劉燕君，胡鏡清，江麗杰

（1 .中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所 北京 100700）

冠心病痰瘀互結(jié)分子生物學機理研究現(xiàn)狀＊

劉燕君1，胡鏡清2＊＊，江麗杰2

（1 .中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所 北京 100700）

目的：本文從蛋白質(zhì)組學、基因組學、代謝組學等系統(tǒng)生物學層面，在脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、血液流變學變化與凝血功能、血管內(nèi)皮細胞損傷、胰島素抵抗等7個方面，對冠心病痰瘀互結(jié)證的分子生物學機理研究現(xiàn)狀進行總結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，雖然學者們已對冠心病痰瘀互結(jié)證分子生物學機理進行了大量研究，由于研究手段的多樣化、研究方法的不同、研究層面的差異，單獨的某一項或幾項指標不能完全闡釋冠心病痰瘀互結(jié)證的本質(zhì)。復雜網(wǎng)絡(luò)正是針對復雜現(xiàn)象或復雜問題發(fā)展而來的一種新方法，利用復雜網(wǎng)絡(luò)學研究冠心病痰瘀互結(jié)證所涉及多系統(tǒng)、多層面、多指標，通過復雜網(wǎng)絡(luò)學的方法，開展全面、系統(tǒng)和深入的研究，可能是全面了解冠心病痰瘀互結(jié)證基礎(chǔ)生物學的新途徑。

冠心病 痰瘀互結(jié)證 分子生物學 機理研究

《中國心血管病報告2014》[1]的數(shù)據(jù)顯示，中國的心血管病患病率一直處于持續(xù)上升階段，特別是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?，無論在城市或農(nóng)村還是在男性人群或女性人群當中，冠心病發(fā)病率及其導致的死亡率均正在隨年齡的增加而增加，從40歲開始顯著上升，其遞增的趨勢接近于指數(shù)關(guān)系。中醫(yī)沒有冠心病這一病名，但類似該疾病的描述很早就出現(xiàn)在中醫(yī)古籍文獻，如“胸痹”、“厥心痛”、“胸痛”和“真心痛”等。《素問·痹論篇》有言：“心痹者，脈不通。”中以瘀血論治；《靈樞·五味》有言：“心病者，宜食麥，羊肉，杏，薤?！币蕴禎嵴撝?。由此可以看出，痰濁和瘀血都是可以導致胸痹心痛的因素。隨著近年來許多醫(yī)家的深入研究發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)證是冠心病臨床常見證的類型之一，且有研究者認為痰濁與瘀血是該病的起始原因，并在演變中起到了加重病情的作用，也是冠心病的始動因素[2]。因此，利用現(xiàn)代生物化學技術(shù)，在分子生物學水平上尋找、支持冠心病痰瘀互結(jié)證的診斷、治療方法，成為目前冠心病研究領(lǐng)域的熱門課題。

1 脂質(zhì)代謝

冠心病主要由冠狀動脈粥樣硬化導致。目前，國內(nèi)外研究認為，脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素[3]。血液中的脂質(zhì)主要包括甘油三酯、膽固醇、磷脂和游離脂肪酸。在高膽固醇血癥狀態(tài)下，凝血因子活性呈亢進狀態(tài)，且與血液中濃度呈正相關(guān)關(guān)系；在高脂血癥狀態(tài)下，血小板聚集能力增強，凝血時間縮短，有阻塞血流、引起血栓形成的高度危險性。韓學杰等[2]認為高脂血癥是導致動脈粥樣硬化的重要原因之一，動脈粥樣硬化的形成過程就是痰瘀病損的發(fā)展過程：痰瘀相隨，最終導致冠心病發(fā)作。這從脂質(zhì)代謝的角度解釋了中醫(yī)理論中“痰”和“淤”的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)歸。

值得注意的是，有研究表明冠心病“痰瘀互結(jié)證”與冠心病“非痰瘀互結(jié)”證比較，可表現(xiàn)為血中膽固醇含量明顯增加，但甘油三酯無明顯變化[4，5]。盡管在冠心病痰瘀互結(jié)證的多項研究中可見膽固醇、甘油三酯異常，且部分研究成果也支持了這一論點，但實際上這一結(jié)論在脂代謝相關(guān)研究中并未得到統(tǒng)一。例如，王東生[6]等在冠心病痰瘀證微觀辨證研究中發(fā)現(xiàn)，與非痰非瘀組相比，冠心病痰瘀痹阻證組的膽固醇、甘油三酯含量均無明顯差異，冠心病痰瘀互結(jié)證患者與健康人群的比較研究中發(fā)現(xiàn)膽固醇和甘油三酯都表現(xiàn)為增高[7]。洪永敦[8]等對可能影響冠心病痰瘀證的18個因素進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)與非痰瘀證組相比，雖然痰瘀證組甘油三酯水平較高，但是該結(jié)果仍無明顯差異。不僅如此，張鵬、吳傳中、梅麗萍[9-11]等在比較了冠心病痰瘀互結(jié)證組與非痰非瘀證組在外周血膽固醇和甘油三酯的含量差異后發(fā)現(xiàn)，不同研究之間也有較大差異。而相似的爭議也存在于低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和冠心病痰瘀互結(jié)證之間的關(guān)系[12，13]。因此，闡明冠心病痰瘀互結(jié)證與脂代謝的關(guān)系尚需要大樣本量的研究，才能形成統(tǒng)一認識。

此外，近年冠心病研究表明，冠心病患者低密度脂蛋白顆粒大小、小而密低密度脂蛋白濃度占比與冠狀動脈病變程度相關(guān)性強，冠心病患者除了外周膽固醇、甘油三酯的異常外，還存其他脂類代謝紊亂[14]。

2 炎癥因子

許偉明[15]等將冠心病種子基因集及其所在模塊構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)為冠心病疾病網(wǎng)絡(luò)，以冠心病的疾病網(wǎng)絡(luò)為背景進行研究，結(jié)果提示：炎癥反應(yīng)可能在冠心病痰瘀互結(jié)證發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用，可能是冠心病痰瘀互結(jié)證的重要生物學基礎(chǔ)之一。眾所周知，氧自由基與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，有報道稱：冠心病痰瘀互結(jié)與自由基密切相關(guān)，痰瘀證中的氧自由基含量與冠心病其他證型相比有明顯差異[16]。這說明機體的炎性免疫反應(yīng)可能在冠心病痰瘀互結(jié)證的病理環(huán)節(jié)中起重要作用。柏正平等[17]的研究認為，冠心病心脈瘀阻證及痰阻心脈證存在粘附分子異常表達，推測心脈可能處于慢性炎癥狀態(tài)，其研究結(jié)果表明：心脈瘀阻證和痰阻心脈證中血漿細胞粘附分子明顯高于其他證組，這說明在斑塊形成的炎癥發(fā)生過程中，粘附分子被轉(zhuǎn)移并重新合成，且誘導白細胞與血管內(nèi)皮細胞結(jié)合，使斑塊不穩(wěn)定甚至破裂及形成血栓。以上研究為中醫(yī)治療冠心病痰瘀互阻證提供了分子生物學依據(jù)[18]。

柏冬[19]等通過文獻梳理發(fā)現(xiàn)有13個炎癥指標與冠心病痰瘀互結(jié)證相關(guān)，包括：①C反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、超敏C反應(yīng)蛋白（Hypersensitive C-Reactive Protein，Hs-CRP）；②同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）；③細胞因子：腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-18（Interleukin-18，IL-18）、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPS）、單核細胞趨化蛋白（Monocyte Chemotactic Protein-1，MCP-1）、巨噬細胞集落刺激因子（Macrophage Colony-Stimulating Factor，M-CSF）；④免疫細胞膜分子：細胞間黏附分子-1（Intercelluar Adhesion Molecule-1，ICAM-1），分化抗原與分化抗原40配體（CD4CD4L）、P選擇素（P-sclectin，PS）與P選擇素糖蛋白配體1（P-Selectin Glycoprotein Ligand-1，PSGL-1）、⑤脂蛋白（Apo A-Ⅰ、α1-AT）。其中，CRP、Hcy已被公認是冠心病獨立危險因素。目前，痰瘀互結(jié)證患者體內(nèi)這兩種蛋白表達水平顯著高于其他證型患者，這說明痰瘀互結(jié)證冠心病患者的炎癥損傷較嚴重。另外，冠心病患者血中大部分炎癥因子水平隨著“非痰瘀證→痰證/瘀證→痰瘀互結(jié)證”依次升高，提示痰瘀互結(jié)證患者較冠心病其他中醫(yī)證候炎癥程度更高。

3 血液流變學與凝血功能

血流變學異常對冠心病的發(fā)生有重要影響。目前認為，血液流變學異常與冠心病痰瘀的發(fā)生、發(fā)展有顯著的相關(guān)性，這是血脈痹阻的客觀指征，故冠心病痰瘀互結(jié)證與血液流變學指標關(guān)系密切。王東生等[20]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病不同證型的血流變指標表現(xiàn)為“健康對照組＜非痰非瘀證組＜痰凝心脈證組＜痰瘀痹阻證組”的遞進趨勢。賀勁等[21]對368例冠心病患者血液流變學的研究發(fā)現(xiàn)，血流變指標在瘀、痰證中均有不同程度的異常升高，表明血液流變學異常是痰瘀痹阻證的物質(zhì)基礎(chǔ)。唐容川的《血證論》有言:“血積既久,亦能化為痰水”。痰瘀痹阻證患者血流變指標的改變提示，痰瘀痹阻之“瘀”主要由痰濁阻滯于脈道氣血運行不暢所致，瘀可致痰，從而加重痰凝而導致痰瘀痹阻。

冠心病痰濁中無形之痰可為沉積在血管中的脂類，瘀血表現(xiàn)為血液黏稠度增加及血栓形成，而高黏滯血癥，微循環(huán)障礙為痰瘀互結(jié)的表現(xiàn)[22]。劉建勛等[23]在觀察與冠心病不穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證病機衍變相關(guān)臨床生化指標的特征性改變時發(fā)現(xiàn)，由血糖、血脂變化最終引起機體凝血系統(tǒng)的異?？赡苁枪谛牟〔环€(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證的重要病理過程。袁蓉等[24]認為痰瘀相兼證的組織中，纖溶酶原激活物含量下降，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間縮短，組織纖溶酶原激活物抑制物含量升高，纖維蛋白原升高，血小板CD62P表達升高，與非痰瘀證者相比顯著異常。申艷慧[25]通過觀察血漿PS和血栓素 B2（Thromboxane B2，TXB2）含量變化，發(fā)現(xiàn)血管中內(nèi)膜損傷激發(fā)了血小板活性而聚集，由此釋放的TXB2引起血管強烈收縮和血小板聚集（血瘀），受損傷的內(nèi)膜釋放具有抵消血小板聚集并有舒張血管的作用的前列環(huán)素，使TXB2釋放增多，更加重了血小板的聚集，形成惡性循環(huán)。

總而言之，冠心病痰瘀互結(jié)證其病理基礎(chǔ)是血液處于高粘、高聚狀態(tài)，微觀表現(xiàn)則是血小板聚集率增高、功能亢進，促進血栓形成，實質(zhì)是穢濁阻于脈道，閉阻氣血，而導致痰瘀內(nèi)生，這些因素共同構(gòu)成了冠心病痰瘀證的病理物質(zhì)基礎(chǔ)，目前針對這些因素已開展了廣泛的研究。

4 內(nèi)皮細胞損傷

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮在缺血性心臟病的發(fā)病機制中扮演了重要角色，內(nèi)皮細胞通過合成和釋放多種生物活性物質(zhì)維持血管舒張和收縮功能，抑制血小板的黏附和聚集，防止平滑肌增殖和成纖維細胞增生，一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生釋放的一對生物效應(yīng)相反的活性介質(zhì)，生理情況下以NO的生物作用占優(yōu)勢，舒張血管平滑肌，抑制血小板及白細胞黏附于血管內(nèi)皮表面，并抑制ET-1產(chǎn)生，ET-1也可刺激內(nèi)皮細胞的產(chǎn)生，二者在調(diào)節(jié)血管張力方面存在著一定的相互制約關(guān)系。

韓學杰等[26]利用高脂血清24 h造成內(nèi)皮細胞凋亡，針對心血管疾病發(fā)生后最基本的病理損害如缺氧/缺血，在細胞水平上建立了穩(wěn)定的細胞凋亡模型，用痰瘀同治方干預保護損傷的內(nèi)皮細胞，可以在一定程度上減少凋亡的發(fā)生率。其療效機制包括兩方面:①調(diào)節(jié)氧自由基含量，調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶（Superoxyde Dismutase，SOD）、NO、TNF、丙二醛（Malonaldehyde，MDA）的生成量，防止血管痙攣和血小板的凝聚，減少ET-1含量，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮，從而達到緩解冠心病急性發(fā)作和加重的目的；②調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的凋亡，防止高脂血清對內(nèi)皮細胞的損傷，阻止動脈粥樣硬化的產(chǎn)生，保護血管內(nèi)皮。

細胞模型是目前基礎(chǔ)研究中能夠與整體動物實驗互補，且更具優(yōu)勢的一種研究手段，用這一造模方法，可用來直接觀察生活狀態(tài)下細胞的形態(tài)功能變化，能夠模擬活體細胞的一系列病理及生化改變，這種在體外場景模擬中醫(yī)臨床過程的研究方法，通過對細胞自身信息特征的挖掘，對冠心病痰瘀互結(jié)證的研究和發(fā)展具有重要的參考價值。

閆愛國等[27]研究痰瘀互結(jié)組方在冠心病心肌缺血損傷中，對抑制細胞凋亡的作用，通過痰淤同治方——瓜萎薤白半夏湯、合血府逐瘀湯組方對小型豬痰瘀互結(jié)證冠心病模型進行干預，結(jié)果表明：痰瘀互結(jié)組的 Bax蛋白表達顯著降低，Caspase-3、Caspase-9的表達均下降，Bcl-2蛋白的表達明顯高于模型組，這說明痰瘀互結(jié)組方改善了內(nèi)皮細胞的損傷程度，對小型豬痰瘀互結(jié)冠心病模型心肌凋亡細胞有明顯的保護作用。劉莉等[28]通過觀察冠心病痰瘀互結(jié)型穩(wěn)定型心絞痛患者在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用瓜蔞皮注射液治療發(fā)現(xiàn)，外周血中ET-1含量明顯減少，NO含量明顯升高，心電圖改善效果十分明顯，心絞痛的臨床表現(xiàn)也明顯減輕，說明冠心病痰瘀互結(jié)型、穩(wěn)定型心絞痛患者內(nèi)皮功能有損傷，通過痰瘀同治方可有效改善內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)冠狀動脈血管張力。周暇青[29]采用高脂血癥大鼠模型觀察祛痰化瘀方藥的作用，研究發(fā)現(xiàn):該方能顯著降低高脂血癥狀態(tài)下血管內(nèi)皮通透性，祛痰化瘀方藥可以顯著降低血漿及紅細胞膜中的MDA 含量，該方可能具有保護內(nèi)皮細胞一氧化碳生成酶活性的作用。這些研究成果表明，在對冠心病臨床觀察和基礎(chǔ)實驗中內(nèi)皮細胞均受到了一定程度的損傷，而痰瘀同治方可以對其進行改善和治療。

5 胰島素抵抗指數(shù)

目前，蔡琳等[30]報道稱冠心病患者胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）與血脂、載脂蛋白異常密切相關(guān)。王東生等[31]以鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院病例240例（男性168例，女性72例）、湖南中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院病例70例（男性40例，女性30例）患者為研究對象，以中南大學湘雅醫(yī)院及冶金部長沙冶金研究設(shè)計院篩選的健康人士30例（男17例，女13例）為健康對照組進行研究，在觀察中醫(yī)證型分布時發(fā)現(xiàn)，冠心病痰瘀辨證與血糖（Fast Plasma Glucose，F(xiàn)PG）、血胰島素（Fasting Insulins，F(xiàn)INS）、胰島素敏感性指數(shù)（Insulin Sensitivity Index，ISI）的關(guān)系密切，F(xiàn)INS、ISI的數(shù)值呈“健康對照組＜非痰非瘀證組＜痰凝心脈證組＜痰瘀痹阻證組”依次遞進的趨勢，且非痰非瘀證組與健康對照組比有顯著差異（P＜0.01），痰凝心脈證組與非痰非瘀證組比有顯著差異（P＜0. 01），痰瘀痹阻證組與痰凝心脈證比有顯著差異（P＜0.01），這說明冠心病患者的確存在胰島素抵抗，且呈“健康→非痰非瘀→痰凝心脈→痰瘀痹阻”逐漸加重的趨勢。隨著胰島素水平上升，敏感性下降，提示IR逐漸加重，HIS、IR在上述危險因素中處于中心位置，IR是導致脂肪代謝紊亂的中心環(huán)節(jié)，且常先于脂質(zhì)代謝異常發(fā)生[32]。IR和血脂異常存在著高度相關(guān)性，且IR越嚴重，血脂異常的發(fā)生率越高；反之，血脂異常隨著IR的改善而改善。由此可知，IR是產(chǎn)生痰瘀并由痰到瘀演變的重要內(nèi)在生化物質(zhì)基礎(chǔ)。

胰島素抵抗是產(chǎn)生“痰瘀痹阻”的共同土壤。國內(nèi)外研究表明，胰島素抵抗在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[33]。劉艷等[34]以60例冠心病患者分為非痰非瘀組、痰凝心脈組及痰瘀互結(jié)組，每組各20例，另選健康志愿者20名為正常對照，研究冠心病心絞痛中醫(yī)證型與胰島素抵抗的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：胰島素抵抗在痰瘀互結(jié)型心絞痛患者中的因子水平最高。這些研究對開展胰島素抵抗與冠心病痰瘀互結(jié)證之間的關(guān)系，以及對冠心病痰瘀互結(jié)證的診斷、治療、判斷預后等均起到了一定的啟示作用，同時還為相關(guān)藥物治療冠心病痰瘀互結(jié)證提供了客觀參考依據(jù)。

6 基因組學

隨著分子生物學理論和技術(shù)的發(fā)展，冠心病基因機制的研究日益受到重視，CHD是一種復雜的多基因遺傳病這一觀點也日益為人們所接受，這就為冠心病從分子水平上徹底治療開辟了新的途徑。

劉建勛等[35，36]通過前期冠心病痰瘀互結(jié)證的臨床研究，明確了冠心病痰瘀互結(jié)證候的表現(xiàn)特征及其相應(yīng)的客觀指標，主要體現(xiàn)在脂質(zhì)代謝障礙“凝血功能異?！毖芄δ芨淖兗把装Y反應(yīng)的激活等多個方面，在冠心病動脈粥樣硬化病理過程的基礎(chǔ)實驗研究之上，選擇與人類心血管系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)和生理最為相似的小型豬作為載體，以臨床冠心病常見危險因素，如血管內(nèi)皮損傷，脂質(zhì)代謝紊亂作為誘導的主要方法，利用復合方法（通過心導管介入，用球囊拉傷冠狀動脈血管內(nèi)皮結(jié)合高脂飼料喂養(yǎng)）在小型豬體內(nèi)建立病證結(jié)合的痰瘀互結(jié)證冠心模型，使痰瘀相兼阻于心脈，表現(xiàn)為痰瘀互結(jié)的證候，已經(jīng)在改善心功能、病理結(jié)合及方證相應(yīng)的基礎(chǔ)研究[37]，之后在其研究團隊研究動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）大鼠“痰瘀”病理演變規(guī)律和形成機制時發(fā)現(xiàn)，基因p53 mRNA表達下調(diào)、PDGF-A、c-myc、Bcl-2mRNA、c-fos表達上調(diào)可能是AS“痰瘀”病理演變的分子基礎(chǔ)[38]。同這種在體內(nèi)實驗場景模擬中醫(yī)臨床過程的研究方法對冠心病痰瘀互結(jié)證研究的發(fā)展有進一步研究和發(fā)展的意義。

黏附分子（ICAM-1）作為一種炎癥因子，可能是CHD炎癥反應(yīng)的標志物之一。德國有關(guān)研究[39]提示ICAM-1 K469E多態(tài)性在349例CHD和心肌梗死患者與健康對照之間有明顯差異。目前，關(guān)于中國人ICAM-1K469E基因多態(tài)性與CHD關(guān)系的研究尚不多見。其中，莫鴻輝等[40]通過分析廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科患者97例CHD患者及35例對照者與ICAM-1基因K469E多態(tài)性關(guān)系，稱ICAM-1血清水平升高與CHD痰瘀互結(jié)證、痰濁證關(guān)系密切，ICAM-1基因K469E多態(tài)性與廣東地區(qū)漢族人冠心病的危險性相關(guān)，其中E等位基因可能是CHD的一個遺傳危險因素。朱會英等[41]以132例（男性76例，女性56例）患者為研究對象，將其分為冠心病痰淤證組94例、腦梗死痰淤證組（對照組）18例、正常組20例，從同一證型（痰瘀證）兩種疾?。ü谛牟『图毙詣用}血栓性腦梗死）之間比較各炎癥因子及其基因多態(tài)性的差異，以探討冠心病痰瘀證的實質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：冠心病痰瘀互結(jié)證可能與CRP1059G/c的C等位基因、E選擇素G98T的G等位基因及E選擇素的S128R的R等位基因有關(guān)，甘油三酯（Triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）、可溶性E選擇素（sE-selectin）、CRP水平升高可作為冠心病痰瘀證辨證的參考指標。

PPAR-γ作為核受體，在葡萄糖、脂質(zhì)代謝以及炎癥、腫瘤等多種生理病理過程中的多向性作用，主要通過調(diào)節(jié)特定基因的表達而實現(xiàn)，這些通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮的作用稱為基因組效應(yīng)。目前，有研究顯示過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Prolifer Activated Receptors-γ，PPARγ）參與了血管壁炎癥反應(yīng)以及冠心病發(fā)生發(fā)展的調(diào)控[42]，劉艷等[40]觀察了60例冠心病患者分為非痰非瘀組、痰凝心脈組及痰瘀互結(jié)組，每組各20例，另選健康志愿者20名為正常對照，結(jié)果表明：健康人外周血單核細胞PPARγ mRNA表達微弱，而冠心?。ㄐ乇裕┗颊咴凇胺翘捣丘觥薄疤的拿}” →“痰瘀互結(jié)”的變化中PPARγ mRNA表達逐漸增加，但是由于該研究所選樣本數(shù)有限，故此觀察結(jié)果是否為普遍現(xiàn)象仍需進一步探討。方祝元等[43]選取冠心病患者78例，其中痰瘀證49例和非痰瘀證29例，采用全序列基因測序法檢測78例冠心病患者和100名健康體檢者的ApoE基因型來探討冠心病痰瘀證與載脂蛋白E（ApoE）基因多態(tài)性的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ApoE ε4等位基因為冠心病易患因子，與冠心病痰瘀證關(guān)系密切，推測其可能是冠心病痰瘀證的主要易感基因之一。

目前從基因水平探討CHD痰瘀證與基因及基因多態(tài)性關(guān)系的研究仍較少，多數(shù)實驗采用基因測序等方法檢測，樣本量較小，因為樣品收集要求高，成本貴，而要組織多地區(qū)、大樣本，統(tǒng)一實驗中心的研究有一定的困難，因此其各個研究的結(jié)論也存在一定局限性，尚有待進一步證實。

7 蛋白質(zhì)組學

蛋白質(zhì)組學是研究某一層次所有蛋白質(zhì)及其動態(tài)變化規(guī)律的科學，包括蛋白質(zhì)的定性、定量、動態(tài)變化和整體演變規(guī)律等。近年來，蛋白質(zhì)組學技術(shù)的飛速發(fā)展，為研究冠心病的發(fā)病機制、探索早期診斷的生物標記物提供了新的思路和技術(shù)平臺。

研究表明，心腦血管病發(fā)病與血清脂蛋白譜（Serum Lipoprotein electrophoretagram，SLPG）變化明顯相關(guān)，能表現(xiàn)出非高脂性冠心病患者的血清脂蛋白各組分的質(zhì)與量的異常[44]。張暋等[45]通過對冠心病患者171例（行冠脈造影術(shù)者81例）進行痰瘀辨證，其中無夾證型19例，痰濁型14例，血瘀型42例，痰瘀型86例和氣滯血瘀型10例，以健康人134名為對照觀察5種中醫(yī)證型與血清脂蛋白動態(tài)平衡紊亂的關(guān)系，結(jié)果表明：血清脂蛋白譜SLPG作為判斷血清蛋白動態(tài)平衡的有效指標，其異常出現(xiàn)率為“痰瘀型＞氣滯血瘀型＞血瘀型＞痰濁型＞無夾證型”，因此，SLPG和痰瘀辨證分型的診斷相關(guān)。

差異蛋白質(zhì)組是蛋白質(zhì)組學研究的重要內(nèi)容，其研究的核心任務(wù)就是尋求某些因素導致蛋白質(zhì)組表達的差異，揭示蛋白質(zhì)組在疾病發(fā)生發(fā)展變化過程中差異表達。目前已有研究表明，人體與動物實驗均證明冠心病與健康者存在著差異蛋白的表達[46]，苗蘭等[47]采用雙向凝膠電泳和基質(zhì)輔助激光解析/電離-飛行時間質(zhì)譜等蛋白質(zhì)組學技術(shù)，對痰瘀互結(jié)證冠心病小型豬模型動物的冠狀動脈組織的蛋白質(zhì)表達譜進行分析、鑒定，尋找痰瘀互結(jié)證冠心病發(fā)病過程中冠狀動脈組織差異表達蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小型豬痰瘀互結(jié)證冠心病模型組的冠狀動脈組織與正常組相比共有17個特異表達點，蛋白差異點35個，14個上調(diào)點；另外，模型組中有4個點發(fā)生未知修飾變化，累計鑒定出17個蛋白，這些差異蛋白可能與痰瘀互結(jié)證冠心病的形成、發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但是還需通過其它生物學方法做進一步驗證。

朱明丹等[48]以36 例冠心病患者（男性18 例，女性18 例，年齡40-79 歲）為研究對象，發(fā)現(xiàn)冠心病不同證型間（心氣虛弱、心腎陰虛、痰濁內(nèi)阻、心血瘀阻）存在差異蛋白，其研究小組發(fā)現(xiàn)的差異蛋白有α2 巨球蛋白、凝血酶原、載脂蛋白H、載脂蛋白A1、載脂蛋白E等，這些差異基因和蛋白涉及凝血系統(tǒng)、激肽釋放酶——激肽系統(tǒng)、補體系統(tǒng)、脂代謝系統(tǒng)、凋亡系統(tǒng)；這些結(jié)果提示某些關(guān)鍵蛋白與中醫(yī)證型具有相關(guān)性，有望作為證候?qū)嵸|(zhì)的標志性蛋白以及藥物作用靶點物質(zhì)和功能基礎(chǔ)。同時也說明，冠心病不同中醫(yī)證候組別之間，血清蛋白的表達表達程度具有一定差異，可以在蛋白質(zhì)組學上對冠心病痰瘀互結(jié)證方面進行深入研究，這對探尋中醫(yī)證候的生物學基礎(chǔ)、鑒別冠心病心絞痛的危險程度具有一定的意義。

上述內(nèi)容表明，目前從蛋白質(zhì)組學的層面上對冠心病痰瘀互結(jié)證雖然已經(jīng)開展了一些工作，但其蛋白質(zhì)組表達的規(guī)律性變化尚未明確，差異蛋白可以作為一個切入點，但仍須進一步深入研究。

8 代謝組學

代謝組學是繼基因組學、蛋白質(zhì)組學等之后發(fā)展起來的以探討機體整體代謝狀態(tài)為目標的新方法。疾病引起的機體代謝水平紊亂往往會在尿液和血液等體液的代謝組方面得到表現(xiàn)。因此，對尿液和血液等體液代謝物進行檢測和分析，可以對疾病發(fā)生、發(fā)展過程伴隨的生物化學變化進行了解和認識，可能發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾病發(fā)生的早期代謝組標志物簇，并認識相關(guān)的病理發(fā)生的分子機理，有可能對疾病在其早期甚至發(fā)生之前進行診斷。

張紅栓[49]利用代謝組學技術(shù)對冠心病心絞痛血瘀證患者12例和痰濁證患者12例的血漿和尿液進行了研究，發(fā)現(xiàn)利用代謝組學方法能區(qū)分不同證型的冠心病心絞痛患者的血漿1H-NMR圖譜，能確定血瘀證與痰濁證之間存在明顯差異的代謝產(chǎn)物。血瘀證組尿液中的葡萄糖含量、尿酮體含量、尿膽汁酸含量、尿二甲胺和馬尿酸含量低于痰濁證組，這提示痰濁證組可能比血瘀證組存在更嚴重的糖代謝紊亂。由于糖代謝紊亂導致的繼發(fā)性脂肪代謝紊亂比血瘀證嚴重，且更容易出現(xiàn)肝功能損害和胃腸功能紊亂，華何與等[50，51]的研究結(jié)果也支持這一論點。

腸道菌群是近年來新興的研究方向[52]，目前已經(jīng)開展了在胃腸道疾病、腫瘤、內(nèi)分泌疾病方面的研究，與心血管疾病之間的關(guān)系尚處于起步階段。腸道菌群失衡可通過促進膽固醇的蓄積、氧化應(yīng)激、炎癥因子的釋放促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，而腸道中的益生菌可降低血膽固醇、抑制炎癥因子的表達，對心血管存在保護作用。應(yīng)用益生菌調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，可能成為心血管疾病治療的一個潛在靶點，可以作為一種研究手段進行應(yīng)用。

中醫(yī)學和代謝組學均是對影響機體整體狀況的多因素的研究對機體某一病理變化的全面情況進行探究，二者之間理論上的關(guān)聯(lián)以及本研究的結(jié)果為研究冠心病痰瘀互結(jié)證研究提供了新思路，但目前開展的研究不多，尤其對腸道菌群這一部分，已經(jīng)開展的工作樣本量較少，期待以后的學者對此進行更深入的研究。

9 其他要點

楊關(guān)林、孔德昭等[53]采用橫斷面研究方法，于2011年6-8月，在全國12家三甲醫(yī)院納入患者1 989例，運用血糖、血脂、頸動脈彩超、心電圖等29項理化指標對研究對象搜集臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：痰瘀互結(jié)組與氣虛血瘀組比較，血尿酸與穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證關(guān)系密切。萬洪峰等[54]通過對泄?jié)峄龇綄?0例痰瘀互結(jié)證冠心病患者的臨床療效也證明了這一論點。

王東生、袁肇凱等[55]探討動脈粥樣硬化模型大鼠隨著造模時間的推移“痰瘀”演變規(guī)律時發(fā)現(xiàn)，除血液流變學、血脂、胰島素、血糖，血管平滑肌細胞肌動蛋白（Vascular Smooth Muscle Cells，VSMC）的表達也具有一定變化。痰瘀痹阻組與正常組比較，VSMC明顯增殖并伴大量“泡沫細胞”，由此可見，細胞凋亡嚴重及凋亡小體清除不足、肌動蛋白表達異常增加，與痰瘀互結(jié)的癥狀具有一定的關(guān)聯(lián)性。

雌激素是女性的保護性激素，其具有改善脂質(zhì)代謝、抗氧化、抑制血管平滑肌細胞增殖/遷移等作用，從而防止和延緩動脈粥樣硬化發(fā)生[56，57]。張雨虹[58]通過女性冠心病患者性激素與血脂代謝的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，更年期婦女雌激素與甘油三酯、膽固醇，與高密度脂蛋白呈正相關(guān)，低密度脂蛋白呈負相關(guān)。陳永寧等[59]研究發(fā)現(xiàn)雌激素能增加巨細胞集落刺激因子的表達，從而降低膽固醇水平，加強低密度脂蛋白清除，降低缺血/再灌注損傷，保存心臟功能。

張紅霞等[60]通過開展血清膽紅素與中醫(yī)癥候相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，在不同證型間血清膽紅素水平有差異，痰瘀互結(jié)型、氣滯血瘀型血清膽紅素低于氣虛血瘀型、氣陰兩虛型，提示血清膽紅素與冠心病痰瘀互結(jié)證相關(guān)，可為冠心病痰瘀互結(jié)的辨證提供客觀依據(jù)。

PPARγ是核受體超家族PPARs成員，是配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子，戴金等[61]觀察痰瘀同治顆粒對冠心病痰瘀互結(jié)證患者中醫(yī)證候和PPARγ蛋白表達方面的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：痰瘀同治顆粒具有提高PPARγ蛋白表達的作用，這提示痰瘀同治顆粒具有通過提高PPARγ蛋白表達起到抗AS的作用，從單核細胞PPARγ蛋白表達水平可以作為研究痰瘀互結(jié)證的一個指標。

已知微量元素Zn、Cu、Ca、Fe、Mn、Mg是人體必需的生命活動的重要物質(zhì)，然而攝入量過多或過少以及它們間的比例失調(diào)，都將有害于健康，其中Mn、Zn、Cu、Fe與脂肪代謝有關(guān)，Ca、Mg、Zn有促進心肌代謝及抗血栓作用，因而微量元素發(fā)生變化，將影響脂類代謝及誘發(fā)血栓形成，增加血黏度，導致冠心病[2]。

10 結(jié)語

本文從脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、血液流變學變化、凝血功能、血管內(nèi)皮細胞損傷、胰島素抵抗等方面，以及蛋白質(zhì)組學、基因組學、代謝組學等系統(tǒng)生物學層面，對冠心病痰瘀互結(jié)證的分子生物學機理研究現(xiàn)狀進行總結(jié)。冠心病具有動脈粥樣硬化和心肌缺血的雙重病理特征，中醫(yī)認為動脈粥樣硬化和血脂升高為“痰”的表現(xiàn)，心肌缺血和血液流變學改變?yōu)椤梆觥钡谋憩F(xiàn)。因此，冠心病更易出現(xiàn)痰瘀等病理因素。

痰與瘀但并非同物，卻是同源。從各自的理化性質(zhì)來看，痰屬于病理性生化物質(zhì)在體內(nèi)堆積的結(jié)果，存在一個量變過程，在其物理化學性質(zhì)未發(fā)生變化之前尚不是主要的致病因子，而只是疾病的表現(xiàn)形式和物質(zhì)基礎(chǔ)。瘀則是病理性生化物質(zhì)的物理化學性質(zhì)和生物學功能發(fā)生了改變或同時伴有相關(guān)細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能改變的結(jié)果[62]。目前，通過活血化瘀法對冠心病血瘀證進行治療的研究，從理論研究到臨床研究、基礎(chǔ)實驗、藥物治療、生存量表的設(shè)計，已經(jīng)開展的十分豐富和規(guī)范。根據(jù)證候的變化、理化指標及治療經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)證已經(jīng)是臨床實踐中不可忽視一個癥型，臨床中常常出現(xiàn)患者“因痰致瘀，瘀久生痰，痰瘀互為因果”的現(xiàn)象，這就意味著此時的治療應(yīng)重視痰瘀同治，不可偏于一法，單純治瘀或治痰都不能達到理想的效果[63]。在這種實際需要和理論指導下的痰瘀同治法是治療冠心病尤其是冠心病痰瘀互結(jié)證的有效方法，較之單純活血通絡(luò)效果更佳，并且迫切的需要我們開展相關(guān)的近一步研究。

結(jié)合前文中提到的幾個研究分類發(fā)現(xiàn)，目前痰瘀互結(jié)證開展的研究方向已較全面，現(xiàn)代的研究者積極向基礎(chǔ)生物學界靠攏，采用的研究方法更先進，更有利于接近研究對象的本質(zhì)。例如，劉建勛教授開展冠心病痰瘀互結(jié)證小型動物模型的研究，韓學杰教授提出利用高脂血清24 h造成內(nèi)皮細胞凋亡作為冠心病痰瘀互結(jié)證細胞模型等，都在這一領(lǐng)域內(nèi)開拓了新的研究領(lǐng)域。但是，對冠心病痰瘀互結(jié)證研究的深度和廣度仍處于需要進一步探索和驗證的階段，比如在蛋白質(zhì)組學中，研究者發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)的標志性蛋白，但尚需要更深入的實驗和臨床驗證；代謝組學的研究中，研究者開展了一些研究，也發(fā)現(xiàn)了一些現(xiàn)象，但未見有對這些現(xiàn)象的繼續(xù)追蹤；基因組學中探討CHD痰瘀證與基因及基因多態(tài)性關(guān)系的研究仍較少，多數(shù)實驗采用基因測序等方法檢測，樣本量也比較小，因為樣品收集要求高、成本貴，而要組織多地區(qū)、大樣本的統(tǒng)一研究有一定困難，因此尚有待進一步證實?？偠灾捎谘芯渴侄蔚亩鄻踊?、研究方法的不同、研究層面的差異，單獨的某一項或幾項指標不能完全闡釋冠心病痰瘀互結(jié)證的本質(zhì)，試圖向現(xiàn)代醫(yī)學靠攏找到所謂一個或者幾個“金標準”來定義和區(qū)別冠心病痰瘀互結(jié)證的這種方式并不適應(yīng)實際情況，反而容易陷入“盲人摸象”的困境。

王永炎院士認為，證候是一個非線性的、多維多階的、可以無限組合的復雜巨系統(tǒng)[64]。李梢教授[65]提出證的生物學基礎(chǔ)研究目前出現(xiàn)了兩個難點:一是宏觀的證候表型與微觀的生物學指標之間的關(guān)系十分復雜；二是缺乏闡釋證候內(nèi)在整體性的研究方法，這兩個難點的制約使得證候的生物學基礎(chǔ)成為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的瓶頸問題。復雜網(wǎng)絡(luò)正是針對復雜現(xiàn)象或復雜問題發(fā)展而來的一種新方法，復雜性科學的興起和復雜網(wǎng)絡(luò)方法的引入，為證候研究提供了嶄新的視角，當前醫(yī)學生命科學的研究思維正從“還原論”向“系統(tǒng)論”的轉(zhuǎn)型,其中一個重要標志就是從生物分子網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能來認識生命活動。

到目前為止，盡管研究者們在諸多方面都做了一些工作，但鮮有整合既往各層次成果的綜合性研究，利用復雜網(wǎng)絡(luò)研究冠心病痰瘀互結(jié)證涉及多系統(tǒng)、多層面、多項指標，通過網(wǎng)絡(luò)分析的方式，開展全面、系統(tǒng)而深入的研究，可能是全面了解冠心病痰瘀互結(jié)證基礎(chǔ)生物學的新途徑。

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Research Progress on the Molecular Mechanism of the Syndrome of Phlegm and Blood Stasis in Coronary Heart Disease

Liu Yanjun1,Hu Jingqing2,Jiang Lijie2
(1. Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Science,China Academy of Chinese Medicine Sciences,Beijing 100053,China; 2. Institute of Basic Theory of Traditional Chinese Medicine,China Academy of Chinese Medicine Sciences,Beijing 100700,China)

This study summerized the current research progress on the molecular mechanisms of the syndrome of phlegm and blood stasis (PBS) of traditional Chinese medicine (TCM) in coronary heart disease (CHD) in the sight of proteomics,genomics and metabonomics,discussing according to the studies in the fields of lipid metabolism,inflammatory cytokines,blood rheology and coagulation,endothelial cell damage and insulin resistance index,etc. Though numerous researches for the biological mechanism of PBS syndrome in CHD were reported,evidence from single index or only several combined indexes was too weak to elucidate the essence of the PBS syndrome rested on various research instruments,different experimental design and aspects. Complex network was a new tool developed when these phenomenon emerged. The complexity among mixed indexes of the PBS syndrome can be learned using the complex network systematacially with multiple levels and indicators. Complex network provided a new way to comprehensively understand the biological mechanism of the PBS syndrome of CHD through allround,systematic and profound studies.

Coronary heart disease,syndrome of phlegm and blood stasis,molecular biology,mechanism

10.11842/wst.2016.05.013

R228

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-05-01

修回日期：2016-05-03

＊ 國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃“973計劃”（2014CB542903）：中醫(yī)證候臨床辨證的基礎(chǔ)研究，負責人：胡鏡清；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)科研專項（201307003）：基于中醫(yī)特色的老年社區(qū)的健康監(jiān)測與干預關(guān)鍵技術(shù)研究，負責人：胡鏡清。

＊＊ 通訊作者：胡鏡清，本刊編委，研究員，博士生導師，主要研究方向：適應(yīng)中醫(yī)藥理論構(gòu)筑與診療模式特征的臨床研究方法學。