彭　冰,陳桂明

(湖北省荊門市第二人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,湖北 荊門,448000)

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綜述

晚期前列腺癌的藥物治療研究進(jìn)展

彭冰,陳桂明

(湖北省荊門市第二人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,湖北 荊門,448000)

關(guān)鍵詞:前列腺癌; 多西他賽; 內(nèi)分泌治療; 雄激素受體阻滯劑; 骨轉(zhuǎn)移; 免疫治療

前列腺癌是男性患者最常見的泌尿生殖系腫瘤之一，其發(fā)病率隨年齡增長而升高。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(GLOBOCAN 2008)顯示，全球前列腺癌的發(fā)病率為26.4/10萬(世界標(biāo)化發(fā)病率為28.0/10萬)，居男性癌癥發(fā)病的第2位，死亡率為7.6/10萬(世界標(biāo)化死亡率為7.5/10萬)，居男性癌癥死亡的第6位[1]。中國癌癥中心《中國癌癥發(fā)病與死亡2003-2007》顯示，前列腺癌的發(fā)病率為8.6/10萬，死亡率為3.3/10萬，分別居中國男性癌癥發(fā)病的第7位和癌癥死亡的第12位[2]。杜靈彬等[3]對(duì)2000-2009年浙江省腫瘤登記地區(qū)前列腺癌發(fā)病和死亡情況分析發(fā)現(xiàn)，年齡別發(fā)病率在50歲之后隨年齡增加快速增長，年齡別死亡率在55歲之后快速增長，均在85歲達(dá)到高峰；且2009年前列腺癌發(fā)病率和死亡率均較2000年升高。前列腺癌的治療視臨床分期、惡化程度及患者自身?xiàng)l件而定，主要的手段有手術(shù)治療、免疫治療、放射治療、化學(xué)治療和內(nèi)分泌治療等。但由于受到各種條件的約束，中國大部分的前列腺癌患者在就診時(shí)即處于晚期，而失去根治性治療的機(jī)會(huì)，藥物治療成為主要的治療手段，其中內(nèi)分泌治療為首選治療方案。本研究對(duì)用于晚期前列腺癌治療的相關(guān)藥物的研究進(jìn)展做一綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1內(nèi)分泌藥物

1.1阿比特龍

阿比特龍是細(xì)胞色素酶P450 C17(CYP17)選擇性抑制劑，其通過不可逆抑制雄激素合成限速酶CYP17的活性，從而阻斷睪丸、腎上腺和前列腺內(nèi)雄激素的合成，達(dá)到促進(jìn)前列腺腫瘤細(xì)胞凋亡的目的，且不會(huì)導(dǎo)致腎上腺功能不全[4]。COU-AA-301研究[5]納入多西他賽化療失敗后的轉(zhuǎn)移性CRPC患者1 195例，每日間隔1 g 醋酸阿比特龍聯(lián)合每日2次5 mg 潑尼松治療方案較安慰劑組延長中位總生存期(14.8個(gè)月∶10.9個(gè)月)，且延長PSA中位進(jìn)展時(shí)間(10.2個(gè)月∶6.6個(gè)月)。隨后的COU-AA-302研究[6]納入1 088例化療敏感的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，與安慰劑聯(lián)合潑尼松方案組比較，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松方案能夠顯著延長中位總生存期(未到期∶27.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比0.75,95% CI:0.61～0.93,P=0.01)。一項(xiàng)關(guān)于阿比特龍用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的臨床試驗(yàn)中期分析研究[7]顯示，阿比特龍組治療總生存期、影像學(xué)無進(jìn)展生存期及次要終點(diǎn)均優(yōu)于安慰劑組。Omlin等研究[8]指出，阿比特龍用于多西他賽和恩雜魯胺治療后的CRPC未能表現(xiàn)出良好的療效。而Mostaghel等[9]研究認(rèn)為醋酸阿比特龍聯(lián)合免疫治療藥物Sipuleucel-T用于無癥狀或癥狀較輕微的轉(zhuǎn)移性CRPC,患者可能有良好的療效和耐受性。阿比特龍的常見的不良反應(yīng)為鹽皮質(zhì)激素相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件，包括尿潴留、低血鉀、高血壓等。

1.2恩雜魯胺

恩雜魯胺是一種新型的選擇性雄激素受體拮抗劑，研究[10]表明其可使多西他賽化療失敗患者臨床受益。恩雜魯胺通過與雄激素受體結(jié)合，抑制雄激素受體向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)及其與DNA結(jié)合，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低雄激素水平。恩雜魯胺用于CRPC患者治療療效較好[11]。Scher等研究[12]表明，恩雜魯胺用于多西他賽治療后的晚期前列腺癌患者較安慰劑組能夠延長中位總生存期(18.4個(gè)月∶13.6個(gè)月)、中位影像學(xué)無進(jìn)展生存期(8.3個(gè)月∶2.9個(gè)月)、中位PSA進(jìn)展時(shí)間(8.3個(gè)月∶3.0個(gè)月)，提高PSA應(yīng)答率(54.0%∶1.5%)。恩雜魯胺的常見不良反應(yīng)有高血壓、便秘、關(guān)節(jié)疼痛、乏力等，耐受性良好[13]。恩雜魯胺的優(yōu)勢(shì)還表現(xiàn)在其用藥過程中不需要合用甾體類藥物，而阿比特龍單藥長期使用具有引發(fā)感染和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)而需要甾體類藥物配合使用[14]。

1.3TAK-700

TAK-700是一種新型的非甾體類選擇性雄激素抑制劑，其選擇性抑制CYP17中17,20-裂解酶作用，從而抑制睪丸、腎上腺、前列腺腫瘤組織中CYP17的表達(dá)，達(dá)到抑制甾體激素的合成的目的[15]。目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究納入對(duì)象為多西他賽化療前和化療失敗的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，其研究尚未達(dá)到終點(diǎn)。

2化療藥物

2.1多西他賽

多西他賽是治療晚期前列腺癌的主要藥物。多西他賽主要通過抑制細(xì)胞分裂所需的微管蛋白而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，且具有抑制雄激素受體的作用[16]。多西他賽最初用于治療非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌，基于TAX327[17]和SWOG99-16[18]研究結(jié)果，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)其用于治療化療敏感的晚期前列腺癌患者[19]。TAX327研究[17]納入1006例晚期前列腺癌患者分別給予多西他賽聯(lián)合潑尼松方案和米托蒽醌聯(lián)合潑尼松方案，多西他賽組間隔3周給藥，中位生存期19.2個(gè)月顯著高于米托蒽醌組的16.3個(gè)月，且血清中前列腺特異性抗原(PSA)水平下降50%以上的比例為45%，高于米托蒽醌組的32%,同時(shí)疼痛控制率亦高于米托蒽醌組。SWOG99-16研究[18]報(bào)道了770例難治性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)患者分別給予多西他賽聯(lián)合雌莫司汀方案和米托蒽醌聯(lián)合潑尼松方案，多西他賽組總生存期17.5個(gè)月高于米托蒽醌組的15.6個(gè)月，此外，PSA水平下降50%以上的比例亦高于米托蒽醌組。TAX后續(xù)的研究[19]亦證實(shí)75 mg/m2、30 mg/m2劑量多西他賽均能夠延長患者總生存期。此外，多西他賽合并其他輔助化療方案能夠協(xié)同提高多西他賽的療效，提高多西他賽的有效劑量，延長作用時(shí)間[20]。多西他賽常見的藥物不良反應(yīng)包括惡心、骨髓抑制、脫發(fā)、水鈉潴留和外周神經(jīng)病變等。

2.2卡巴他賽

卡巴他賽是近年來用于臨床的新型微管蛋白抑制劑，臨床前研究[21]表明其具有強(qiáng)效的細(xì)胞毒性且能夠穿透血腦屏障。臨床常被用于多西他賽、阿比特龍、恩雜魯胺治療失敗的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)患者，能夠有效延長生存期，降低PSA水平，改善癥狀[8,22]。TROPIC研究[21]納入多西他賽化療失敗的CRPC患者，結(jié)果表明與米托蒽醌方案相比，卡巴他賽25 mg/m2聯(lián)合潑尼松方案給藥3周，患者中位生存期15.1個(gè)月長于米托蒽醌方案的12.7個(gè)月，并降低PSA水平，改善臨床癥狀?？ò退惖膰?yán)重不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少。

3免疫治療藥物

Sipuleucel-T或稱Provenge是由Dendreon公司研發(fā)的一種腫瘤免疫治療藥物，于2010年4月獲FDA批準(zhǔn)用于治療無癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性CRPC。Sipuleucel-T的制備和原理主要為：① 采集富含抗原遞呈細(xì)胞(APC)的外周血單核細(xì)胞; ② 將細(xì)胞在適宜環(huán)境下與重組蛋白PA2040共同培養(yǎng)，制成Sipuleucel-T。其中PA2040蛋白即前列腺酸性磷酸酶(PAP)的羧基末端和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的氨基末端連接而成的重組蛋白; ③ 第3天輸回患者體內(nèi)[23]。Sipuleucel-T疫苗可誘導(dǎo)前列腺癌患者體內(nèi)產(chǎn)生對(duì)PAP特異的CD4+和CD8+的T細(xì)胞，從而激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞[24-25]。D9901[26]和D9902A[27]是最早的Sipuleucel-T用于前列腺癌的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其研究結(jié)果分別顯示Sipuleucel-T組患者總體生存期延長了4.5個(gè)月和3.3個(gè)月，但這兩項(xiàng)研究樣本量較小。之后的IMPACT研究[28]納入512例轉(zhuǎn)移性CRPC患者分別設(shè)為Sipuleucel-T組和安慰劑對(duì)照組，中位隨訪34.1個(gè)月，Sipuleucel-T組較對(duì)照組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%，中位總生存期延長4.1個(gè)月，提高了PSA下降50%以上患者比例。在免疫反應(yīng)結(jié)果方面,Sipuleucel-T組患者PA2024和PAP的抗體滴度、T細(xì)胞對(duì)PA2024和PAP的反應(yīng)性增值均高于對(duì)照組。Vogelzang 研究[29]指出已接受阿比特龍和/或恩雜魯胺治療的患者仍然可以接受Sipuleucel-T治療，不影響Sipuleucel-T產(chǎn)物的產(chǎn)生和呈遞，并有可能增強(qiáng)Sipuleucel-T的療效。

4骨靶向藥物

前列腺癌是較易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤之一，超過90%的晚期前列腺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移所致的癥狀及其引起的骨相關(guān)事件可降低患者生活質(zhì)量，加速腫瘤進(jìn)展進(jìn)程。因此，在晚期前列腺癌的治療中需要重視對(duì)骨相關(guān)事件的預(yù)防和治療。

4.1狄諾塞麥

狄諾塞麥(Denosumab)是一種人源化的單克隆抗體類生物制劑，對(duì)破骨細(xì)胞異化因子(RANKL)配合體具有靶向性滅活作用。RANKL配合體是骨吸收過程中必需的信號(hào)物質(zhì)，狄諾塞麥通過對(duì)其的滅活作用而延緩骨吸收進(jìn)程，達(dá)到降低骨折風(fēng)險(xiǎn)、延遲骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間的目的。FDA于2010年批準(zhǔn)狄諾塞麥用于實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。Smith等[30]研究針對(duì)基線無骨轉(zhuǎn)移、PSA檢測(cè)水平提示有骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的CRPC患者，觀察狄諾塞麥對(duì)無骨轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的影響，研究結(jié)果表明，狄諾塞麥組較安慰劑對(duì)照組無骨轉(zhuǎn)移生存期延長(29.5個(gè)月∶25.2個(gè)月)，至骨轉(zhuǎn)移時(shí)間延長(33.2個(gè)月∶29.5個(gè)月)，但對(duì)總生存期無顯著改善。一項(xiàng)納入1 904例CRPC患者的隨機(jī)對(duì)照研究[31-35]結(jié)果表明，狄諾塞麥組首次骨相關(guān)事件發(fā)生的平均時(shí)間高于唑來膦酸組(20.7個(gè)月∶17.1個(gè)月)，在不良反應(yīng)方面2組無顯著差異。

4.2氯化鐳-223

氯化鐳-223是一種可以發(fā)射α粒子的放射性核素，其模仿鈣離子并與骨礦物質(zhì)中羥磷灰石在骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)區(qū)域形成復(fù)合物。α發(fā)射體高線性能量傳輸可以使得鄰近細(xì)胞雙鏈DNA高頻斷裂，從而對(duì)骨轉(zhuǎn)移起抗腫瘤作用。研究[36-38]發(fā)現(xiàn)50 kBq/kg氯化鐳-223聯(lián)合多西他賽方案較對(duì)照組能延長中位總生存期(14.0個(gè)月∶11.2個(gè)月)，延遲首次骨相關(guān)發(fā)生時(shí)間(13.6個(gè)月∶8.4個(gè)月)。氯化鐳-223已被FDA批準(zhǔn)用于治療有骨轉(zhuǎn)移癥狀但無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的CRPC患者，臨床試驗(yàn)中報(bào)道的常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉和外周水腫。

5小結(jié)

近年來，隨著對(duì)前列腺癌發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的日益加深，晚期前列腺癌的治療藥物進(jìn)展迅速，多種新藥的上市為提高前列腺癌臨床治療水平和患者預(yù)后帶來希望。然而雄激素受體阻滯劑作為前列腺癌最重要的治療藥物卻發(fā)展緩慢，其他藥物在單獨(dú)或聯(lián)合用藥中均能延長患者生存期，但存在多種不良反應(yīng)，這也是未來研究需要關(guān)注的重點(diǎn)。此外，隨著藥物選擇范圍的擴(kuò)大，臨床醫(yī)師在用藥選擇中也伴隨著難題的出現(xiàn)，尤其是在一線藥物治療后疾病進(jìn)展的晚期前列腺癌患者中，需要臨床醫(yī)師在用藥時(shí)綜合多方面?zhèn)€體因素，合理考量用藥方案。

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收稿日期:2016-03-09

基金項(xiàng)目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(11527581)

通信作者:陳桂明,E-mail:447298361@qq.com

中圖分類號(hào):R 737.25

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)15-202-04

DOI:10.7619/jcmp.201615078