙限酒、體質(zhì)量控制,控制和防治生物學(xué)的、社會經(jīng)濟(jì)的和環(huán)境的應(yīng)激源,可延緩衰弱的進(jìn)展。

5.2運動干預(yù)運動對于腦、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和骨骼肌肉系統(tǒng)產(chǎn)生生理的效應(yīng)。針對衰弱老年人進(jìn)行運動干預(yù)、力量和平衡訓(xùn)練可以成功地增加肌肉力量和功能,使長期看護(hù)中的衰弱老年人運動功能得到改善。

5.3營養(yǎng)干預(yù)是另一種非藥物的調(diào)整,其措施包含了:糾正營養(yǎng)缺乏、微營養(yǎng)和強(qiáng)調(diào)衰弱綜合征的體質(zhì)量的減少。然而還缺乏證據(jù)支持這種措施的有效性。

5.4藥物治療血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)已經(jīng)證實可以改善骨骼肌肉的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)功能,證據(jù)顯示ACEI可以停止或減緩老年人肌肉力量的減退,提高運動儲備和生活質(zhì)量[41]。睪酮能改善肌肉力量,但是增加心血管和呼吸系統(tǒng)的不良后果[42]。低濃度的維生素D與衰弱相關(guān),可以改善神經(jīng)肌肉的功能。維生素D可能減少老年人跌倒的次數(shù),聯(lián)合鈣劑更可以減少骨折,但是常規(guī)使用維生素D治療衰弱在臨床上仍然存在爭議。

5.5基于CGA的多學(xué)科干預(yù)CGA是一種多學(xué)科多領(lǐng)域診斷過程,用于判斷衰弱老年人醫(yī)療的、心理的和功能的儲備能力等多種問題,并制定個體化的、協(xié)調(diào)一致的整合治療計劃和長期的隨訪計劃,是臨床上衰弱老年人的看護(hù)金標(biāo)準(zhǔn)[9]。CGA多學(xué)科的評估和看護(hù)小組通常由老年醫(yī)學(xué)家,老年科培訓(xùn)的護(hù)士、社會工作者和藥劑師和理療師組成?；颊叩脑u價,包含了詳細(xì)的醫(yī)療史,身體檢查和輔助檢查,醫(yī)療團(tuán)隊整合相關(guān)社會心理的資料和醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)的病案討論,最終形成個體化的衰弱治療目標(biāo)和處理方案?；贑GA的多領(lǐng)域個體干預(yù),包括使用物理療法、營養(yǎng)供給、藥物治療、精神治療、慢性疾病處置等,用于改善身體的、認(rèn)知的和社會功能。相比那些只接受普通醫(yī)療看護(hù)的老年人,對衰弱老年人實施CGA綜合干預(yù)措施,可以減少跌倒和在家看護(hù)的需求,減少住院時間、認(rèn)知和功能下降和住院死亡，但在嚴(yán)重的老年衰弱患者中收益很少。

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四川省科技廳項目(2015SZ0234b)

610041四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心

吳錦暉，wujinhui@scu.edu.cn

R 592

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.05.002

2016-01-20)