茹麗先，陳憲海

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，濟(jì)南250014;2.齊魯工業(yè)大學(xué)校醫(yī)院，濟(jì)南250300; 3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，濟(jì)南250011)

基于數(shù)據(jù)挖掘的防治支氣管哮喘膏方用藥規(guī)律研究?

茹麗先1，2，陳憲海3△

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，濟(jì)南250014;2.齊魯工業(yè)大學(xué)校醫(yī)院，濟(jì)南250300; 3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，濟(jì)南250011)

目的:整理臨床防治哮喘膏方并探討其用藥規(guī)律。方法:將文獻(xiàn)整理得到的35首膏方應(yīng)用頻數(shù)分析、聚類分析方法對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)主要藥物、藥對(duì)規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，探討其病機(jī)變化。結(jié)果:35首納入膏方中，除外做膏所用輔料外，共涉及藥物162種，高頻藥物22種。經(jīng)聚類分析發(fā)現(xiàn)，扶正補(bǔ)虛、化痰祛瘀是防治哮喘膏方的組方原則，提示哮喘的病理機(jī)制為正虛邪實(shí)，正虛以氣虛為主，邪實(shí)以痰瘀為主。結(jié)論:應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法探索膏方組方用藥規(guī)律有益于總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

哮喘;膏方;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘

支氣管哮喘(簡稱哮喘)作為目前最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，是一種嚴(yán)重危害人類健康的變態(tài)反應(yīng)性疾病。全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)提供的最新資料表明，全球約3億人患有哮喘，每250個(gè)死者中就有1個(gè)死于哮喘。雖然尚不能根治，但GINA中明確指出通過系統(tǒng)的患者教育和管理哮喘可達(dá)到完全控制［1］。全球多中心臨床研究(GOAL)［2］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過1年的系統(tǒng)哮喘管理和教育，近50%的哮喘患者可以達(dá)到完全控制。但是2006年，中國哮喘聯(lián)盟進(jìn)行了哮喘患者的控制現(xiàn)狀及疾病認(rèn)知程度調(diào)查，結(jié)果顯示哮喘患者病情控制不佳，僅占28.7%［3］，究其原因可能與低估病情、治療依從性差、疾病認(rèn)知和管理水平低、吸煙以及忽視伴隨疾病的診治等有關(guān)。目前，中醫(yī)藥在哮喘防治管理方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，如通過湯藥調(diào)理、膏方內(nèi)服、冬病夏治的穴位貼敷、針灸、食療、養(yǎng)生保健和自我鍛煉等治療手段，取得了一定的臨床療效。而中藥膏方內(nèi)服就是防治慢性肺系疾病的有效方法之一。

膏方亦稱膏劑、膏滋劑，《中國藥典》定義膏滋劑為飲片用水煎煮，取煎煮濃縮液加煉蜜或糖(或轉(zhuǎn)化糖)制成的半流體制劑，屬于中藥丸、散、膏、丹、湯、酒、露、錠8種劑型之一。內(nèi)服膏方具有營養(yǎng)滋補(bǔ)和治療預(yù)防等綜合作用，也有滋補(bǔ)強(qiáng)身、抗衰延年、防病治病的功效。本文通過數(shù)據(jù)挖掘、整理分析防治哮喘膏方的用藥規(guī)律，以期更好地指導(dǎo)臨床用藥以及提高療效。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“膏方”+“哮喘”作為檢索關(guān)鍵詞，檢索范圍為2005年1月至2014年12月公開發(fā)表于中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)總庫(CNKI)以及中文科技期刊數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，共檢索到符合條件的文獻(xiàn)68篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的膏方，最后得到35首膏方進(jìn)行數(shù)據(jù)研究。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)膏方組成明確，藥名在《中藥學(xué)》五版、六版和21世紀(jì)規(guī)劃教材或上?？茖W(xué)技術(shù)出版社2006年出版的《中藥大辭典》中能夠查詢到;主治或臨床應(yīng)用明確，必須以哮喘作為治療病名。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)功能主治是防治兒童哮喘的;主治繁雜，無法統(tǒng)計(jì)的;方中藥名在《中藥學(xué)》五版、六版和21世紀(jì)規(guī)劃教材或上海科學(xué)技術(shù)出版社2006年出版的《中藥大辭典》中均無記載;屬于外敷膏劑。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法與步驟

1.2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理在錄入數(shù)據(jù)之前，將數(shù)據(jù)預(yù)處理，并將所有的別名統(tǒng)一成規(guī)范的藥名，規(guī)范藥名以2010年版《中國藥典》一部為準(zhǔn)，如仙靈脾和淫羊藿統(tǒng)一為淫羊霍，山萸肉和山茱萸統(tǒng)一為山茱萸。

1.2.2 數(shù)據(jù)錄入采用EXCEL 2003錄入數(shù)據(jù)，將每一膏方中所有藥物逐一錄入系統(tǒng)，計(jì)算每種藥物使用頻次，按使用頻次從高到低排列，將使用頻次在10次以上的藥物重新建立數(shù)據(jù)庫。

1.2.3 藥物性、味、功效量化處理將使用頻次在10次以上藥物的性、味、功效量化處理，藥性分為寒、熱、溫、涼四性，根據(jù)藥性程度的不同，本文規(guī)定略有區(qū)別。在1的基礎(chǔ)上加減0.2，如溫為1分，微溫為0.8分，寒為1分，微寒為0.8分，以此類推。藥味分為酸、苦、甘、辛、咸，淡和澀作為單獨(dú)味予以量化，不依附于甘和酸，平計(jì)為0分，有毒另外加0.5分，中藥一般有1～3種味，按其先后順序，第1味的數(shù)值保持不變，第2、3味的數(shù)值為從原數(shù)值基礎(chǔ)上分別減去0.2和0.4。功效的量化是將相類似的功效予以合并，單一功效的予以剔除。以0分為基數(shù)，有性、味、功效的1項(xiàng)加1分并累計(jì)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行頻數(shù)分析及系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用情況統(tǒng)計(jì)

34首膏方中，除制作膏方所需的輔料外，共使用162種中藥，經(jīng)EXCEL計(jì)數(shù)得出，使用次數(shù)在10次以上的藥物有巴戟天、白術(shù)、半夏、補(bǔ)骨脂、陳皮、當(dāng)歸、黨參、冬花、防風(fēng)、茯苓、甘草、枸杞子、何首烏、黃精、黃芪、麥冬、山藥、山茱萸、熟地黃、天冬、菟絲子、淫羊藿22種藥物，使用次數(shù)在5～10次的藥物共23種，使用率由高到低依次為南沙參、胡頹葉、野蕎麥根、澤瀉、紫苑、蒲公英、白芍、桑白皮、桃仁、五味子、肉蓯蓉、女貞子、黃荊子、杜仲、白果、丹皮、川芎、青皮、全蝎、蜈蚣、薏苡仁、制附子、丹參。使用次數(shù)少于5次的藥物117種，使用率從高到低排序，以此為蒼耳子、蒼術(shù)、地龍、佛手、狗脊、麻黃、細(xì)辛、辛夷、紫石英、紫地丁、制大黃、徐長卿、烏梅、土鱉蟲、桑寄生、麥芽、桔梗、僵蠶、谷芽、地龍、北沙參、白前、矮地茶、白芥子、蟬衣、川貝、栝樓、桂枝、海蛤殼、厚樸、葫蘆巴、黃芩、南星、枇杷葉、前胡、秦艽、生地黃、石斛、仙茅、續(xù)斷、夜交藤、遠(yuǎn)志、知母、浙貝母、紫草、皂莢刺、玉竹、益智仁、豨薟草、烏藥、潼蒺藜、葶藶子、天竺黃、天漿殼、酸棗仁、伸筋草、射干、桑葚子、桑螵蛸、三七、肉桂、人參、生曬參、蒲黃、牛膝、木香、麻仁、綠萼梅、六月雪、靈芝、老鶴草、萊菔子、絞股藍(lán)、焦神曲、焦山楂、降香、黃柏、懷小麥、化橘紅、紅景天、合歡皮、干蘆根、干姜、覆盆子、浮小麥、浮萍、海浮石、二至、冬瓜子、大棗、穿山龍、川烏、川斷、赤芍、草烏、百合、百部、白芷、白蒺藜等。

表1 使用頻數(shù)10次以上藥物統(tǒng)計(jì)表(%)

2.2 使用10次以上藥物聚類分析

將防治哮喘膏方中常用的22種藥物根據(jù)性、味、功效系統(tǒng)聚類分析，在分析之前先將性、味、功效這些描述性語言轉(zhuǎn)化為數(shù)字，性、味的量化在文章前面內(nèi)容已有表述，現(xiàn)將功效予以量化，相似的功效合并，單一的功效剔除，最后歸納為以下幾個(gè)功效，分別為補(bǔ)腎、健脾、益肺、補(bǔ)肝、益氣、助陽、滋陰、養(yǎng)血、生津、祛風(fēng)濕、燥濕、化痰、止咳、利水，具有其中1項(xiàng)功效加1分，出現(xiàn)前后沒有區(qū)別可以累計(jì)，將以上22種中藥性、味、功效量化后進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。經(jīng)過對(duì)聚類數(shù)的驗(yàn)證，最后確定聚為3類最合適。經(jīng)聚類分析，將以上藥物聚為3類，結(jié)果半夏、白術(shù)、陳皮、冬花、茯苓、甘草、山藥、天冬、麥冬聚為第Ⅰ類，功效以健脾潤肺、止咳化痰為主;巴戟天、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、防風(fēng)、枸杞子、何首烏、黃精、山茱萸、熟地黃、菟絲子聚為第Ⅱ類，功效以滋補(bǔ)肺腎為主;黃芪、黨參聚為第Ⅲ類，功效以補(bǔ)氣為主。

3 結(jié)論

從以上統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以得出，防治哮喘的膏方藥物使用存在一定規(guī)律，通過對(duì)用藥規(guī)律的探討可以總結(jié)臨床常用藥對(duì)，并通過以藥測(cè)證可以提示哮喘在穩(wěn)定期病理變化特點(diǎn)，能更好地把握病理因素以及病理機(jī)制，以期更好地指導(dǎo)日后的臨床組方用藥。

3.1 補(bǔ)益藥物扶正固本為主

表1顯示，使用率較高的22味中藥中有90%左右是屬于補(bǔ)益藥，具有補(bǔ)氣、助陽、滋陰、潤肺、健脾、補(bǔ)腎等功效，歸經(jīng)多入肺、脾、腎經(jīng)，性味多甘平。使用率排在前2位的黃芪、黨參都是補(bǔ)氣之品，歸脾肺經(jīng)，藥味為甘，不是大溫之品，尤其黃芪是補(bǔ)氣之要藥，從聚類分析結(jié)果也可以看出，黃芪、黨參聚為一類?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用。有學(xué)者經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［4］，黃芪可以增強(qiáng)黏膜免疫，上調(diào)腸道和呼吸道分泌型免疫球蛋白A分泌。在臨床研究中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［5］，黃芪對(duì)人體呼吸系統(tǒng)有一定的治療作用，可以治療小兒反復(fù)呼吸道感染。黨參性味甘平，具有補(bǔ)中益氣功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)［6-7］，黨參也具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，可以增強(qiáng)免疫功能以及免疫應(yīng)答。黃芪、黨參因其在功效以及現(xiàn)代藥理研究中有諸多相似之處，所以現(xiàn)在臨床多將兩藥配伍使用，達(dá)到益氣扶正，提高機(jī)體抗病能力，在臨床治療中收到不錯(cuò)療效。如由黨參、黃芪經(jīng)典配伍制成的參芪扶正注射液，在臨床應(yīng)用也很廣泛。

另外在防治哮喘膏方中使用了大量的補(bǔ)腎藥物，如巴戟天、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、菟絲子補(bǔ)腎助陽，山茱萸、何首烏補(bǔ)肝腎、滋陰精。聚類結(jié)果顯示，補(bǔ)腎類中藥大多聚為Ⅱ類?，F(xiàn)代藥理研究證明，補(bǔ)腎類中藥可以從不同方面調(diào)節(jié)免疫和內(nèi)分泌功能。喬麗娜等［8］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，壯陽填精口服液能顯著提高腎陽虛小鼠胸腺指數(shù)，降低其脾指數(shù);促進(jìn)腎陽虛小鼠ConA、脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng);顯著提高腎陽虛小鼠CD4+亞型細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值，降低CD8+細(xì)胞百分比。結(jié)果表明，壯陽填精口服液能明顯增強(qiáng)腎陽虛小鼠的免疫功能。貝偉劍［9］通過對(duì)文獻(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，免疫藥理研究表明大多數(shù)補(bǔ)腎壯陽中藥都有一定的免疫藥理作用，能影響免疫器官，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和抗體生成，提高機(jī)體免疫功能。蟲草、肉蓯蓉、鹿茸、山萸肉和淫羊藿等可通過影響核酸、蛋白質(zhì)代謝和各種免疫因子調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

再者膏方中使用了大量的補(bǔ)脾健運(yùn)之藥，以資后天。從表1和聚類結(jié)果可以得出，健脾藥物多聚為Ⅱ類，使用了中醫(yī)經(jīng)典處方四君子湯，而且樹形聚類結(jié)果發(fā)現(xiàn)，茯苓、甘草、白芍最先聚在一起，這也體現(xiàn)了防治哮喘膏方在組方時(shí)對(duì)于健運(yùn)脾胃的重視，故后天得健，百病不生。

從以上分析可以提示，哮喘在穩(wěn)定期病理機(jī)制以正虛為主，存在陰陽氣血不同程度的虛損，但是以氣虛為主，病變臟腑以肺脾腎為主，因此三臟在生理功能方面關(guān)系密切?！胺螢闅庵?，腎為氣之根”，肺腎兩臟與呼吸的出入關(guān)系密切;“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，痰液生成之后到達(dá)肺臟影響肺的肅降功能，出現(xiàn)咳、痰、喘等癥狀。所以用于防治哮喘的膏方在組方用藥時(shí)以補(bǔ)益作為組方一大原則，益肺健脾補(bǔ)腎、扶正補(bǔ)虛、固本防復(fù)作為主要治療目的。

3.2 化痰祛瘀治標(biāo)為輔

通過對(duì)膏方中使用的162種藥物統(tǒng)計(jì)分析，可以得出在防治哮喘膏方組方中用到了化痰之品，如半夏、陳皮、紫苑、百部、冬花、川貝、浙貝、白前、前胡、白芥子、南星等，還有活血之品如川芎、桃仁、丹皮、赤芍、丹參、當(dāng)歸、蒲黃等藥物，而且所選化痰和活血藥物性味多平和，如前胡、川貝、白前在化痰同時(shí)還有清潤的作用，丹參、當(dāng)歸、赤芍在活血的同時(shí)還可以養(yǎng)血。以藥測(cè)證，提示在哮喘穩(wěn)定期除了正虛外還存在邪實(shí)，從藥物的使用可以得出，邪實(shí)主要是痰瘀，所以在組方時(shí)，在大量扶正補(bǔ)虛之品為主的前提下，輔以少量祛痰活血之品，同時(shí)照顧到哮喘穩(wěn)定期病理機(jī)制的主要矛盾和次要矛盾，扶正祛邪兼顧，標(biāo)本同治，使補(bǔ)虛而不礙邪，驅(qū)邪而不傷正，正是體現(xiàn)了膏方的組方之妙。

3.3 行氣消食藥物為佐

從藥物使用情況總的統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在防治哮喘膏方中幾乎每個(gè)膏方中都使用了具有理氣或者消食的藥物，如木香、青皮、烏藥、佛手、玫瑰花、綠萼梅、厚樸、陳皮、砂仁、山楂、炒麥芽、炒谷芽、烏梅、內(nèi)金等，體現(xiàn)了君臣佐使的組方原則，在使用大量補(bǔ)益滋膩藥物的同時(shí)，使用理氣、消食藥物達(dá)到補(bǔ)而不滯、滋而不膩的效果，是膏方組方的點(diǎn)睛之筆。

4 總結(jié)

膏方是中醫(yī)學(xué)在發(fā)展過程中積淀下來的歷史瑰寶，經(jīng)過臨床和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證具有治病糾偏的作用?，F(xiàn)在膏方大多用于慢性病，尤其是內(nèi)科慢性疾病的預(yù)防，也可用于調(diào)治亞健康狀態(tài)，體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的理論精髓。但現(xiàn)在有關(guān)防治哮喘膏方的研究大多集中于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)介紹及單個(gè)膏方的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，未對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)研究。本文通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，其在防治哮喘膏方中用藥有一定的規(guī)律可循，組方以扶正補(bǔ)虛為主，其中可以發(fā)現(xiàn)一些常用藥對(duì)，如黃芪配伍黨參、淫羊藿配伍補(bǔ)骨脂、白術(shù)配茯苓。活血祛痰為輔，提示哮喘緩解期是以本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為主，標(biāo)實(shí)以痰瘀多見;用藥尤其重視補(bǔ)氣以及補(bǔ)益肺脾腎三臟，藥物性味多平和，歸經(jīng)多入肺脾或肺腎經(jīng)。

現(xiàn)代膏方在防治哮喘方面日益受到重視，但是鑒于其臨床療效評(píng)價(jià)往往沒有循證醫(yī)學(xué)作依據(jù)，難以達(dá)成共識(shí)。在大量的治療哮喘膏方的信息中，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘的方法發(fā)現(xiàn)藥物間的關(guān)聯(lián)性，總結(jié)其用藥規(guī)律勢(shì)在必行。同時(shí)，對(duì)聚類分析所得的知識(shí)進(jìn)一步分析和臨床驗(yàn)證更為重要。

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［3］陳欣，林江濤.我國支氣管哮喘防治現(xiàn)狀［J］.內(nèi)科急危重癥雜志，2008，14(5):225-226.

［4］房宇，劉堯.黃芪的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8(7):208.

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Study on Drug Law of Paste in Prevention and Treatment of Bronchial Asthma Based on Data Mining

RU Li-xian1，2，CHEN Xian-hai3△
(1.The first clinical college，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250001，China; 2.School Hospital，Qilu Industrial University，Jinan 250100，China;3.Pulmonary Disease Department，The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250001，China)

Objective:To sort out the paste of the prevention and treatment of bronchial asthma，and study its regularity.Methods:Collected 35 pastes for data mining using frequency count，cluster analysis and then discussed the syndromes and pathogenesis of asthma.Results:There were 162 herbs in the 35 pastes except accessories，and the high frequency drugs included 22 types.By cluster analysis，we found that strengthening the body resistance、reducing phlegm and removing blood stasis were the principles of formulating prescription of prevention and treatment of bronchial asthma.Conclusion:It was beneficial to sum up the experience for further clinical guidance by searching the drug law of pastes of prevention and treatment of bronchial asthma with data mining.

Bronchial asthma;Paste;Drug law;Data mining

R289.9

:A

:1006-3250(2016)05-0682-03

2015-10-08

泰山學(xué)者專項(xiàng)基金(ts20110819)

茹麗先(1978-)，女，內(nèi)蒙古呼和浩特人，主治醫(yī)師，在讀博士，從事肺系疾病中醫(yī)病因?qū)W、證候?qū)W及臨床防治研究。

△通訊作者:陳憲海，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，從事肺系疾病中醫(yī)病因?qū)W、證候?qū)W及臨床防治研究，Tel: 13793188561，E-mail:chenxianhai18@163.com。