齊秀萍，王勤奮

抗甲狀腺藥物治療Graves病的現(xiàn)狀和進展

齊秀萍a，王勤奮b

抗甲狀腺藥物(ATD)是治療Graves病(GD)基礎(chǔ)和安全的方法，其缺點是高復(fù)發(fā)率。其中，甲巰咪唑(MMI)的不良反應(yīng)少于丙硫氧嘧啶(PTU)，MMI的不良反應(yīng)多具有劑量依賴性，而PTU的不良反應(yīng)與劑量沒有顯著相關(guān)。妊娠期ATD治療應(yīng)該使用最小有效劑量，以最小化母體疾病和ATD對胎兒的損害。兒童GD對ATD治療有較低的緩解率，對ATD的毒性較敏感，131碘和ATD均可以作為10歲以上兒童GD一線治療的選擇。本文就近年來ATD治療GD的研究進展進行綜述。

抗甲狀腺藥物；Graves?。?31碘

0 引言

甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是由多種病因?qū)е麦w內(nèi)甲狀腺激素分泌過多，引起以機體多系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組內(nèi)分泌疾病，其中Graves病(Graves disease，GD)約占所有甲亢患者的85%。GD是一種自身免疫性疾病，系機體產(chǎn)生了針對甲狀腺刺激激素受體抗體(Thyrotropin receptor antibody，TRAb)所引起的。臨床上GD主要的治療方法包括抗甲狀腺藥物(Antithyroid drug，ATD)、131碘和手術(shù)，ATD是一種基礎(chǔ)的、安全的治療方法[1]。近年來，在GD治療方法的選擇、ATD治療GD緩解的預(yù)測、ATD不良反應(yīng)、妊娠期和兒童ATD使用等許多方面有新的觀念和研究進展，現(xiàn)予以綜述。

1 ATD治療的現(xiàn)狀和特點

硫脲類抗甲狀腺藥物是在1940年引入臨床的，分為硫氧嘧啶類和咪唑類，硫氧嘧啶類包括甲硫氧嘧啶(Methylthiouracil，MTU)和丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU)，咪唑類包括甲巰咪唑(Methimazole，MMI)和卡比馬唑(Carbimazole，CMZ)。ATD通過抑制甲狀腺內(nèi)的過氧化物酶，阻斷甲狀腺內(nèi)離子碘氧化成活性碘，使酪氨酸不能被碘化，同時阻礙碘化酪氨酸的縮合，使得甲狀腺素的合成受到抑制。ATD還具有免疫抑制作用，可減少甲狀腺內(nèi)淋巴細胞浸潤，降低血漿TRAb滴度[1-3]。近70年的臨床實踐加深了人們對ATD作用機制、臨床療效和不良反應(yīng)等的認識，目前ATD仍是一種基礎(chǔ)和安全的治療方法[4]。20多年前一項對內(nèi)分泌專家的調(diào)查顯示，ATD在絕大多數(shù)歐洲國家和日本是GD首選的治療方法，比率分別是77%和88%，而在北美，131碘治療則是首選的治療方法(占69%)[5]。2011年進行的臨床實踐調(diào)查顯示，首選131碘治療在北美占比下降至58.9%，歐洲下降至13.3%，亞洲和大洋洲則增加到29.4%[6]。GD治療方法的選擇存在地域上的差異，但ATD作為GD首選治療方法在近年來有增加的趨勢[4]。

ATD雖然具有一定的免疫抑制作用，但本質(zhì)上和去除性治療的131碘、手術(shù)一樣，不是針對免疫發(fā)病機制的特異性治療。ATD對甲狀腺組織無破壞，通過降低甲狀腺素的合成，在GD自發(fā)緩解前維持甲狀腺功能的正常[7]。ATD治療最大的缺點是高復(fù)發(fā)率，即使經(jīng)過長療程規(guī)律治療，GD的緩解率僅為30%～50%，對于兒童、老年人、伴巨大甲腫以及疾病活動性更高者其緩解率更低。ATD治療的另一個缺點是不良反應(yīng)，有的不良反應(yīng)是嚴重的、致死性的[8]。

2 ATD的臨床應(yīng)用

ATD幾乎可用于所有GD患者。考慮到GD患者對ATD治療緩解的可能性以及患者對放射性、手術(shù)、ATD不良反應(yīng)的接受程度，GD患者可以選擇不同的治療方法。適于首選ATD治療的患者有：輕中度甲亢、輕中度甲狀腺腫、TRAb陰性和低滴度者，兒童甲亢、妊娠和哺乳期甲亢、伴活動性GD者[7-9]。

ATD的給藥方法有滴定療法和阻斷-替代療法。滴定療法是初始控制階段使用較大劑量，而后在減量和維持階段逐漸減小ATD用量以維持血漿甲狀腺素在正常范圍內(nèi)。阻斷-替代療法則是使用較大劑量的同時服用左甲狀腺素替代治療，以避免甲減。近年來，一些系統(tǒng)性回顧研究沒有顯示滴定療法和阻斷-替代療法對GD長期緩解率的顯著不同，而阻斷-替代療法的不良反應(yīng)發(fā)生率高[4,10]。傳統(tǒng)的初始控制階段主張使用較大劑量MMI，而近期研究顯示，初始高劑量除適合嚴重甲亢或伴有房顫、巨大甲腫者外，對于大部分GD患者，初始使用高劑量(30～40 mg/d)和低劑量MMI (10～15 mg/d)，其GD緩解率沒有顯著差異[2]。對于ATD治療的療程尚有爭論，最近的系統(tǒng)性研究顯示，ATD治療后12～18個月沒有緩解者，更長療程治療緩解的機會很少[11]。

為了提高治愈率，許多研究都在尋找預(yù)測ATD治療后GD緩解的因素，目前公認的觀點是甲狀腺體積較小或ATD治療后甲腫明顯縮小者的長期緩解率高[12]。Cappelli等[13]進行的一項10年的前瞻性研究顯示，ATD治療6個月時，TRAb滴度或滴度下降的百分率是預(yù)測患者長期緩解的最好指標(biāo)。長期緩解的預(yù)測本質(zhì)上是確定誘發(fā)甲亢病理生理基礎(chǔ)的免疫異常是否完全恢復(fù)。最近Stefanic等[14]的一項研究顯示，治療前甲狀腺過氧化物酶抗體是ATD成功治療GD長期緩解的獨立陽性預(yù)測指標(biāo)，提示非活動性GD與慢性免疫性甲狀腺炎有一致的生物學(xué)過程。

3 ATD的不良反應(yīng)

3.1 肝毒性 目前ATD導(dǎo)致肝毒性的確切機制尚未明確，許多研究顯示，反應(yīng)代謝產(chǎn)物的形成、免疫介導(dǎo)的毒性在ATD肝毒性中起很大作用[15]。PTU和MMI導(dǎo)致肝毒性的機制和病理類型不同，PTU肝毒性的非劑量依賴性提示其免疫性的病因，而MMI則是以劑量相關(guān)的方式引起肝毒性[3]。病理上PTU導(dǎo)致的肝損傷表現(xiàn)為伴出血的肝細胞壞死、肝小葉結(jié)構(gòu)崩塌，MMI導(dǎo)致的肝損傷則表現(xiàn)為伴有輕度門靜脈炎的典型膽汁淤積[3,16]。MMI導(dǎo)致的肝毒性的嚴重程度低于PTU，并且停用MMI后常是可逆的[3]。兒童應(yīng)用PTU后，肝毒性的發(fā)病率和病死率比成人高，PTU導(dǎo)致的肝毒性平均出現(xiàn)在使用PTU的第3個月，MMI則多影響40歲以上的患者[17]。FDA在2009年8月對PTU的使用設(shè)置了嚴重肝損傷的警告，2010年更新的警告進一步限制PTU僅可以在特定的人群中使用。目前PTU使用范圍限制在準備妊娠和孕期前3個月的婦女、患者對MMI有毒性反應(yīng)而必須進行ATD者以及甲亢危象患者[18]。

3.2 粒細胞缺乏癥 粒細胞缺乏癥通常發(fā)生在ATD最初大劑量治療的2～3個月或再次用藥的1～2個月內(nèi)，但也可以發(fā)生在服藥的任何時間。ATD導(dǎo)致粒細胞缺乏的機制目前尚未完全明確，主要與藥物毒性、免疫介導(dǎo)以及遺傳易感性有關(guān)。研究顯示，PTU發(fā)生的白細胞減少事件顯著多于MMI，MMI的不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，而PTU則沒有明顯的劑量相關(guān)性[19]。最近一項不同劑量MMI導(dǎo)致粒細胞缺乏癥的研究顯示，使用30 mg/d MMI粒細胞缺乏癥的發(fā)生率顯著高于使用15 mg/d者，發(fā)生率分別為0.81%、0.22%，考慮到治療的有效性和嚴重不良反應(yīng)發(fā)生的危險，建議在GD開始治療階段使用15 mg/d MMI[20]。

3.3 風(fēng)濕性疾病 ATD導(dǎo)致的風(fēng)濕性疾病主要包括抗中性粒細胞胞漿抗體(Antineutrophil cytoplasm antibody，ANCA)相關(guān)小血管炎、藥物性狼瘡和關(guān)節(jié)炎綜合征。ATD致風(fēng)濕性疾病與藥物本身的化學(xué)性質(zhì)、用藥時間、用藥劑量以及遺傳易感性有關(guān)。發(fā)生ANCA相關(guān)小血管炎者其PTU用藥時間較長，病變主要累及腎臟和肺部，而發(fā)生藥物性狼瘡者其肌肉骨骼癥狀突出，抗核抗體、抗組蛋白抗體陽性[21]。ANCA相關(guān)小血管炎、藥物性狼瘡多由PTU引起，研究顯示，成人使用PTU 2年后，15%的患者出現(xiàn)ANCA陽性，MMI的使用也與ANCA陽性有關(guān)，但發(fā)生率低于PTU[17]。

4 妊娠期ATD的使用

4.1 ATD的致畸性 PTU的血漿蛋白結(jié)合率高，在生理pH下可以離子化，而MMI是不與血漿蛋白結(jié)合的脂溶性藥物；MMI較PTU有較長的血漿半衰期。一般認為，這些因素導(dǎo)致MMI的胎盤通過率高于PTU，多年來GD合并妊娠臨床習(xí)慣推薦使用PTU[3]。研究發(fā)現(xiàn)，與MMI相關(guān)的先天性畸形包括先天性皮膚缺損、鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍腸系膜畸形等，稱為MMI胚胎病[22]。Andersen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期使用MMI有增加發(fā)生室間隔缺損的風(fēng)險，并認為室間隔缺損也是MMI胚胎病的一部分。2006年英國甲狀腺協(xié)會指南提出，妊娠GD患者使用的CMZ應(yīng)換為PTU，后者有益于妊娠。2007年英國內(nèi)分泌協(xié)會進一步推薦PTU為治療妊娠甲亢的一線藥物。由于2009年后人們關(guān)注到PTU相關(guān)的肝毒性，美國FDA對PTU的使用設(shè)置了警告[24]，2011年ATA推薦PTU應(yīng)該是妊娠第1個3個月優(yōu)先的治療選擇，而后應(yīng)該轉(zhuǎn)而使用MMI[7]。

最近，Andersen等[25]對丹麥全國范圍內(nèi)出生缺陷的研究顯示，妊娠早期暴露于CMZ或MMI者，與鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍腸系膜管畸形和皮膚發(fā)育不全相關(guān)，這些特征與先前闡述的MMI胚胎病一致。而妊娠早期PTU的暴露則與尿路、面頸部畸形相關(guān)。研究顯示，妊娠早期將CMZ改為PTU并未降低出生缺陷的危險性。進一步研究顯示，PTU相關(guān)的出生缺陷的整體嚴重性低于使用CMZ/MMI者[26]?？紤]到在妊娠第1個3個月后ATD使用的轉(zhuǎn)換可能潛在地惡化甲亢，而甲亢本身是有害的甚至可能致畸，同時PTU具有的潛在、嚴重的肝毒性，因此，需要更多的研究澄清不同ATD在妊娠期使用的優(yōu)缺點，以及妊娠期ATD使用的轉(zhuǎn)換所帶來的相對危險性和益處[27]。

4.2 妊娠期ATD治療的策略 GD患者特異性的TRAb不僅引起母體甲毒癥，而且可以導(dǎo)致未出生胎兒的疾病。未控制的甲亢可以引起母體、胎兒或新生兒嚴重的并發(fā)癥。有效地處置妊娠期GD必須在控制母體甲亢的同時，最小化母體疾病和ATD治療對胎兒健康的損害[27]。妊娠期GD的治療應(yīng)該使用盡可能小的ATD劑量，使得患者血漿總T4、總T3水平輕微高于妊娠期正常值，而血漿游離T4水平保持或輕微高于非妊娠參考值的上限[7]。研究顯示，血漿游離T4水平是母體和胎兒甲狀腺功能最一致的指標(biāo)，最好的避免母體ATD過度治療的方法是密切監(jiān)測母體甲狀腺素水平，尤其是血漿游離T4水平[28]。

5 哺乳期ATD的治療

MMI在乳汁中的排泌量是PTU的4～7倍，過去幾十年P(guān)TU是哺乳期可選擇的ATD[29]。然而其后的研究顯示，產(chǎn)后哺乳母親服用MMI與同年齡對照組比較，對嬰兒身體發(fā)育、智力得分和甲狀腺功能狀態(tài)沒有顯著影響[30]。近年來，研究者關(guān)注PTU所導(dǎo)致的嚴重肝毒性。2011年ATA和AACE推薦MMI應(yīng)該是哺乳期可選擇的ATD[7]。

6 兒童GD的ATD治療

兒童GD患者ATD治療的緩解率較低，而兒童患者對ATD的毒性更敏感。目前，大多數(shù)內(nèi)分泌專家仍主張ATD是兒童GD治療的選擇，使用ATD治療1年或2年，如果甲亢沒有緩解則轉(zhuǎn)而進行去除性的手術(shù)或131碘治療[31]。文獻顯示，兒童GD患者應(yīng)用ATD治療多年后緩解率<25%，青春期前的緩解率低于青春期，而青春期前達到緩解的治療時間較青春期后延長。對于5歲以下的GD患者，ATD治療沒有緩解者，常需要進行延長數(shù)年的ATD治療；對于>5歲的兒童GD患者，如果ATD治療效果差，則可以選擇131碘治療，10歲以上的GD患者，可以依據(jù)預(yù)后因素選擇ATD或131碘作為一線的治療[17]。

兒童ATD使用的不良反應(yīng)較成人多見，兒童高單位體重肝重量、肝腎功能不健全以及兒童期代謝的相對旺盛，可以作為兒童不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高的部分原因[3]。美國一項研究顯示，1990-2007年，10例兒童肝移植與PTU相關(guān)，而沒有發(fā)現(xiàn)與MMI相關(guān)者。在兒童接受肝移植的患者中，PTU被確定為第3位導(dǎo)致肝衰竭的原因，占肝移植患者的10%[18]。實踐證實，MMI在兒童中的使用較PTU安全，MMI應(yīng)作為兒童ATD治療的首選藥物[19]。

7 結(jié)語

盡管ATD不是針對GD病因的治療，且復(fù)發(fā)率較高，但是目前ATD仍是治療GD的一種基礎(chǔ)的、安全的方法。近年來，隨著人們對GD免疫學(xué)發(fā)病機制、ATD不良反應(yīng)以及預(yù)測ATD治療緩解因素等認識的深入，對GD患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?、采用個體化的治療策略可以取得滿意的效果。將來尋找從GD發(fā)病根本環(huán)節(jié)進行治療的方法，是藥物治療GD研究的一個重要方向。

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Status and advance in antithyroid drug in the treatment of Graves disease

QI Xiu-pinga,WANG Qin-fenb

(a.Department of Clinical Pharmacy,b.Department of Nuclear Medicine,the Third People′s Hospital of Hainan Province,Sanya 572000,China)

Antithyroid drug (ATD) is a basic and safe treatment method for Graves disease (GD).A clinical drawback of ATD treatment is a high rate of relapse.The side effects of methimazole (MMI) are fewer than those of propylthiouracil (PTU);most of side effects of MMI appear to be dose-dependent,while the side effects of PTU appear to be not significantly dose-related.GD in pregnancy should be controlled using the lowest effective dose of ATD,in order to minimize the damage of maternal hyperthyroidism and ATD on fetuses.Pediatric GD has a lower remission rate after ATD treatment than adults,and children seem to be more sensitive to the toxic effects of ATD.Both131I and ATD can be considered as first-line treatment options for children over 10 years old.This article reviews the research progress of ATD treatment for GD in recent years.

Antithyroid drugs;Graves disease;131I

2016-05-09

海南省第三人民醫(yī)院a.臨床藥學(xué)部，b.核醫(yī)學(xué)科，三亞 572000

10.14053/j.cnki.ppcr.201612032